一种磁性微米栓塞热疗介质及其制备与应用

1.本发明属于生物医学技术领域，涉及一种微米材料，特别涉及一种磁性微米栓塞热疗介质及其制备与应用。


背景技术：

2.肿瘤热疗是采用物理方法使全身或肿瘤局部的温度升高，利用肿瘤组织与正常组织对热的耐受度不同，在46℃-50℃使肿瘤细胞凋亡，而正常细胞在该温度下无损伤。局部热疗一般使用超声、微波、交变磁场、射频等，该方法创伤性小，易操作、温度易于控制，因此常被使用。然而，这些疗法均有一些局限，第一：不能有效的将肿瘤组织和正常组织很好的区别开，并对肿瘤组织边缘破坏有限；第二：肿瘤组织中的血管结构和微循环相比于正常组织不健全，导致其对热量的吸收不能达到最大效率；第三，组织内热剂量分布不均匀，对体积较大的深部肿瘤作用有限。因此，发展高效、可适形地对肿瘤进行热疗至关重要。
3.磁感应热疗自1957年gichrist提出以来备受关注，磁感应热疗介质的研究层出不穷。其中，动脉栓塞热疗是动脉栓塞治疗与磁感应热疗相结合的治疗方式，它是将磁性栓塞介质通过介入的方法导入肿瘤的供血动脉，然后将其置于外加交变磁场下感应升温，即在栓塞肿瘤血管的基础上加以热疗辅助治疗，在双重作用下达到高效治疗肿瘤的目的。与动脉栓塞化疗相比，具有较小的副作用，并可以实现一定程度的反复多次无创性治疗。同时，栓塞后肿瘤细胞处于缺氧状态，对热反应更为敏感，更加有利于肿瘤细胞的凋亡，具有治疗成本低、适用范围广泛、治疗时间短的优势。目前，关于动脉栓塞磁感应热疗，主要集中在对栓塞介质和磁场发生装置的研究中，在栓塞介质中，相比于纳米级磁性颗粒易通过毛细血管网进入循环系统，存在较大的安全隐患，微米级动脉栓塞介质能够确保在动脉栓塞过程中，阻塞肿瘤的毛细血管床，而不会通过毛细血管进入静脉循环，因此更具有发展潜力和利用率。
4.目前，针对微米级磁感应动脉栓塞微粒的制备中，主要采用“乳化法”在前驱体纳米颗粒中加入表面活性剂、油性介质和水性介质中，混合形成初乳。再通过乳化装置，在低温环境下制得复乳，搅拌固化后得到磁感应热疗栓塞微粒。在此过程中，乳化过程繁琐，添加剂较多，不可避免的会使用一些有毒试剂并后期难以去除，降低其生物相容性。并且，在初乳形成过程中对包覆的纳米颗粒数量可控性较差，最终固化形成的微粒尺寸不均一，导致磁热性能较差。


技术实现要素：

5.为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种磁性微米栓塞热疗介质及其制备与应用，通过调节反应温度、反应时间，对管式炉还原的温度和时间进行筛选，提高了磁性微粒的热转换效率和性能，所得高磁热转化效率的微米级磁感应热疗栓塞介质，克服了现有磁感应热疗在介入栓塞应用中的磁热转化效率低的问题，以推动磁感应动脉栓塞热疗的进一步发展。
6.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
7.一种磁性微米栓塞热疗介质，其外形为椭球形状，粒径为0.5-50μm，成分为γ-fe2o3、fe3o4和fe中的任意一种或γ-fe2o3与fe3o4的混合物或fe3o4与fe的混合物。
8.在一个实施例中，所述磁性微米栓塞热疗介质的饱和磁化强度为70-180emu/g，在中频电磁场作用下能够升高温度至10-70℃。
9.在一个实施例中，所述磁性微米栓塞热疗介质表面孔径尺寸为1-50nm。
10.在一个实施例中，所述椭球的长轴长度远大于短轴长度。
11.本发明还提供了该磁性微米栓塞热疗介质的制备方法，包括以下步骤：
12.步骤1、在fecl3水溶液加入无机盐，充分搅拌后高温反应；
13.步骤2、待反应结束后，洗涤离心并收集砖红色沉淀，得到α-fe2o3微粒；
14.步骤3、将α-fe2o3微粒真空干燥，通入h2/ar混合气，高温还原得到磁性黑色固体粉末，即磁性微米栓塞热疗介质。
15.在一个实施例中，所述步骤1，fecl3的浓度为0.01-5m，体积为0.1ml-10ml；无机盐为磷酸二氢铵、氯化钠或硫酸钠中的一种或几种，其中磷酸二氢铵的浓度为0.001-0.1m，体积为0.1ml-2ml，氯化钠和硫酸钠的浓度为0.01ml-2ml，体积为0.001-0.2m。
16.在一个实施例中，所述步骤1，高温反应在水热釜聚四氟乙烯内胆中进行，反应温度为180-240℃，反应时间为0.5-80h；所述步骤2中，用无水乙醇和去离子水洗涤离心，离心的转速为1000-10000rpm/min，离心洗涤1-10次。
17.在一个实施例中，所述步骤3，真空干燥温度为40-80℃，在卧式石英管式炉中通入体积百分比为(1-10)：(90-99)的h2/ar混合气，通入流量为100-400sccm，还原温度为300-600℃，反应时间为0.5-5h。
18.本发明磁性微米栓塞热疗介质可用于制备热疗剂及用于负载化疗药物。
19.在一个实施例中，所述化疗药物为蒽环类抗生素、铂类抗肿瘤药物、紫杉醇和吉西他滨中的至少一种。
20.与现有制备磁性微米栓塞热疗介质相比，本发明工艺简单，制备成本低，可实现大规模制备；制备的磁性微米介质粒径、形貌均匀，结晶性好，尺寸范围可控，饱和磁化强度高，在中频电磁场作用下升温效果优异，具有较高的热转化效率，表面多孔赋予磁性微米粒进一步负载药物的潜力，有望实现影像学引导下的原位肝癌栓塞热疗或热化疗，在原位肿瘤的介入治疗领域有潜在的应用。
附图说明
21.图1为本发明制备磁性微米栓塞热疗介质的原理示意图。
22.图2为本发明实施例1的fe3o4微米栓塞热疗介质的扫描电镜(sem)图。
23.图3为本发明实施例1的fe3o4微米栓塞热疗介质的x射线衍射(xrd)图。
24.图4为本发明实施例1的fe3o4微米栓塞热疗介质的磁滞回线图。
25.图5为本发明实施例2的含fe微米栓塞热疗介质的sem图。
26.图6为本发明实施例2的含fe微米栓塞热疗介质的xrd图。
27.图7为本发明实施例2的含fe微米栓塞热疗介质的磁滞回线图。
28.图8为本发明实施例2的含fe微米栓塞热疗介质在不同场强下的(a)升温曲线和
(b)比吸收率(sar)。
具体实施方式
29.下面结合附图和实施例详细说明本发明的实施方式。
30.本发明为一种磁性微米栓塞热疗介质，其外形为椭球形状，或可称为“橄榄球状”，示例地，其长轴长度远大于短轴长度，两端可为标准椭圆也可带有尖角。该磁性微米栓塞热疗介质的粒径范围为0.5-50μm，其具有磁性，成分可为纯净物或者混合物，当为纯净物，可选γ-fe2o3、fe3o4或fe；当为混合物，则可选γ-fe2o3与fe3o4的混合，或fe3o4与fe的混合。
31.本发明磁性微米栓塞热疗介质的饱和磁化强度范围宜为70-180emu/g，其在中频电磁场作用下能够升高温度至10-70℃，升温温度与电磁场强度相关。
32.本发明磁性微米栓塞热疗介质表面具有孔径尺寸1-50nm的微孔结构。
33.参考图1，本发明采用“水热 还原”法，在密闭的反应釜中，fe
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作为反应前驱物，加入无机盐，控制不同的反应时间，一定反应温度制备出“橄榄球状”的
ɑ-fe2o3微米粒，进一步管式炉固-气还原反应得到“橄榄球状”磁性微米粒。本发明的制备方法中优化了水热法制备α-fe2o3微粒的方法，实现了α-fe2o3微粒的尺寸可控制，并通过对其还原温度的筛选，合成了具备高磁热转换效率的磁性fe3o4微粒。本发明的制备方法具体包括以下步骤：
34.步骤1、在fecl3水溶液加入无机盐，充分搅拌后移入水热釜聚四氟乙烯内胆中180-240℃高温反应。
35.其中，fecl3的浓度可为0.01-5m，体积可为0.1ml-10ml；无机盐为磷酸二氢铵、氯化钠或硫酸钠中的一种或几种，其中磷酸二氢铵的浓度可为0.001-0.1m，体积可为0.1ml-2ml，氯化钠和硫酸钠的浓度可为0.01ml-2ml，体积可为0.001-0.2m，高温反应的时间为0.5-80h。
36.步骤2、待反应结束后，用无水乙醇和去离子水洗涤离心并收集砖红色沉淀，得到α-fe2o3微粒。
37.其中，离心的转速可为1000-10000rpm/min，离心洗涤次数为1-10次。
38.步骤3、将α-fe2o3微粒真空干燥，移入卧式石英管式炉中，通入h2/ar混合气，通过程序升温并高温还原，得到磁性黑色固体粉末，即磁性微米栓塞热疗介质。
39.其中，真空干燥温度可为40-80℃，h2/ar混合气的体积百分比为(1-10)：(90-99)，通入流量为100-400sccm。还原温度为300-600℃，反应时间为0.5-5h。
40.本发明磁性微米栓塞热疗介质可用于制备热疗剂，可在影像学引导下的原位肝癌栓塞热疗或热化疗，在原位肿瘤的介入治疗领域有潜在的应用。
41.本发明磁性微米栓塞热疗介质还可用于负载化疗药物。其中，化疗药物为蒽环类抗生素、铂类抗肿瘤药物、紫杉醇和吉西他滨中的至少一种。
42.以下是本发明的两个具体实施例
43.实施例1：“橄榄球状”磁性fe3o4微米栓塞热疗介质：
44.水热法合成“橄榄球状”α-fe2o3微粒：准确量取3.0ml fecl3(0.5mol/l)和1.5ml nh4h2po4(0.02mol/l)溶液于烧杯中搅拌均匀，加水至总体积为40ml，充分搅拌混合后移至50ml的聚四氟乙烯水热反应釜，保持220℃分别反应8h。待反应结束，用无水乙醇和去离子水洗涤离心(8000r/min)并收集砖红色沉淀，得到α-fe2o3微粒。
[0045]“橄榄球状”磁性fe3o4微米栓塞热疗介质的制备：将α-fe2o3微粒在60℃真空干燥，称取100mg的α-fe2o3微粒放于卧式石英管式炉，以200sccm流量通入5％/95％(h2/ar)混合气，通过30min程序升温到450℃并还原2h，得到黑色固体粉末。
[0046]
图2为“橄榄球状”磁性fe3o4微米栓塞热疗介质的sem图，可以看出制得的fe3o4微粒尺寸均一；图3为所制备的材料的xrd图，表明该材料为fe3o4晶相；图4为所制备的材料的xrd图，表明该材料为fe3o4晶相；图5为所制备的磁性fe3o4微粒的磁滞回线图，通过振动样品磁强计(vibrating sample magnetomer,vsm)检测磁性fe3o4微粒的磁学性质。无水乙醇多次洗涤磁性fe3o4微粒后，放入烘箱烘干后研磨成粉末状，分析天平上称取8-10mg的样品，用标准样品对vsm进行参数校准，设置磁场范围为0-20000oe，放入vsm杆鞍区上进行表征，从图中可以得出其饱和磁化强度为70emu/g。
[0047]
实施例2：“橄榄球状”磁性含fe微米栓塞热疗介质：
[0048]
参考实施例1方法制备“橄榄球状”α-fe2o3微粒。将α-fe2o3微粒在60℃真空干燥，称取100mg的α-fe2o3微粒放于卧式石英管式炉，以300sccm流量通入5％/95％(h2/ar)混合气，通过30min程序升温到500℃并还原4h，得到黑色固体粉末。
[0049]
图5为“橄榄球状”磁性fe微米栓塞热疗介质的sem图，可以看出制得的微粒尺寸均一；图6为所制备的材料的xrd图，表明该材料含有fe的晶相；图7为所制备的磁性微粒的磁滞回线图，通过vsm检测该磁性微粒的磁学性质，从图中可以得出其饱和磁化强度为93emu/g，通过调控还原温度，制备得到磁化强度更高的磁性微米粒。磁热升温曲线的测定实验中，在离心管中分别加入1ml该磁性微粒分散体系，置于中频交变磁场(365khz)中，磁场强度分别为20oe、30oe、40oe、50oe，通过磁热仪器supmag m5(西安超磁纳米生物科技)测试溶液温度变化，在仪器中设置1s记录一次，记录温度随时间的变化曲线。图8为磁性微粒在不同场强下的(a)升温曲线和(b)比吸收率(sar)，从图中可以看出在50oe的场强下，sar高达2391watt/g。