一种自增粘型氰基丙烯酸酯医用胶及其制备方法与流程

1.本发明涉及a61k，更具体地，本发明涉及一种自增粘型氰基丙烯酸酯医用胶及其制备方法。


背景技术：

2.医用胶一般指氰基丙烯酸类组织胶，其作用机理是利用氰基丙烯酸酯类组织胶在创面血液、组织液中阴离子作用下，快速聚合、固化成膜，生成具有高抗拉强度的弹性薄胶膜，电镜下该胶膜呈网状结构，可有效地阻止血红蛋白、血小板通过，从而达到止血、粘合和封闭的功效。
3.氰基丙烯酸酯类胶粘剂具有组份单一、简单易用、室温快速固化、粘结强度高等优点，因此在包括医疗领域的许多领域都有应用。目前氰基丙烯酸酯类医用胶已广泛用于临床，主要应用领域包括：用于体表切口和创口的粘合，用于体内脏器断面的封闭止血以及用于食道胃底静脉曲张血管栓塞等。
4.然而，普通用于食道胃底静脉曲张、创面止血用的α-氰基丙烯酸酯医用胶粘度都很低，通常都小于200cps。而用于下肢静脉曲张治疗的α-氰基丙烯酸酯医用胶则需要较大的粘度，倘若粘度不够，下肢回流心脏的血液将引起胶体的迁移，甚至是引起心梗或肺栓，将会引发病人死亡的致命因素，故需要提供一种方法调节医用胶粘度，并可用于临床。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种自增粘型氰基丙烯酸酯医用胶的制备方法，包括：将α-氰基丙烯酸酯和增韧剂热固化后，加入阻聚剂得到粘度为600cps-3000cps，优选1000cps-2000cps，更优选1200cps-1500cps的医用胶。
6.作为本发明一种优选的技术方案，所述医用胶的成分包括α-氰基丙烯酸酯和聚α-氰基丙烯酸酯，所述聚α-氰基丙烯酸酯占α-氰基丙烯酸酯和聚α-氰基丙烯酸酯总重量的1-25％，优选为5-25％。
7.作为α-氰基丙烯酸酯的实例，包括但不限于，α-氰基丙烯酸甲酯、α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸异丁酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸异辛酯。
8.所述其对应聚α-氰基丙烯酸烷基酯的实例，包括但不限于，聚α-氰基丙烯酸甲酯、聚α-氰基丙烯酸乙酯、聚α-氰基丙烯酸异丁酯、聚α-氰基丙烯酸正丁酯、聚α-氰基丙烯酸正辛酯、聚α-氰基丙烯酸异辛酯。
9.作为本发明一种优选的技术方案，所述α-氰基丙烯酸酯和增韧剂的重量比为45：55～85：15，如45：55、50：50、55：45、60：40、65：35、70：30、75：25、80：20、85：15。该重量比为加入的原料中α-氰基丙烯酸酯和增韧剂的比例，而不是固化反应后的α-氰基丙烯酸酯和增韧剂的比例。
10.作为增韧剂的实例，包括但不限于，脂肪酸酯，如柠檬酸三丁酯，柠檬酸三乙酯，柠
檬酸三甲酯，癸二酸二甲酯，三乙酸甘油酯，三丁酸甘油酯，癸二酸二乙酯，己二酸二辛酯，肉豆蔻酸异丙酯，硬脂酸丁酯，戊二酸二辛酯；磷酸酯，如磷酸三乙酯，磷酸三(2-乙基己酯)，磷酸三(对羟甲苯酯)；芳基酸酯，如偏苯三酸三辛酯等。优选为柠檬酸酯、磷酸酯，如柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三甲酯、磷酸三(2-乙基己酯)、磷酸三(对羟甲苯酯)。
11.作为本发明一种优选的技术方案，所述热固化前通入氮气排除空气，避免空气中氧气抑制热固化的发生，通如氮气的时间大于等于0.5h。
12.作为本发明一种优选的技术方案，所述热固化为红外灯固化，所述红外灯的功率为800～1200w，个数为1～4个。当热固化时，为了控制反应粘度，可采用红外灯进行加热，来控快速关闭热源。
13.作为本发明一种优选的技术方案，所述热固化后，关闭红外灯，并通入含氧气体，所述含氧气体可为氧气，也可为包括氧气的混合物，如空气等，不做具体限定。
14.作为本发明一种优选的技术方案，所述阻聚剂占α-氰基丙烯酸酯的重量的1000-5000ppm，优选1000-2500ppm，更优选1000-1500ppm/a部分其中单体重量部分。该重量比为加入的原料中α-氰基丙烯酸酯和阻聚剂的比例，而不是固化反应后的α-氰基丙烯酸酯和阻聚剂的比例。
15.本发明不对阻聚剂做具体限定，可为自由基阻聚剂，如位阻较小的醌类阻聚剂，位阻较大的醌类阻聚剂；阴离子阻聚剂，如高氯酸、高锰酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氢氟酸、磺酸等强酸性物质，优选对甲苯磺酸；气相阻聚剂，如氯化氢、三氟化硼、二氧化硫以及二氧化氮等酸性气体，优选二氧化硫，不做具体限定。
16.本发明第二个方面提供了一种所述的自增粘型氰基丙烯酸酯医用胶的制备方法制备得到的医用胶。
17.本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
18.本发明提供一种制备方法，通过热引发自由基聚合来得到自增粘型医用胶，而需要引入其他材料，从而保证医用胶具有高的安全性，减少细胞毒性和刺激性的同时，可通过控制热引发固化的时间来有效调控医用胶的粘度，从而适用于下肢静脉曲张，避免后续加入人体中，和人体内蛋白质等含有氨基、羟基等亲核性的物质阴离子聚合过程中发生胶体迁移，此外，虽然本发明提供的医用胶中含有大分子物质，但不影响和增韧剂的相容性，不会影响阴离子聚合后的结构，保持粘结性和柔韧性。
附图说明
19.图1为自增粘型氰基丙烯酸酯医用胶制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
20.实施例
21.实施例1：
22.将65gα-氰基丙烯酸正辛酯，35g柠檬酸三乙酯混合，并通氮气1h后，打开红外灯(红外灯强度：两根1000w红外灯)。约30分钟后溶液温度达到65左右，通过扭矩值显示粘度开始增加，至1100cps关闭红外灯，关闭氮气和红外灯，通入氧气，此时粘度略有上升至1300cps，降至室温后，加入80mg对苯二酚，大约1300-1400ppm/α-氰基丙烯酸正辛酯单体重
量。
23.对照例1：
24.将65gα-氰基丙烯酸正辛酯，35g柠檬酸三乙酯混合，再加入80mg对苯二酚(大约1300-1500ppm/α-氰基丙烯酸辛酯单体重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cps。
25.实施例2：
26.将70gα-氰基丙烯酸异辛酯，30g磷酸三乙酯混合，并通氮气1h后，打开红外灯(红外灯强度：两根1000w红外灯)。约30分钟后溶液温度达到65左右，通过扭矩值显示粘度开始增加，至1100cps关闭红外灯，关闭氮气和红外灯，通入氧气，此时粘度略有上升至1300cps，降至室温后，加入100mg叔丁基对苯二酚(tbhq)，大约1400-1500ppm/α-氰基丙烯酸异辛酯单体重量。
27.对照例2
28.将70gα-氰基丙烯酸异辛酯，30g磷酸三乙酯混合，再加入100mg叔丁基对苯二酚(tbhq)(大约1400-1500ppm/α-氰基丙烯酸辛酯单体重量)。搅拌混合30分钟。混合液粘度小于50cps。
29.性能评价
30.1、粘结强度：将实施例和对照例根据yy/t0729组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分：搭接-剪切拉伸承载强度测试，结果见表1。
31.2、柔韧性：在直径为90mm的水槽中，加入0.3g/l碳酸氢钠溶液50ml，用滴管吸取实施例和对照例医用胶在1cm高度处滴下0.5ml，10秒后取出形成的膜观察其柔韧性，结果见表1。
32.表1
[0033][0034]
3、安全性：将实施例和对照例根据柔韧性测试形成的胶膜，和浸提液介质按照1.25cm2/ml的比例，在37℃下浸泡24小时得到试验液，分别根据gb/t16886.5(浸提液介质为mem培养基)、gb/t16886.10(浸提液介质为生理盐水)测试细胞毒性和皮内刺激性，并根据gb/t16886.10封闭敷贴法测试过敏性，发现细胞毒性、皮内刺激性、过敏性均合格，可用于临床。
[0035]
由表1测试结果可知，本发明提供的制备方法得到的自增粘型氰基丙烯酸酯医用胶具有制备方法简单，粘度可调的同时，且不影响后续阴离子聚合，维持了结构稳定性，以及生物安全性，可用于微创介入。