用于胰岛素的递送的设备和方法

behavioral profiles”，ifac第18届世界大会，2011年，第8354至8359页中已经研究了用于向胰岛素泵使用者提供实时建议的系统，关注的焦点是根据需要进行最佳餐间校正推注推荐，其通过引用的方式并入本文。
10.在本文中还通过引用并入了vereshchetin等人所著的“mealtime correction insulin advisor for cgm-lnformed insulin pen therapy”，美国控制会议(acc)会议记录，2013年6月，其首先探讨了在进餐时间向mdi患者提供cgm通知建议的时机。具体地，如图12所示，“智能”胰岛素笔1201可以基于(除了smbg读数之外)由无线血糖仪1203从皮下植入的cgm传感器1204接收的cgm读数和(ii)长效胰岛素的药代动力学特性的内部表示来就对进餐时间速效胰岛素/甘精胰岛素推注1202的校正向用户提供实时建议。vereshchetin等人试图确定mdi患者可以从用于计算最佳校正推注的算法支持中受益的程度，以便可能开发用于智能胰岛素笔平台的集成式胰岛素笔/cgm接收器。
11.vereshchetin等人提出了每日一次的长效胰岛素的药代动力学(pk)特性的标称模型，该标称模型被纳入计算机模拟环境中以用于1型糖尿病的mdi治疗，并且基于药代动力学模型引入了与每日长效胰岛素注射相关联的“虚拟基础率”曲线的概念，以便于经由卡尔曼滤波来估计患者的代谢状态。然后，vereshchetin等人使用该代谢状态估计来计算用于mdi治疗中的进餐时间速效推注的校正推注推荐。校正建议量是针对经计算机模拟的自我治疗策略实现7.98％的平均hba1c(标准偏差为0.52)的1型人群评估的，并且即使在吸收参数k
d0
发生 /-25％的变化的情况下，该算法也能导致饱和度降低超过1％并且不会显著增加低血糖症的风险。经计算机模拟的结果表明，cgm与mdi的组合可以非常有效地改善1型糖尿病患者的血糖控制，从而取得全闭环泵定向系统(例如人工胰腺)的许多益处。
12.为了获得经计算机模拟的结果，构建了针对1型受试者人群的自我治疗粗略模型，在该模型中，为每个模型患者指定(i)每日长效胰岛素剂量和(ii)碳水化合物比率和校正因子，使得全组实现7.98％的平均hba1c。然后，调整参考治疗模型以实现hba1c的减少，将低血糖症的风险作为次要标准。
13.在进餐时间，患者可通过将他或她的碳水化合物比率(cr)应用于对食量大小的估计结果来计算与碳水化合物有关的推注。然而，替代使用他/她的校正因子，而是通过最小化目标函数来计算调整患者的当前状态(例如，进餐时的高或低bg)的胰岛素校正。
14.其中，k是患者打算递送速效胰岛素的进餐时间推注的阶段，n是计划期距(例如，n＝72个五分钟间隔，即6小时)，q和r分别是半正定矩阵和明确加权矩阵，δ是需要的bg偏移，并且受以下控制：
[0015][0016]
在上式中仅在阶段k应用校正胰岛素推注u并且胰岛素中仅有的其它变化是由于在k＝0时注射的长效胰岛素的药代动力学(pk)特性。x(κ)被取为患者状态的卡尔曼滤波估计结果
[0017]
如图13所示，该进餐时间校正推注算法设计如下。假设患者对关于离散时间k处的最佳校正推注的建议感兴趣。算法的第一步是基于cgm/smbg测量结果和高达k的患者的虚拟基础偏差u
la
率来计算患者的代谢状态的估计结果输入到卡尔曼滤波器中的cgm与算法参数有关，可以基于患者的每日平均血糖浓度来初始化该算法参数并且之后随着患者实现了更好的血糖效果而对其进行调节。在实践中，进餐时间smbg样本将用于在计算估计结果之前调节cgm历史(以消除传感器漂移的影响)。算法的下一步是基于(i)对患者的代谢状态的当前估计结果、(ii)虚拟基础率信号u
la
的未来值以及(iii)期望的偏移δ来计算lq(线性二次)最佳离散校正推注。偏移δ允许患者对滴定不良的长效胰岛素剂量进行补偿，使得如果长效剂量太低(导致高的平均bg)，则可以设计校正推注来实现至少在校正推注的动作持续时间内适用的bg偏移。参数q和δ可以被视为该算法的调谐参数。


技术实现要素：

[0018]
根据本发明的一方面，提供了一种方法、系统和计算机可读介质，用于根据符合为患者开发的虚拟基础率曲线的计划胰岛素注射、以及历史胰岛素注射(即由患者实际施用的基础注射)数据库构建等效胰岛素泵回顾性虚拟基础率，从而提供了针对糖尿病患者分析、设计、优化和更改mdi(每日多次胰岛素注射)和csii(持续皮下胰岛素输注(即胰岛素泵))治疗参数的统一框架。
[0019]
本发明的另一方面提供了一种用于根据计划的和历史的胰岛素递送来虚拟化回顾性虚拟基础率的方法、系统和计算机可读介质。
附图说明
[0020]
图1是根据本发明的一方面的虚拟基础率系统的框图；
[0021]
图2是24小时内的计划每日胰岛素注射的虚拟基础率曲线的曲线图；
[0022]
图3是根据胰岛素注射的实际记录和来自计划注射的虚拟基础率曲线得到的回顾性(历史)虚拟基础率的曲线图，示出了它们之间由于实际的患者行为导致的变化；
[0023]
图4是用户记录的胰岛素注射的历史记录表；
[0024]
图5是可以在其上实现本发明实施方式的一个或更多个方面的机器的示例的框
图；
[0025]
图6a是可以在其上实现本发明实施方式的一个或更多个方面的计算设备的框图；
[0026]
图6b示出了可以在其上实现本发明实施方式的一个或更多个方面的网络系统；
[0027]
图7示出了在其中可以使用计算机网络或计算机网络中的部分来实现本发明的一个或更多个实施方式的系统；
[0028]
图8示出了在其中可以使用计算机网络或计算机网络中的部分来实现本发明的一个或更多个实施方式的系统；
[0029]
图9示出了可以在其上实现本发明的一个或更多个实施方式的示例机器400的框图；
[0030]
图10及图11是与当前的本发明的实施方式一起使用的无线血糖仪的示意图；
[0031]
图12是可与本发明一起使用的现有技术中的普通智能胰岛素笔系统的框图；以及
[0032]
图13是可结合本发明使用的现有技术中的进餐时间校正推注算法的框图。
具体实施方式
[0033]
根据本发明的实施方式，利用胰岛素(尤其是中效和长效胰岛素产品)的药代动力学(pk)特性来构建计划的csii虚拟基础率曲线，并且利用患者进行的胰岛素注射的实际历史记录来构建回顾性虚拟基础率。然后，根据回顾性虚拟基础率来修改根据虚拟基础率曲线按照计划注射向患者注射或施用的胰岛素单位，从而基于患者的实际胰岛素施用历史为患者提供更准确的剂量。
[0034]
虚拟基础率曲线
[0035]
基于一致的每日注射模式(包括在一天的不同时间多次进行注射的情况)，系统(和相关系统)进行下述操作：
[0036]
·
使用胰岛素的pk特性来推断血浆胰岛素浓度在24小时循环中的有限持续模式，并且然后
[0037]
·
使用通过csii递送的速效胰岛素的pk特性来确定将实现血浆胰岛素浓度在24小时循环中的相同模式的持续csii基础率曲线。
[0038]
图2示出了虚拟基础率曲线201，其根据所计划的每日在上午06：00注射19.6单位甘精胰岛素得出。图的y轴的单位是u/小时。注意，虚拟基础率曲线的时间平均值为.8167u/hr(虚线)，与针对一天24小时计划的19.6单位胰岛素相匹配。在该平均值附近的虚拟基础率曲线的变化是甘精胰岛素的pk特性导致的，其(尽管是流行的概念视图)并非是在24小时时段内平坦，而是描述了在全天中可测量的上升时间和自峰值浓度的衰减。
[0039]
参照图1，可以如下所述构建虚拟基础率曲线101：
[0040]
1.给定胰岛素注射计划102，在假设该计划在无限遥远的过去一直被精确地遵守的情况下，子系统103利用胰岛素的pk特性的数学模型来推断血浆胰岛素浓度的稳态轨迹，：
[0041]
τ在[0，t
day
]范围内，
[0042]
其中，i
steadystate
(τ)基于函数j(σ)所表示的计划注射表示出在一天24小时内的时间τ处的血浆胰岛素浓度，函数j(σ)描述了在间隔[0，t
day
]所表示的一天24小时内的各个时
间σ处打算进行的注射。此处，f
steadystate
是描述由计划的每日注射和所考虑的胰岛素类型的特定pk参数θ得出的稳态血浆浓度的函数。
[0043]
2.利用经由csii胰岛素泵递送的速效胰岛素的pk特性，子系统103推断虚拟基础率曲线其描述基础输注模式，该模式中的血浆胰岛素浓度的对应稳态模式与来自每日注射的血浆胰岛素浓度模式匹配，即：
[0044][0045]
所有τ在[0，t
day
]范围内。
[0046]
图3中的迹线301示出了由如图4所示的在9/21/15至10/2/15的时间段内的实际的甘精胰岛素注射记录得出的历史虚拟基础率作为示例。在图3中，迹线302显示了由在每天上午06：00进行的19.6单位胰岛素的计划注射推导出的虚拟基础率曲线。从图4可以看出，患者在第23日、第25日、第26日和第30日错过了长效胰岛素注射。这些错过的胰岛素注射导致与根据计划获得的虚拟基础率曲线相比有显著的基础率偏差。本发明提供了一种对与根据患者所获得的曲线进行的计划注射不同的不精确的胰岛素递送效果进行量化的新方法。
[0047]
回顾性虚拟基础率
[0048]
返回参照图1，基于胰岛素注射104的历史记录(包括定时和剂量的量并且允许有在多天错过注射的可能性)，子系统105通过以下方式构建回顾性虚拟基础率106：
[0049]
·
利用胰岛素的pk特性来推断由注射引起的血浆胰岛素浓度随着时间推移的浓度，然后
[0050]
·
利用通过csii递送的速效胰岛素的pk特性来确定将实现血浆胰岛素浓度在24小时循环中的相同历史浓度的持续csii基础率曲线。
[0051]
可以如下所述构建虚拟基础率曲线：
[0052]
1.在给定一段时间内的实际胰岛素注射记录的情况下，
[0053]
σ在[0，t]范围内，
[0054]
其中，t是该时间段的长度(通常对应多天)，系统利用胰岛素的pk特性的数学模型来推断由那些注射引起的血浆胰岛素浓度：
[0055]
τ在[0，t]范围内，
[0056]
其中，i
transient
(τ)表示在历史记录中时间τ处的血浆胰岛素浓度。这里，f
transient
是描述在给出(i)所考虑的胰岛素类型的具体pk参数θ以及(ii)给定初始血浆胰岛素浓度i(0)的情况下根据历史注射得出的具体(瞬时)血浆浓度的函数(如果初始血浆胰岛素浓度未知，则可以根据在上述虚拟基础率曲线计算中获得的稳态值来估计初始血浆胰岛素浓度。)。
[0057]
2.利用通过csii胰岛素泵递送的速效胰岛素的pk特性，系统推断基础率胰岛素递送的虚拟历史记录其对应瞬时血浆胰岛素浓度与来自历史注射的血浆胰岛素浓度模式匹配，即：
[0058]
[0059]
所有τ在[0，t]范围内。
[0060]
图10示出了用户如何根据用户的基础率曲线输入和确认胰岛素注射的示例。用户在无线血糖仪1204的显示器上的输入区域1001中输入要注射的胰岛素单位，并且可以通过使用“取消”和“批准”触敏按钮1002来批准该量或取消注射。然后，血糖仪1203显示如图11所示的画面，请求用户使用触敏按钮1101确认注射了所指示的胰岛素剂量。确认后，将日期和时间连同注射的胰岛素单位记录在数据库104中。
[0061]
本发明的一个方面可以提供许多新颖和非显而易见的特征、元件和特点以及如下文所讨论的优点。例如，基础虚拟化的一个优点在于，其允许向大量糖尿病患者人群应用最初为胰岛素泵用户开发的回顾性方法(例如治疗优化)和在线方法(例如糖尿病的实时评估和控制)以进行每日多次注射(mdi)治疗。
[0062]
本发明的各种实施方式的一个方面可以用于许多产品和服务，例如但不限于如下文所讨论的产品和服务。基础虚拟化可用于通常通过csii(胰岛素泵)进行胰岛素递送的任何回顾性或实时应用。本发明的一个实施方式的一个方面提供了基础虚拟化：(i)在治疗优化中的用途，其中，通过每日手动注射长效胰岛素来实现基础胰岛素需求；以及(ii)在用于实时治疗建议的系统(例如推注或练习建议)中的用途，其中，基础虚拟化有助于最佳地估计患者的代谢状态。以上说明的回顾性应用将自然地适合“云”分析框架，而实时应用可以采用“云”和嵌入式计算的混合形式。
[0063]
本发明的实施方式的一个方面可以用于但不限于在糖尿病(1型和2型)治疗中的各种“云分析”应用。
[0064]
图5是图1所示的本发明的实施方式或本发明的实施方式的一个方面的高层次功能框图，其中图1所示的系统可以被实现在图5的处理器或控制器502中。
[0065]
如图5所示，处理器或控制器502与葡萄糖监测器或设备501以及可选的胰岛素设备500通信。葡萄糖监测器或设备501与受试者103通信以监测受试者103的葡萄糖水平。处理器或控制器102被配置成执行所需的计算。可选地，胰岛素设备500与受试者503通信以将胰岛素递送至受试者503。处理器或控制器502被配置成执行所需的计算。葡萄糖监测器501和胰岛素设备500可以被实现为单独的设备或单个设备。处理器502可以在本地被实现在葡萄糖监测器501、胰岛素设备500或独立设备中(或者被实现在葡萄糖监测器、胰岛素设备或独立设备中的两个或更多个的任何组合中)。处理器502或系统的一部分可以被远程定位，使得设备作为远程医疗设备进行操作。
[0066]
参照图6a，在其最基本的配置中，计算设备144(例如图5所示的处理器502)通常包括至少一个处理单元150和存储器146。根据计算设备的确切配置和类型，存储器146可以是易失性的(例如ram)、非易失性的(例如rom、闪速存储器等)或这两种的某种组合。
[0067]
另外，设备144还可以具有其它特征和/或功能性。例如，该设备还可以包括附加的可移除和/或不可移除存储，包括但不限于磁性或光学的盘或带、以及可写的电存储介质。这种附加存储是可移除存储152和不可移除存储148的图形。计算机存储介质包括以用于存储诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据的信息的任何方法或技术实现的易失性和非易失性、可移除和不可移除介质。存储器、可移除存储和不可移除存储都是计算机存储介质的示例。计算机存储介质包括但不限于ram、rom、eeprom、闪速存储器或其它存储技术cdrom、数字通用盘(dvd)或其它光学存储、磁带盒、磁带、磁盘存储或其它磁存储设
备、或者可以用来存储所需信息并且可以通过设备访问的任何其它介质。任何这种计算机存储介质可以是该设备的一部分或者可以与该设备结合使用。
[0068]
该设备还可以包含一个或更多个通信连接154，其允许该设备与其它设备(例如其它计算设备)通信。通信连接将信息携带于通信介质中。通信介质通常以诸如载波或其它传输机构的经调制的数据信号来体现计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据，并且包括任何信息传递介质。术语“经调制的数据信号”是指以编码、执行或处理信号中的信息的方式设置或改变其一个或更多个特征的信号。作为示例而非限制，通信介质包括诸如有线网络或直接有线连接的有线介质、以及诸如无线电、rf、红外的无线介质和其它无线介质。如上所述，本文使用的术语计算机可读介质包括存储介质和通信介质二者。
[0069]
除了独立计算机器之外，本发明的实施方式也可以被实现在包括与联网装置(例如具有基础设施的网络或ad hoc网络)通信的多个计算设备的网络系统上。网络连接可以是有线连接或无线连接。作为示例，图6b示出了可以在其中实现本发明的实施方式的网络系统。在该示例中，网络系统包括计算机156(例如，网络服务器)、网络连接装置158(例如，有线和/或无线连接)、计算机终端160和pda(例如，智能电话)162(或其它手持设备或便携式设备，例如手机、膝上型计算机、平板计算机、gps接收器、mp3播放器、手持视频播放器、袖珍投影仪等，或具有这些特征的组合的手持设备(或非便携式设备))。在实施方式中，应该了解，被列为156的模块可以是葡萄糖监测设备。在实施方式中，应该了解，被列为156的模块可以是葡萄糖监测设备(或血糖仪)和/或胰岛素设备。图6b所示或所讨论的任何部件的数量可以是多个。本发明的实施方式可以被实现在系统的任何设备中。例如，可以在作为156、160和162中的任何一个的相同的计算设备上进行指令的执行或其它期望的处理。替选地，可以在网络系统的不同计算设备上实现本发明的实施方式。例如，某些期望的或所需的处理或执行可以在网络的其中一个计算设备(例如，服务器156和/或葡萄糖监测设备)上进行，而其它处理和指令的执行可以在网络系统的另一计算设备(例如终端160)处进行，反之亦然。实际上，某些处理或执行可以在一个计算设备(例如服务器156和/或葡萄糖监测设备)处进行；并且其它处理或指令的执行可以在可能或可能不联网的不同计算设备处进行。例如，可以在终端160处进行某一处理，而将其它处理或指令传递到设备162，在设备162处执行这些指令。这种情况特别是在pda162设备例如通过计算机终端160(或ad hoc网络中的接入点)访问网络时可能特别有价值。又例如，可以用本发明的一个或更多个实施方式来执行、编码或处理要保护的软件。然后，可以将经处理、编码或执行的软件分发给客户。该分发可以是存储介质(例如盘)或电子副本的形式。
[0070]
图7是示出可以在其上实现本文描述的实施方式的系统130的框图，系统130包括计算机系统140和相关联的因特网11连接。这种配置通常用于连接至因特网11并执行服务器或客户端(或组合)软件的计算机(主机)。例如，诸如膝上型计算机、最终目的地计算机和中继服务器的源计算机，以及本文所述的任何计算机或处理器可以使用图7所示的计算机系统配置和因特网连接。系统140可以用作便携式电子设备，诸如笔记本/膝上型计算机、媒体播放器(例如，基于mp3的播放器或视频播放器)、蜂窝电话、个人数字助理(pda)、葡萄糖监测设备、胰岛素递送设备、图像处理设备(例如，数码相机或录像机)和/或任何其它手持计算设备或者这些设备中的任何设备的组合。注意，虽然图7示出了计算机系统的各种部件，但其并不旨在表示任何特定的架构或将这些部件互连的方式；因为这些细节与本发明
没有密切关系。还要了解，也可以使用具有更少部件或可能具有更多部件的网络计算机、手持式计算机、蜂窝电话和其它数据处理系统。例如，图7的计算机系统可以是apple macintosh计算机或power book、或者是ibm兼容pc。计算机系统140包括总线137、或用于传递信息的互连或其它通信机构、以及处理器138，处理器138通常以集成电路的形式与总线137耦接以用于处理信息和执行计算机可执行指令。计算机系统140还包括耦接至总线137以用于存储要由处理器138执行的信息和指令的主存储器134(例如随机存取存储器(ram)或其它动态存储设备)。
[0071]
主存储器134还可以用于在执行要由处理器138执行的指令期间存储暂时变量或其它中间信息。计算机系统140还包括耦接至总线137以用于存储对处理器138的指令和静态信息的只读存储器136(rom)(或其它非易失性存储器)或其它静态存储设备。存储设备135(例如磁盘或光盘、用于从硬盘读取和向其写入的硬盘驱动器、用于从磁盘读取和向其写入的磁盘驱动器、和/或用于从可移除光盘读取和向其写入的光盘驱动器(如dvd))耦接至总线137以用于存储信息和指令。硬盘驱动器、磁盘驱动器和光盘驱动器可以分别通过硬盘驱动器接口、磁盘驱动器接口和光盘驱动器接口连接至系统总线。驱动器及其相关联的计算机可读介质为通用计算设备提供对计算机可读指令、数据结构、程序模块和其它数据的非易失性存储。通常，计算机系统140包括存储在非易失性存储中的用于管理计算机资源的操作系统(os)，并且向应用和程序提供对计算机资源和接口的访问。操作系统通常处理系统数据和用户输入，并通过分配和管理任务和内部系统资源来作出响应，例如控制和分配内存、区分系统请求的优先级、控制输入和输出设备、促进联网和管理文件。操作系统的非限制性示例有microsoft windows、mac os x以及linux。
[0072]
术语“处理器”旨在包括能够对至少一个指令执行操作的任何集成电路或其它电子设备(或设备的集合)，包括但不限于精简指令集核心(risc)处理器、cisc微处理器、微控制器单元(mcu)、基于cisc的中央处理单元(cpu)、以及数字信号处理器(dsp)。这些设备的硬件可以集成到单个衬底(例如，硅“片”)上，或者分布在两个或更多个衬底之间。此外，处理器的各个功能方面可以仅被实现为与处理器相关联的软件或固件。
[0073]
计算机系统140可以经由总线137耦接至显示器131(例如阴极射线管(crt)、液晶显示器(lcd)、平面屏监视器、触摸屏监视器或用于向用户显示文本和图形数据的类似装置)。可以经由用于支持该显示器的视频适配器来连接显示器。显示器允许用户查看、输入和/或编辑与系统的操作相关的信息。包括字母数字键和其它键的输入设备132耦接至总线137以用于向处理器138传送信息和命令选择。另一种类型的用户输入设备是光标控制件133(例如鼠标、轨迹球或光标方向键)，其用于向处理器138传送方向信息和命令选择并且控制显示器131上的光标移动。该输入设备通常具有在两个轴(第一轴(例如，x)和第二轴(例如，y))上的两个自由度，这允许设备指定平面中的位置。
[0074]
计算机系统140可用于实现本文描述的方法和技术。根据一个实施方式，响应于处理器138执行主存储器134中包含的一个或更多个指令的一个或更多个序列，计算机系统140执行那些方法和技术。可以将这些指令从另一计算机可读介质(例如存储设备135)读入主存储器134。对主存储器134中包含的指令序列的执行使处理器138执行本文中描述的处理步骤。在替选实施方式中，可以使用硬连线电路代替软件指令或与软件指令组合来实现该布置。因此，本发明的实施方式不限于硬件电路和软件的任何特定组合。
[0075]
本文中使用的术语“计算机可读介质”(或“机器可读介质”)是可扩展术语，其指代参与向处理器(例如处理器138)提供指令以供执行的任何介质或任何存储器、或者用于以机器(例如，计算机)可读的形式存储或传送信息的任何机构。这种介质可以存储要由处理元件和/或控制逻辑执行的计算机可执行指令、以及由处理元件和/或控制逻辑操纵的数据，并且可以采用多种形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和传输介质。传输介质包括同轴线缆、铜线和光纤，包括：包括总线137的线。传输介质也可以采用声波或光波的形式，例如在无线电波和红外数据通信期间生成的声波或光波、或其它形式的传播信号(例如，载波、红外信号、数字信号等)。计算机可读介质的常见形式例如包括软盘、柔性盘、硬盘、磁带或任何其它磁介质、cd-rom、任何其它光学介质、穿孔卡、纸带、具有孔图案的任何其它物理介质、ram、prom和eprom、flash-eprom、任何其它存储器芯片或盒、如下所述的载波、或者计算机可从中进行读取的任何其它介质。
[0076]
各种形式的计算机可读介质可以涉及向处理器138传送一个或更多个指令的一个或更多个序列传送以供执行。例如，指令最初可以被承载于远程计算机的磁盘上。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中并且使用调制解调器通过电话线发送该指令。计算机系统140本地的调制解调器能够接收电话线上的数据并使用红外发射器将数据转换成红外信号。红外检测器能够接收红外信号中携带的数据，并且适当的电路可以将数据置于总线137上。总线137将数据递送至主存储器134，处理器138从主存储器134检索并执行指令。可选地，可以在处理器138执行主存储器134接收的指令之前或之后将其存储在存储设备135上。
[0077]
计算机系统140还包括耦接至总线137的通信接口141。通信接口141提供耦接至与本地网络111连接的网络链路139的双向数据通信。例如，通信接口141可以是用于提供到相应类型电话线的数据通信连接的综合业务数字网(isdn)卡或调制解调器。作为另一非限制性示例，通信接口141可以是用于提供到兼容lan的数据通信连接的局域网(lan)卡。例如，可以使用基于ieee802.3标准的基于以太网的连接，例如10/100baset、1000baset(千兆以太网)、10千兆以太网(10ge或10gbe或10gige，以ieee标准802.3ae-2002作为标准)、40千兆以太网(40gbe)或100千兆以太网(100gbe，根据以太网标准ieee p802.3ba)，如思科系统公司的出版号为1-587005-001-3(6/99)的“internetworking technologies handbook”第7章：“ethernet technologies”第7-1至7-38页所述，其全部内容并入文本中以用于所有目的，如同在此充分阐述。在这种情况下，通信接口141通常包括lan收发器或调制解调器，例如标准微系统公司(smsc)数据表“lan91c111 10/100 non-pci ethernet single chip mac phy”数据表，rev.15(02-20-04)中描述的标准微系统公司(smsc)lan91c111 10/100以太网收发器，其全部内容并入本文中以用于所有目的，如同在此充分阐述。
[0078]
还可以实现无线链路。在任何这种实现方式中，通信接口141发送和接收携带表示各种类型的信息的数字数据流的电信号、电磁信号或光信号。网络链路139通常通过一个或更多个网络向其它数据设备提供数据通信。例如，网络链路139可以提供通过本地网络111到主机计算机或到由互联网服务提供商142(isp)操作的数据设备的连接。isp 142又通过全球分组数据通信网络因特网11提供数据通信服务。本地网络111和因特网11二者均使用携带数字数据流的电信号、电磁信号或光信号。携带了去往或来自计算机系统140的数字数据的通过各种网络的信号以及在网络链路139上且通过通信接口141的信号是传输信息的
载波的示例性形式。接收到的代码可以在其被接收时被处理器138执行、和/或可以被存储在存储设备135或其它非易失性存储中以供稍后执行。以这种方式，计算机系统140可以获得呈载波形式的应用代码。
[0079]
本文已经开发并公开了用于从计划的和历史的胰岛素递送来虚拟化虚拟基础率的方法和系统的构思；并且可以根据本文公开的方案用相关的处理器、网络、计算机系统、互联网、以及部件和功能来实现和利用该构思。
[0080]
图8示出了一种系统，在该系统中，可以使用网络、或网络或计算机的部分来实现本发明的一个或更多个实施方式，但是也可以在没有网络的情况下实践本发明的葡萄糖设备。
[0081]
图8示意性地示出了可以在其中实现本发明的示例的示例性系统。在实施方式中，葡萄糖监测器或血糖仪(和/或胰岛素泵)可以由受试者(或患者)在家中或其它期望位置在本地实现。然而，在替选实施方式中，其可以被实现在临床设置或辅助设置中。例如，参照图8，临床设置158为医生(例如164)或临床医师/助理提供了对患有与葡萄糖有关的疾病和相关疾病和病症的患者(例如159)进行诊断的地方。葡萄糖监测设备10可以作为独立设备用来监测和/或测试患者的葡萄糖水平。应该了解，虽然图中仅示出了葡萄糖监测设备10，但是可以以图8所示的方式使用本发明的系统及其任何部件。该系统或部件可以根据需要或要求固定到患者或者与患者通信。例如，系统或其部件
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包括葡萄糖监测设备10(或其它相关设备或系统(如控制器和/或胰岛素泵)或者任何其它所需或所要求的设备或部件)
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的组合可以通过带或管道(或其它医疗器械或部件)与患者接触、通信、或者被固定到患者，或者可以通过有线或无线连接进行通信。这种监测和/或测试可以是短期的(例如临床访视)或长期的(例如临床住院或家庭)。医生(临床医师或助理)可以使用葡萄糖监测设备输出来进行适当的动作，例如对患者进行胰岛素注射或供食或其它适当的动作或建模。替选地，葡萄糖监测设备输出可以被输送到计算机终端168以供立刻或将来进行分析。该输送可以通过线缆或无线或任何其它合适的介质。来自患者的葡萄糖监测设备输出也可以被输送到便携式设备，例如pda166。准确度得到改进的葡萄糖监测设备输出可以被输送到葡萄糖监测中心172以进行处理和/或分析。这种输送可以以许多方式完成，例如网络连接170，其可以是有线的或无线的。
[0082]
除了葡萄糖监测设备输出之外，还可以例如向计算机168和/或葡萄糖监测中心172输送误差、用于准确度改进的参数以及任何准确度相关信息以进行误差分析。由于葡萄糖传感器的重要性，这可以为葡萄糖中心提供集中的准确度监测、建模和/或准确度增强。
[0083]
本发明的示例还可以被实现在与目标葡萄糖监测设备相关联的独立计算设备中。在图6a中示意性地示出了可以在其中实现本发明的示例的示例性计算设备(或其部分)。
[0084]
图9是示出了可以在其上实现本发明的实施方式的一个或更多个方面的机器的示例的框图。
[0085]
图9示出了可以在其上实现(例如，运行)一个或更多个实施方式(例如，所讨论的方法)的示例机器400的框图。
[0086]
机器400的示例可以包括逻辑、一个或更多个部件、电路(例如，模块)或机构。电路是被配置成执行特定操作的有形实体。在示例中，可以按照指定的方式(例如，在内部或相对于诸如其它电路的外部实体)布置电路。在示例中，可以通过软件(例如，指令、应用部分
或应用)将一个或更多个计算机系统(例如，独立的客户端或服务器计算机系统)或一个或更多个硬件处理器(处理器)配置成进行操作以如本文所述执行特定操作的电路。在示例中，软件可以(1)驻留在非暂态机器可读介质上或(2)驻留在传输信号中。在示例中，软件在被电路的底层硬件执行时使电路执行特定操作。
[0087]
在示例中，可以机械地或电子地实现电路。例如，电路可以包括被专门配置成执行如以上所讨论的一种或多种技术的专用电路或逻辑，例如包括专用处理器、现场可编程门阵列(fpga)或专用集成电路(asic)。在示例中，电路可以包括可编程逻辑(例如，包含在通用处理器或其它可编程处理器内的电路)，该可编程逻辑可以(例如通过软件)被暂时配置成执行特定操作。要了解，可以通过成本和时间考虑来做出机械地(例如，在专用且被永久配置的电路中)实现电路或是在(例如通过软件配置的)暂时配置的电路中实现电路的决定。
[0088]
因此，术语“电路”被理解为涵盖有形实体，有形实体是指被物理地构造、永久配置(例如，硬连线)或暂时(例如，瞬时)配置(例如，编程的)以按照指定方式操作或执行指定操作的实体。在示例中，在给定多个暂时配置的电路的情况下，不需要在任何一个时刻配置或实例化这些电路中的每个电路。例如，在电路包括通过软件配置的通用处理器的情况下，可以在不同时间将通用处理器配置为相应的不同电路。因此，软件可以将处理器配置成例如在一个时刻构成一种特定电路而在不同的时刻构成不同的电路。
[0089]
在示例中，电路可以向其它电路提供信息和从其它电路接收信息。在该示例中，电路可以被视为通信地耦接至一个或更多个其它电路。在同时存在多个这样的电路的情况下，可以通过连接这些电路的信号传输(例如，通过适当的电路和总线)来实现通信。在其中在不同时间配置或实例化多个电路的实施方式中，可以例如通过对多个电路可访问的存储器结构中的信息进行存储和检索来实现这些电路之间的通信。例如，一个电路可以执行操作并将该操作的输出存储在与其通信地耦接的存储器设备中。然后，另一个电路可以在稍后的时间访问该存储器设备以检索和处理所存储的输出。在示例中，电路可以被配置成发起或接收与输入或输出设备的通信，并且可以对资源(例如，信息的集合)进行操作。
[0090]
本文描述的方法示例的各种操作可以至少部分地由被暂时配置(例如，通过软件)或永久配置成执行相关操作的一个或更多个处理器来执行。无论是暂时配置还是永久配置，这样的处理器都可以构成处理器实现电路，其进行操作以执行一个或更多个操作或功能。在示例中，本文提到的电路可以包括处理器实现电路。
[0091]
类似地，本文描述的方法可以至少部分地由处理器实现。例如，方法的至少一些操作可以由一个或多个处理器或处理器实现电路来执行。某些操作的执行可以分布在一个或更多个处理器之间，不是仅驻留在单个机器中而是跨多个机器部署。在示例中，一个或多个处理器可以位于单个位置(例如，在家庭环境、办公室环境内或作为服务器场)，而在其它示例中，处理器可以跨多个位置分布。
[0092]
一个或更多个处理器还可以进行操作以支持“云计算”环境中的相关操作的执行或作为“软件即服务”(saas)操作。例如，至少一些操作可以由一组计算机(作为包括处理器的机器的示例)执行，其中，可以经由网络(例如，因特网)并且经由一个或更多个适当的接口(例如，应用程序接口(api))来访问这些操作。
[0093]
示例实施方式(例如，装置、系统或方法)可以被实现在数字电子电路、计算机硬
件、固件、软件或其任何组合中。可以使用计算机程序产品(例如，有形地体现在信息载体中或机器可读介质中以供诸如可编程处理器、计算机、或多台计算机的数据处理设备执行或者用于控制数据处理设备的操作的计算机程序)来实现示例实施方式。
[0094]
可以用任何形式的编程语言来写计算机程序，包括编译或解释语言，并且可以以任何形式部署计算机程序，包括作为独立程序或作为软件模块、子例程或适合在计算环境中使用的其它单元。计算机程序可以被部署成在一个计算机上或在一个站点的多个计算机上执行，或者分布于多个站点之间并通过通信网络互连。
[0095]
在示例中，操作可以由执行计算机程序的一个或更多个可编程处理器执行，以通过对输入数据进行操作并生成输出来执行功能。方法操作的示例也可以由可以被实现为专用逻辑电路的专用逻辑电路(例如，现场可编程门阵列(fpga)或专用集成电路(asic))来执行。
[0096]
计算系统可以包括客户端和服务器。客户端与服务器通常彼此远离并且通常通过通信网络进行交互。客户端和服务器的关系借助于在各个计算机上运行并且彼此具有客户端-服务器关系的计算机程序而产生。在部署可编程计算系统的实施方式中，要了解的是，硬件和软件架构二者均需要考虑。具体地，要理解，是在永久配置的硬件(例如，asic)中、在暂时配置的硬件(例如，软件和可编程处理器的组合)中、还是在永久配置和暂时配置的硬件的组合中实现特定功能这个选择可以是设计选择。以下列出了可以在示例实施方式中部署的硬件(例如，机器400)和软件架构。
[0097]
在示例中，机器400可以作为独立设备操作，或者机器400可以连接(例如，联网)到其它机器。
[0098]
在联网的部署中，机器400可以在服务器-客户端网络环境中以服务器或客户端机器的身份运行。在示例中，机器400可以充当对等(或其他分布式)网络环境中的对等机器。机器400可以是个人计算机(pc)、平板计算机pc、机顶盒(stb)、个人数字助理(pda)、移动电话、网络设备、网络路由器、交换机或桥接器、或者能够执行指定机器400要采取(例如，执行)的动作的指令(顺序的或其他)的任何机器。此外，虽然仅示出了单个机器400，但术语“机器”也应被视为包括单独或联合地执行一组(或多组)指令以进行本文所讨论的方法中的任何一种或更多种的机器的任何集合。
[0099]
示例机器(例如，计算机系统)400可包括处理器402(例如，中央处理单元(cpu)、图形处理单元(gpu)或两者)、主存储器404和静态存储器406，它们中的一些或全部可以经由总线408彼此通信。机器400还可以包括显示单元410、字母数字输入设备412(例如，键盘)和用户界面(ui)导航设备411(例如，鼠标)。在示例中，显示单元410、输入设备412和ui导航设备414可以是触屏显示器。机器400可以另外包括存储设备(例如，驱动单元)416、信号生成设备418(例如，扬声器)、网络接口设备420以及一个或更多个传感器421，例如全球定位系统(gps)传感器、指南针、加速度计或其它传感器。
[0100]
存储设备416可以包括其上存储有一组或更多组数据结构或指令424(例如，软件)的机器可读介质422，这些数据结构或指令体现了本文中描述的方法或功能中的任何一者或更多或由其利用。指令424还可以在机器400执行该指令期间完全地或至少部分地驻留在主存储器404内、静态存储器406内或处理器402内。在示例中，处理器402、主存储器404、静态存储器406或存储设备416中的一者或任何组合可以构成机器可读介质。
[0101]
虽然机器可读介质422被示为单个介质，但是术语“机器可读介质”可以包括被配置成存储一个或更多个指令424的单个介质或多个介质(例如，集中式或分布式数据库、和/或相关联的缓存和服务器)。术语“机器可读介质”还可以被认为包括能够存储、编码或携带供机器执行并且使机器进行本公开内容的方法中的任何一者或更多的指令或者能够存储、编码或携带由这些指令利用或与其相关联的数据结构的任何有形介质。因此，术语“机器可读介质”可以被示为包括但不限于固态存储器以及光学和磁性介质。机器可读介质的具体示例可以包括非易失性存储器，其包括例如半导体存储器设备(例如，电可编程只读存储器(eprom)、电可擦可编程只读存储器(eeprom))和闪存设备；磁盘，例如内部硬盘和可移除磁盘；磁光盘；以及cd-rom和dvd-rom盘。
[0102]
还可以使用传输介质经由利用多种传输协议中的任何一种(例如，帧中继、ip、tcp、udp、http等)的网络接口设备420通过通信网络426发送或接收指令424。示例通信网络可以包括局域网(lan)、广域网(wan)、分组数据网络(例如，因特网)、移动电话网络(例如，蜂窝网络)、普通老式电话(pots)网络以及无线数据网络(例如，称为的ieee 802.11标准系列、称为的ieee 802.16标准系列)、对等(p2p)网络等。术语“传输介质”应被视为包括能够存储、编码或携带供机器执行的指令并且包括数字或模拟通信信号的任何无形介质或用于促进这种软件的通信的其它无形介质。
[0103]
应该了解，针对本文所讨论的任何本发明实施方式所涉及的任何部件或模块可以彼此一体地或单独地形成。此外，可以实现部件或模块的冗余功能或结构。此外，各种部件可以与任何用户/临床医师/患者或机器/系统/计算机/处理器本地和/或远程地通信。此外，各种部件可以通过无线和/或硬连线或其它期望和可用的通信装置、系统和硬件进行通信。此外，各种部件和模块可以被提供类似功能的其它模块或部件代替。
[0104]
应该了解，本文讨论的设备和相关部件可以沿着x、y和z平面的整个连续几何操纵范围而采用所有形状，以提供和满足解剖学、环境以及结构需求和操作要求。此外，各种部件的位置和队列可以根据需要或要求而变化。
[0105]
应该了解，可以根据需要或要求改变和利用本文通篇所讨论的各个实施方式中的任何部件或部件的部分的各种大小、尺寸、轮廓、刚度、形状、柔度和材料。
[0106]
应该了解，虽然在前述附图中提供了一些尺寸，但是该设备可以构成适合于该设备的部件或部件的部分的各种大小、尺寸、轮廓、刚度、形状、柔度和材料，并且因此可以根据需要或要求进行改变和利用。
[0107]
总而言之，虽然已经针对特定实施方式描述了本发明，但是对于本领域技术人员而言许多修改、变化、改变、替换和等效物是明显的。本发明不限于本文所述的具体实施方式的范围。实际上，除了本文所述的那些修改方式之外，对本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将从前面的描述和附图中变得明显。因此，本发明应被视为仅受本公开内容的精神和范围的限制，包括所有修改和等同物。
[0108]
通过阅读特定示例性实施方式的上述详细描述和附图，本领域技术人员将容易明白其它实施方式。应该理解，许多变型、修改方式和其它实施方式都是可能的，并且因此，所有这些变型、修改方式和实施方式都应被视为在本技术的精神和范围内。例如，与本技术的任何部分的内容(例如，标题、技术领域、

背景技术：
、发明内容、摘要、附图等)无关，除非明确
相反地指出，否则不要求在本文的或要求优先权的任何申请的任何权利要求中包括任何特别描述或示出的活动或元素、这些活动的任何特定顺序、或这些元素的任何特定相互关系。此外，可以重复任何活动、可以由多个实体执行任何活动和/或可以复制任何元素。此外，可以排除任何活动或元素、活动顺序可以变化和/或元素的相互关系可以变化。除非明确说明相反，否则不要求任何特别描述或示出的活动或元素、这些活动的任何特定顺序、这些元素的任何特定大小、速度、材料、尺寸或频率、或任何特定相互关系。因此，说明书和附图本质上被认为是说明性的而不是限制性的。此外，当本文中描述任何数量或范围时，除非另有明确说明，否则该数量或范围是近似的。当本文中描述任何范围时，除非另有明确说明，否则该范围包括其中的所有值和其中的所有子范围。通过引用并入本文的任何材料(例如，美国/外国专利、美国/外国专利申请、书籍、文章等)中的任何信息仅在这种信息与本文阐述的其它论述和附图之间不存在冲突的范围内通过引用并入。在发生这种冲突(包括致使本文中的任何权利要求或者其要求优先权无效的冲突)的情况下，则通过引用并入的这种材料中的任何这种冲突信息具体地不通过引用并入本文中。
[0109]
本公开内容还包括以下方案。
[0110]
1.一种用于向患者递送胰岛素的系统，包括：
[0111]
血糖仪，包括：
[0112]
至少一个输入，所述输入用于接收来自所述患者的血糖测量结果；
[0113]
处理器，其被配置成基于符合回顾性虚拟基础率的胰岛素剂量来计算要向所述患者施用的胰岛素量，所述回顾性虚拟基础率是根据递送给所述患者的胰岛素量的历史记录以及至少一个接收到的血糖测量结果而确定的；以及
[0114]
与所述血糖仪连通的胰岛素递送设备，所述胰岛素递送设备被配置成向所述患者施用所计算的胰岛素量。
[0115]
2.根据方案1所述的系统，其中，所述至少一个输入接收来自所述患者的自我血糖监测smbg测量结果。
[0116]
3.根据方案1所述的系统，其中，所述至少一个输入接收来自所述患者的持续葡萄糖监测cgm测量结果。
[0117]
4.根据方案1所述的系统，其中，所述回顾性虚拟基础率是通过将血浆胰岛素浓度模式与基础率胰岛素递送的虚拟记录相匹配而得到的，所述血浆胰岛素浓度模式是根据胰岛素的药代动力学特性的数学模型结合递送给所述患者的胰岛素量的所述历史记录而推断出的，基础率胰岛素递送的所述虚拟记录是根据用持续输注泵递送的速效胰岛素的药代动力学特性的数学模型而推断出的。
[0118]
5.根据方案4所述的系统，其中，递送给所述患者的胰岛素量的所述历史记录由给出，σ在[0，t]范围内，其中t是所述历史记录所覆盖的时间段的长度。
[0119]
6.根据方案5所述的系统，其中，基础率胰岛素递送的所述虚拟记录由给出，使对应的瞬时血浆胰岛素浓度与来自历史递送的胰岛素量的所述血浆胰岛素浓度模式匹配，使得所有τ在[0，t]范围内。
[0120]
7.根据方案5所述的系统，其中，所述血浆胰岛素浓度模式由
给出，τ在[0，t]范围内，其中i
transient
(τ)表示在所述历史记录中在时间τ处的血浆胰岛素浓度；并且f
transient
是描述在给出(i)所考虑的胰岛素类型的具体pk参数θ以及(ii)给定初始血浆胰岛素浓度i(0)的情况下根据历史递送的胰岛素量得出的具体瞬时血浆浓度的函数。
[0121]
8.根据方案6所述的系统，其中，所述处理器还被配置成基于虚拟基础率曲线来计算要向所述患者施用的胰岛素量，所述虚拟基础率曲线是根据稳态血浆胰岛素浓度相对于基础胰岛素输注模式确定的，所述稳态血浆胰岛素浓度是根据胰岛素的药代动力学特性的数学模型结合预定的胰岛素递送计划而推断出的，所述基础胰岛素输注模式是根据用持续输注泵递送的速效胰岛素的药代动力学特性的数学模型而推断出的。
[0122]
9.根据方案8所述的系统，其中，所述初始血浆浓度i(0)是根据所述稳态血浆胰岛素浓度而估计的。
[0123]
10.根据方案1所述的系统，还包括：皮下持续葡萄糖监测cgm传感器，其中，所述血糖仪与所述cgm传感器无线通信。
[0124]
11.根据方案1所述的系统，其中，所述胰岛素递送设备是由用户手动致动的便携式注射设备。
[0125]
12.一种向患者递送胰岛素的方法，包括：
[0126]
通过至少一个处理器接收来自所述患者的血糖测量结果；
[0127]
通过至少一个处理器来基于符合回顾性虚拟基础率的胰岛素剂量计算要向所述患者施用的胰岛素量，所述回顾性虚拟基础率是根据递送给所述患者的胰岛素量的历史记录以及至少一个接收到的血糖测量结果而确定的；以及
[0128]
向所述患者施用所计算的胰岛素量。
[0129]
13.根据方案12所述的方法，其中，所述血糖测量结果包括来自所述患者的自我监测血糖smbg测量结果。
[0130]
14.根据方案12所述的方法，其中，所述血糖测量结果包括来自所述患者的持续葡萄糖监测cgm测量结果。
[0131]
15.根据方案12所述的方法，其中，所述回顾性虚拟基础率是通过将血浆胰岛素浓度模式与基础率胰岛素递送的虚拟记录相匹配而得到的，所述血浆胰岛素浓度模式是根据胰岛素的药代动力学特性的数学模型结合递送给所述患者的胰岛素量的所述历史记录而推断出的，基础率胰岛素递送的所述虚拟记录是根据用持续输注泵递送的速效胰岛素的药代动力学特性的数学模型而推断出的。
[0132]
16.根据方案15所述的方法，其中，递送给所述患者的胰岛素量的所述历史记录由给出，σ在[0，t]范围内，其中t是所述历史记录所覆盖的时间段的长度。
[0133]
17.根据方案16所述的方法，其中，基础率胰岛素递送的所述虚拟记录由给出，将对应的瞬时血浆胰岛素浓度与来自历史递送的胰岛素量的所述血浆胰岛素浓度模式进行匹配，使得所有τ在[0，t]范围内。
[0134]
18.根据方案16所述的系统，其中，所述血浆胰岛素浓度模式由给出，τ在[0，t]范围内，其中i
transient
(τ)表示在所述历
史记录中在时间τ处的血浆胰岛素浓度；并且f
transient
是描述在给出(i)所考虑的胰岛素类型的具体pk参数θ以及(ii)给定初始血浆胰岛素浓度i(0)的情况下根据历史递送的胰岛素量得出的具体瞬时血浆浓度的函数。
[0135]
19.根据方案17所述的方法，还包括基于虚拟基础率曲线来计算要向所述患者施用的胰岛素量，所述虚拟基础率曲线是根据稳态血浆胰岛素浓度相对于基础胰岛素输注模式确定的，所述稳态血浆胰岛素浓度是根据胰岛素的药代动力学特性的数学模型结合预定的胰岛素递送计划而推断出的，所述基础胰岛素输注模式是根据用持续输注泵递送的速效胰岛素的药代动力学特性的数学模型而推断出的。
[0136]
20.根据方案19所述的方法，其中，所述初始血浆浓度i(0)是根据所述稳态血浆胰岛素浓度而估计的。
[0137]
21.根据方案12所述的方法，其中，使用由用户手动启动的便携式注射设备向所述患者施用所述计算得到的胰岛素量。