用于收集可吸入制剂的颗粒的仪器的制作方法

1.本发明涉及一种用于收集可吸入制剂的颗粒的仪器。


背景技术：

2.口服可吸入制剂广泛用于通过肺部途径施用药品。这种药品通常用于治疗或预防肺部病症，其中，最常见的病症包括例如哮喘和慢性阻塞性肺病。而且，在适当的情况下，用于全身使用的药物可以通过吸入给药。
3.吸入药物的功效和全身暴露(肺生物利用度)取决于药用制剂的沉积部位和物理化学性质。在代谢或跨过肺膜运输之前，沉积在呼吸道的周边非纤毛区域中的药物颗粒必须溶出。因此，溶出是细胞通过肺摄取和/或吸收的先决条件。模拟表明溶出速率是药物在肺中滞留的主要驱动因素。目前，然而，还没有确定由吸入产品产生的气雾剂的体外溶出速率的药典方法。
4.溶出测试是确定多种药物的生物利用度的重要的工具。标准化溶出测试方法可用于固体剂型，诸如片剂和胶囊。这些方法广泛用于质量控制和以确定与体内释放曲线的相关性。它们是一种特别重要的工具，其中，需要证明不同制剂的生物等效性，例如，以验证仿制药对已批准的制剂的生物等效性。迄今为止，然而，还没有普遍接受的方法用于估计吸入活性成分剂型的溶出行为。这就阻碍了可靠的生物等效制剂的开发。药典方法的缺失尤其表现为可靠和可重复使用地证明新的可吸入仿制药物与现有注册产品的生物等效性的障碍，并且因此使得获得可吸入药物的授权比大多数口服或可注射药用制剂的情况更困难。研究已经表明在肺总沉积体内测量和肺剂量的体外测量之间具有良好的相关性。因此，需要收集溶出研究的代表性肺剂量(例如，排出剂量、冲击器级质量、低于限定的冲击器级的剂量等)。对于所有报道的过滤器收集系统，通过改变致动次数，随着给定制剂的收集质量的增加，存在较慢的溶出速率。这种效应被认为是由于剂量收集后在过滤器上形成原位团聚体，考虑到较小的面积/体积比，这减少了在溶出期间药物暴露于溶出介质。由于溶出特性应该与收集方法和致动次数无关，溶出速率的不一致被认为是由于收集过程的人为现象造成的。当比较相同产品的具有不同细颗粒质量的制剂时，在溶出行为中观察到的显著变化限制了灵敏度并创造挑战。
5.在任何溶出方法中，两个关键步骤是待溶出的可吸入剂量的收集和溶解收集剂量的溶出步骤。为了提供对将在体内溶解的剂量的可靠预测，在溶出步骤中使用的样品应当反映实际上将被吸入的剂量。在一些已知的收集方法中，在惯性冲击器中的过滤器上收集可吸入剂量。
6.用于估计吸入产品的溶出行为的可靠方法将具有多种应用。它可应用于质量控制的环境中，作为评价材料性质和加工对活性成分溶出影响的工具。它将在雾化的一定剂量(例如排出剂量、冲击器级质量等)的收集和溶出研究中具有普遍应用。最重要的潜在应用将是提供体外-体内相关性(ivivc)技术。ivivc技术将有潜力允许肺药仿制药溶出行为的可靠评估，诸如那些在显示与现有授权产品的可比性的基础上评估，因此，减少了对例如可
吸入药物的一般形式的满意评价的当前障碍。
7.在传统的冲击器中，利用惯性效应分离粉末，由于惯性行为随颗粒尺寸的变化，颗粒可根据它们的颗粒尺寸进行分离。惯性分离技术是有利的，因为它们允许根据颗粒尺寸进行物理分离，从而能够确定api在待确定的粒度级(particle size)之间的沉积位置。这可能是重要的，因为api在肺内沉积的有效性和分布将是它们的空气动力学颗粒尺寸的函数。具有多个喷嘴或喷射口的冲击器具有一系列各自由板构成的级。携带雾化粉末的空气被吸入冲击器中，并顺序地流过各级。喷嘴的数量随着级数的增加而增加，而尺寸和总喷嘴面积随着级数的增加而减小。当颗粒加速通过喷嘴时，它们或者保持夹带在空气流中，该空气流在喷嘴的出口处偏转，或者惯性使它们与偏转的流分离，撞击收集表面。随着流动方向的变化，雾化颗粒继续在初始方向上移动，直到它们失去惯性。然后它们“松弛”到新的流动方向(松弛时间)。放置垂直于原始流的收集表面导致没有足够的松弛时间来冲击的颗粒。小颗粒更快地松弛，因此不会冲击。通过控制喷嘴或喷射口的数量，它们的直径(w)和撞击级分离(s)，可以在不同的流速下控制有效截止气动直径。因此，收集具有给定惯性水平的颗粒，同时，样品的剩余部分通过下一级。因此，冲击器的每一级与截止直径相关联，数字定义保持在冲击器装置的该级的收集表面上的颗粒的大小。
8.冲击器级的主要特征是喷嘴板、冲击板和级壁，流动和夹带的颗粒通过该喷嘴板输送。喷嘴板的设计和工程对于是主要的设计参数的收集参数、喷嘴或喷射口的数量(n)和它们的直径(w)是最关键的。改变n和w允许空气流的雷诺(reynolds)数(re)被控制在设定极限之间(通常，500《re《3000)。在冲击器型装置中雷诺数和冲击器几何形状之间的关系由本领域技术人员很好地理解(参见，例如，marple等人，atmospheric environment(大气环境),10,第891-896页,1976)。
9.除了常规冲击器的级1，其中，实现了粗分离大的、不可呼吸的颗粒，对已知冲击器的喷嘴进行了尺寸标注，并且配置为产生压差，该压差导致在紧邻喷嘴上游的点和紧邻喷嘴下游的区域之间的空气流加速。这种加速对于在随后的偏转点处产生分离过程所需的惯性是重要的。例如，在以60l/min的空气流操作的常规冲击器的级2处，通过喷嘴的空气流通常可以被加速以作为空气流速度大约890cm/s的多个空气射流出现。
10.文献wo2017051180a1公开了克服传统冲击器缺点的仪器。所述仪器具有剂量收集部分，该剂量收集部分延伸跨过路径并且具有与过滤器相对并且位于过滤器上游的孔口，该孔口具有不小于过滤器待沉积的面积的75％的畅通区域。较大的孔口提供了将空气流输送到过滤器上的畅通路径。因此，本发明的仪器中的过滤器单元(剂量收集部分)中的空气流具有更低的速度，例如，从30cm/s到250cm/s，优选从60cm/s到100cm/s。看起来，与在典型的冲击器级离开喷嘴时存在的离散的高速空气射流相比，较低的流速和较大的跨过路径的流量均匀性的组合使得能够发生更均匀的沉积。这使得能够在确定沉积材料的溶出特性时具有更高的可靠性和再现性，沉积材料的溶出特性根据沉积在过滤器上的材料的量而变化较小。
11.然而，在wo2017051180a1中公开的仪器也具有缺点。特别地，所述仪器使得装载药物过滤器的移除很麻烦，需要一系列步骤和大量手动操作(例如，移除多个“内六角扳手(allen key)”螺钉以将过滤器从仪器中释放，以及使用镊子以将过滤器从仪器中移除，并且将其转移到第二支承组件上以进行溶出测试等)。


技术实现要素：

12.本发明的目的是克服上述缺点。
13.特别地，本发明寻求最小化操作，并且帮助将收集的雾化样品转移到不直接与人接触的用于测试(例如溶出测试、体外释放测试、显微镜分析等)的二次仪器的能力。
14.本发明的目的还在于提供这样的仪器，该仪器制造和组装简单且廉价，并且易于以可靠的方式使用。
15.因此，本发明提供一种用于收集可吸入药用制剂的雾化可吸入颗粒的仪器，包括：剂量收集部分，具有透气过滤器，所述过滤器跨过所述雾化可吸入颗粒的路径延伸，以便将所述雾化可吸入颗粒中的颗粒材料保持在所述过滤器上，所述剂量收集部分包括：
[0016]-上过滤器支承构件和下过滤器支承构件，所述过滤器周向地保持在所述上过滤器支承构件和所述下过滤器支承构件之间以形成过滤器单元，
[0017]-下本体，容纳所述过滤器单元，所述下本体具有包括凹部的顶表面，
[0018]-快速释放系统，包括在打开位置和闭合位置之间能移动的诸如钩的固定装置，
[0019]
其中，在所述打开位置，所述固定装置能够进入所述过滤器单元周围的所述凹部，并且在所述闭合位置，所述固定装置能够抓住所述过滤器单元，因此允许在没有任何人接触所述过滤器单元的情况下将所述过滤器单元从所述下本体移除。
[0020]
有利地，所述快速释放系统还包括夹持底座、致动杆和弹簧，所述致动杆的致动由拇指致动器触发。
[0021]
有利地，所述下过滤器支承构件包括连接到内凸缘的外环，所述内凸缘从所述外环的下表面径向向内凸出，所述内凸缘具有限定中心开口的周边内边缘，其中，所述中心开口具有中心支承结构，所述中心支承结构通过至少两个径向肋连接到所述周边内边缘，由此限定多个孔。
[0022]
有利地，所述中心支承结构是六边形，所述六边形的每个顶点通过径向肋连接到所述周边内边缘，由此限定七个孔。
[0023]
有利地，所述上过滤器支承构件包括上环和下环，所述下环从所述上环轴向向下延伸，所述上环和所述下环具有相同的内径，并且所述上环具有大于所述下环的外径的外径，其中，所述过滤器的外缘保持在所述下过滤器支承构件的所述内凸缘和所述上过滤器支承构件的所述下环之间。
[0024]
有利地，所述下过滤器支承构件包括从所述外环的外周边径向向外延伸的至少一个、优选三个径向凸出物。
[0025]
有利地，所述下本体的所述顶表面包括第一凹部，所述第一凹部适于与所述下过滤器支承构件的所述径向凸出物配合，以提供所述过滤器单元在所述下本体上的旋转对准。
[0026]
有利地，所述仪器还包括：
[0027]-入口，用于接收雾化的一定剂量的药用制剂；
[0028]-抽吸源，用于产生通过所述仪器的气动流；
[0029]-通道，限定从所述入口延伸至所述抽吸源的路径；
[0030]
其中，所述剂量收集部分位于所述路径中并且包括入口孔口，所述过滤器定位成与所述孔口相对，并且所述孔口的尺寸和配置设计成使得所述孔口的畅通面积不小于将在
其上收集所述剂量的所述过滤器的面积的75％；
[0031]
其中，所述抽吸源与所述过滤器单元下游的所述路径连通；
[0032]
其中，所述过滤器单元具有过滤器和过滤器支承件，所述过滤器支承件包括跨过与所述孔口相对的所述过滤器的表面上的路径延伸的一个或多个支承构件，用于支承所述过滤器的中心区域，所述过滤器支承件限定两个或更多个孔并且阻塞不大于所述相对的表面的表面积的80％。
[0033]
有利地，所述孔口的尺寸和配置设计成使得所述孔口具有出口面积，所述出口面积不小于将在其上收集所述剂量的所述过滤器的所述面积的80％、优选不小于将在其上收集所述剂量的所述过滤器的所述面积的90％。
[0034]
有利地，所述过滤器选自织造织物、非织造织物、网和透气膜。
[0035]
有利地，所述过滤器包括由玻璃微纤维形成的织物，或由选自聚碳酸酯、聚酯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯和聚醚醚酮的聚合材料的长丝形成的织物。
[0036]
有利地，所述过滤器包括金属网，例如不锈钢网。
[0037]
有利地，所述过滤器具有不大于5μm、优选不大于3μm的孔径。
[0038]
有利地，所述过滤器具有至少1μm的孔径。
[0039]
有利地，所述过滤器具有透气性，所述透气性使得所述过滤器相对于不存在过滤器产生不超过20％、优选不超过15％、更优选不超过10％的流速降低。
[0040]
定义：
[0041]“可吸入药用制剂”应理解为是指适合通过吸入给人或者动物患者、优选是人类患者给药的制剂，其包括有效治疗、预防或诊断人或动物、尤其是人的疾病或情况的一种或多种活性成分，能够通过吸入进行肺部给药。本发明可吸入性制剂包括但不限于用于干粉吸入器的粉末、用于计量吸入器的制剂以及用于雾化器装置的溶液或悬浮液。
[0042]
本文中所用的“粉末制剂”是指包含颗粒固体的制剂，并且在本说明书的上下文中，优选为用于干粉吸入器装置的干粉制剂或用于计量剂量吸入器的制剂。
[0043]
本说明书中的“活性成分”应理解为包括通过任何治疗途径有效的成分。为了避免疑义，本技术的目的的活性成分包括：可以通过肺部途径给药的用于在肺上实施的局部治疗、预防或诊断方法的治疗有效药物；可以通过肺部途径给药的用于在患者的身体的一个或多个其他部位实施的全身治疗、预防或诊断方法的治疗有效药物；以及可以通过肺部途径给药的用于通过机械或物理途径在肺上实施的局部治疗、预防或诊断方法的活性成分，就像肺表面活性剂。通过肺部途径给药的用于局部作用的活性成分包括例如用于治疗哮喘、copd、过敏性鼻炎、囊性纤维化和结核病的药物。通过肺部途径给药的全身药物包括例如胰岛素和小肽治疗剂。
[0044]
本文中所用的“排放剂量”是指当启动吸入装置时被排出的活性成分的理论剂量。它可以等于被雾化药物的理论总量，但如果理论剂量不是全部成功地雾化，则可以更小。
[0045]
除非上下文另有暗示，否则本文所用的“颗粒”通常是指固体颗粒。
[0046]
本文中所用的“可吸入部分”是指在吸入一定剂量的粉末制剂时理论上到达典型患者的肺的颗粒的百分比(％)部分。本领域技术人员通常将该部分理解为具有小于10μm的空气动力学直径的粉末制剂的雾化颗粒的子部分。
[0047]
本文中所用的“可吸入剂量”是指在吸入一定剂量的可吸入药用制剂时理论上到
达典型患者的肺的药物的释放剂量的量。可吸入剂量可以以合理的精确度估计，这对应于在常规冲击器(例如，msp的下一代冲击器)中的级2处或之后收集的剂量，通常也称为冲击器级质量(“ism”)。
[0048]
本说明书中所用的“细颗粒剂量”是指空气动力学直径小于5μm的雾化药物颗粒的剂量。为了确定来自冲击器的细颗粒剂量，需要对冲击器数据进行基于内插值或回归分析，以确定与5μm直径颗粒的空气动力学截止值相关的剂量。
[0049]“空气动力学直径”定义为密度为1000kg/m3的球体的直径，其具有与所关注的颗粒相同的沉降速度。空气动力学直径可以通过本领域技术人员通常使用的任何方法来确定。本文中指定的空气动力学直径值是使用级联冲击器测定的。本文中所述的流速或速度可使用任何合适的流量计测量，例如，copley dfm 2000流量计(科普利科学(copley scientific))，其可用于确定标准或体积流速。
[0050]
本文中所用的“畅通区域”是指路径或孔口，这意味着路径或孔口在该区域内不包含任何将中断通过该路径或孔口的区域的气动流的结构，并且指的具有给定百分比畅通区域的路径或孔口应理解为不具有任何结构的孔口的面积或路径的截面的面积的百分比，该结构如果设置在孔口或路径区域的区域内，则会中断通过孔口或路径的该区域的气动流。
附图说明
[0051]
下面将参考作为非限制性示例给出的附图来描述本发明的某些实施方式，其中：
[0052]
图1是根据本发明有利实施方式的剂量收集装置的示意性分解立体图；
[0053]
图2是通过图1的装置的剖视图；
[0054]
图3是图2中细节d1的放大视图；
[0055]
图4是容纳图3的过滤器单元的溶出容器的剖视图；
[0056]
图5是图4中细节d2的放大视图；
[0057]
图6示出了图5的过滤器单元的分解立体图；
[0058]
图7示出了下过滤器支承构件的立体图；
[0059]
图8示出了图5的组装的过滤器单元的立体图；
[0060]
图9是通过图8的组装的过滤器单元的局部剖视图；
[0061]
图10是通过下本体的局部剖视图；
[0062]
图11是所述下本体的顶表面的俯视图；
[0063]
图12是通过夹持装置组装在下本体上的上本体的局部剖视图；
[0064]
图13是图12中细节d3的放大视图；
[0065]
图14是根据本发明有利实施方式的快速释放系统的立体图；
[0066]
图15是通过图14的快速释放系统的剖视图；
[0067]
图16至图18显示了处理图14的快速释放系统的三个连续步骤；
[0068]
图19示出通过使用图14的快速释放系统将图5的过滤器单元引入溶出容器中；以及
[0069]
图20是与图19类似的视图，示出了溶出容器内的过滤器单元的释放。
具体实施方式
[0070]
本发明是在文献wo2017051180a1中描述的仪器的改进，该文献作为参考被添加在本文中。在该已知仪器中，在本发明的仪器的入口处产生雾化的一定剂量的药用制剂，并且抽吸装置从下游接入点通过仪器抽取气动流。剂量收集部分设置在通过仪器的气动流的路径中。所述仪器的一个特别有利的应用涉及干粉吸入器和计量剂量吸入器的制剂。雾化可吸入药用制剂的可呼吸部分可收集在剂量收集部分中。这使得能够准确预测实际递送到典型患者的肺中的制剂的活性成分的量。
[0071]
在wo2017051180a1的仪器中，孔口的尺寸和配置设计成使得其具有不小于75％、有利地不小于80％、例如不小于90％的所述过滤器的将在其上收集剂量的面积的畅通面积。相反，在标准的冲击器装置中，路径的主要部件被具有多个喷嘴喷射口的喷嘴装置阻塞，其中，喷射口仅形成喷嘴装置的截面的一小部分，结果，通过喷射口的气动流被加速，并且以相对较高的流速以多个平行喷射流的形式离开喷射口。
[0072]
在上述仪器中，气动流通过孔口输送，该孔口中只有一小部分不超过孔口的面积的25％受到阻碍，这使得气动流能够沿着路径输送到过滤器，该路径畅通或者被将中断气流的结构阻碍不超过25％。因此，与已知的冲击器相比，上述仪器具有剂量收集部分，在该剂量收集部分中，气雾剂以相对均匀和相对缓慢运动的流被输送，整个流被引导到收集过滤器上。这种流动模式与为了实现惯性分离而加速已知冲击器中的气动流的喷嘴(也称为“喷射口”)相反。
[0073]
在一些实施方式中，在剂量收集部分的孔口上游的路径中可存在去除粒径为10μm或更大粒度的颗粒的第一去除装置和任选地一个或多个用于去除一个或多个额外的粒度级的另外的去除装置。例如，用于去除给定颗粒尺寸的颗粒的去除装置可以是冲击器的一个级或多个级，尤其是布置成分离超过特定空气动力学直径的颗粒的惯性分离级。进一步，在存在多于一个的另外的去除装置的情况下，那些可以包括串联布置的两个或更多个冲击器级，布置成用于惯性分离连续地较小尺寸粒级。因此，为了避免疑义，wo2017051180a1的仪器可以另外在收集装置上游的路径的部分中包括这样的多个喷嘴结构，例如，在一个或多个惯性去除装置中，所述惯性去除装置可选地存在用于在到达剂量收集部分之前从雾化制剂中去除一个或多个粒度级。在可呼吸部分内的粒度级的去除通常被认为可能是有用的，例如，当试图复制呼吸功能低于平均成人患者的呼吸功能的患者的可呼吸部分时，例如，儿童、新生儿或呼吸功能受损的成人。适合作为去除装置的特别是惯性去除装置。在本发明中使用的惯性去除装置可以可选地包括在所述路径中的偏转区域，由此具有小于预定空气动力学直径的颗粒随着在所述偏转区域中的气动流而偏转，并且具有大于所述预定空气动力学直径的空气动力学直径的颗粒通过惯性效应从路径中排出。例如，有商业上可获得的称为“解剖喉部”的装置，该装置适于去除较大的颗粒。已经证明这样的装置过滤吸入剂量，使得通过咽喉的剂量与在体内肺沉积研究中发现进入肺的剂量非常相关。在一些实施方式中，在所述去除装置和所述剂量收集单元之间的所述路径中提供一个或多个惯性分离单元，用于在气动流到达所述剂量收集单元之前从气动流中消除一个或多个另外的粒度级。
[0074]
剂量收集部分包括位于孔口下游的过滤器单元，其中，过滤器单元包括所述过滤器。
[0075]
在过滤器上实现均匀沉积所必需的流动特性可以通过适当选择孔口面积来实现。由于在实践中孔口区域通常是圆形的，因此下面将参照圆形孔口进行讨论。然而，应当理解，孔口的构造不必是圆形的，并且可以是任何合适的构造，例如，椭圆形、正方形或矩形，过滤器的构造优选地被选择为与孔的构造相似或相同。在实践中，孔口直径被选择成大于通常用于冲击器装置的喷嘴板中的喷嘴的直径。例如，孔口的直径可有利地为至少10mm直径，有利地为至少15mm直径，特别是至少20mm直径。在实践中，孔口的直径通常最好不超过50mm，例如，不超过45mm，特别是不超过40mm。
[0076]
在实践中，已经发现由锥形构件提供孔口是有利的，该锥形构件使得在出口处限定了如上指定的孔口直径值。已经发现使用锥形构件可减少湍流效应。
[0077]
通过其将空气流输送到过滤器上的孔口的畅通的面积不小于过滤器的在其上发生沉积的面积的75％。过滤器的直径有利地为至少10mm，优选至少15mm，例如，至少20mm。有利地，过滤器的直径不超过约60mm，更有利地不超过约50mm，例如，不超过约45mm。将理解，原则上可以使用较大尺寸的过滤器。在这种情况下，应当理解，为了确定孔口和过滤器的相对尺寸，用于该目的的过滤器的面积是其中沉积至少90％(按重量)的收集材料的面积。
[0078]
雷诺数是惯性力与粘滞力的比率，并且可以预测在特定情况下将发生的流动类型。在冲击器中的喷嘴的设计中，改变喷嘴的数量和喷射口的宽度使得气流能够在设定的极限之间被控制以保持层流。通常，选择喷射口的数量以控制雷诺数。为了在一定流速范围内保持层流，re(雷诺数)的极限应该理想地在500和3000之间。
[0079]
在实践中，已经发现直径2cm至5cm，优选2.5cm至5cm，更优选3cm至5cm，例如3cm至4.5cm的圆形孔口是合适的。已经特别发现这种尺寸在使用中使用10至100l/min，例如，15至100l/min，特别是15至70l/min的流速，例如30l/min或60l/min的流速时是有利的。
[0080]
有利地，路径包括通向孔口的锥形部分。
[0081]
在一个实施方式中，喷嘴直径在喷嘴部分的顶部具有4.5cm的内径，并且在开口处减小到3.9cm。减小直径是有利的，因为它减小了可能引起湍流的锐角的表现。优选的是，过滤器、或至少过滤器上发生沉积的那部分，具有基本上平面的结构。
[0082]
wo2017051180a1的仪器包括剂量收集部分，如上所述，该剂量收集部分包括过滤器f。过滤器相对于孔口下游的气动流的流动方向正交地布置。如已经提到的，希望在与过滤器碰撞的点处，条件是相对均匀和低速的气动流。实际上，这可以通过适当选择孔口的尺寸以及适当选择孔口和过滤器之间的间隔来实现。优选地，孔口的直径不小于14mm。孔口和过滤器之间的距离有利地不超过孔口直径的三倍，例如，高达孔口直径的两倍。在孔口和过滤器之间的距离较大的情况下，由于材料沉积在壁上而产生的干扰可能不利地影响收集效率，并且在实践中可能希望分离距离显著短于孔口直径的三倍。作为示例，在一些实施方式中，孔口和过滤器之间的距离可以高达10cm，例如从1cm至10cm。优选的是，从孔口延伸到过滤器的路径的部分是直的，并且不会被或基本上不会被任何会实质上干扰流均匀性的结构中断。
[0083]
有利地，过滤器f在孔口下游的点处阻塞路径的至少一部分。在一些实施方式中，过滤器基本上阻塞整个路径。
[0084]
有利地，过滤器支承件包括跨过与孔口相对的过滤器的表面上的路径延伸的细长支承构件，用于支承过滤器的中心区域，过滤器支承件限定两个至十个孔。
[0085]
已经发现，在过滤器下面提供相当面积的支承结构不利地影响固体在过滤器上的沉积模式。据信，尽管空气通过过滤器不可避免地在某种程度上破坏了流动的均匀性，但是在过滤器下方提供支承结构对流量有显著影响，使得流动在过滤器的上游被破坏，以便在载体空气自由通过过滤器的点处形成聚集沉积的择优岛。为此，优选的是，尽可能多的过滤器下侧，例如至少75％，保持完全通畅，从而避免在通过过滤器时对流体的均匀性产生任何不应有的影响。本发明的仪器的特别的优点是，雾化颗粒在跨过过滤器的整个表面被捕获，而不是沉积在与输送的喷射口的位置(如在某些已知的仪器中)相关的或者与遮挡过滤器下方的路径的支承结构相关的明确限定的位置上。
[0086]
过滤器可以是适于保持至多5μm，例如0.45μm至5μm范围内的颗粒的任何过滤器。例如，可使用孔径高达3μm的过滤器。
[0087]
有利地，过滤器具有这样的透气性，即与没有过滤器时的流速相比，过滤器产生的流速降低不超过20％，优选不超过15％，更优选不超过10％。这种过滤器可以但不一定具有至少1μm的孔径。
[0088]
例如，过滤器可以选自织造织物、非织造织物、网和透气膜。在一些实施方式中，过滤器包括由玻璃微纤维或由选自聚碳酸酯、聚酯、聚烯烃、聚酰胺(例如，尼龙)、丙烯酸树脂、丙烯酸共聚物、聚氯乙烯和聚醚醚酮的聚合材料的长丝形成的织物。例如，合适的聚烯烃包括聚乙烯、聚丙烯以及乙烯和丙烯与一种或多种其它单体的共聚物。过滤器还可以包括合成纤维素基材料，例如，醋酸纤维素、硝酸纤维素和混合纤维素酯合成膜。
[0089]
合适的玻璃微纤维包括，例如，硼硅酸盐玻璃，诸如可以从美国pall corporation(颇尔公司)商购获得的a/e型玻璃纤维过滤器，其标称孔径为1μm。合适的聚合物过滤器的示例包括孔径为3μm或更小的丙烯酸丙烯过滤器，例如孔径为0.2μm、0.45μm、0.8μm、1.2μm和3μm的那些过滤器。标称孔径为3μm或更小的聚酰胺或聚氯乙烯的聚合物过滤器也可广泛商购。这对于基于纤维素的膜也是如此。
[0090]
在其它实施方式中，过滤器包含金属网，例如，不锈钢网，其有利地具有小于3μm的孔径。其它合适的材料包括，例如，聚合物膜，只要它们具有合适水平的透气性即可。
[0091]
有利地，对收集的颗粒进行溶出测试。溶出测试在本领域中广泛实施，并且从给定药用制剂中收集的颗粒选择合适溶出介质和方法的是本领域技术人员的常规事项。可以方便地使用的一种这样的测试是桨碟法溶出测试(美国药典公约2011,711，溶出，桨碟法仪器)。通常使用的溶出介质包括例如磷酸盐缓冲盐水(pbs)溶液，其添加或不添加表面活性剂(例如，吐温(tween)20、吐温80、sds等)。例如通过hplc可以对溶液进行化学分析，以确定所收集的质量。
[0092]
在图1至图13中示出了本发明的仪器中的剂量收集部分的一个有利实施方式。
[0093]
图1的剂量收集装置从图1的顶部到底部包括上部适配器元件10、第一o形环20、上本体30、上过滤器支承构件40、下过滤器支承构件50、第二o形环60、下本体70和夹持装置80，用于将上本体和下本体夹持在一起，从而压缩第二o形环60。
[0094]
上本体30包括限定入口孔口32的漏斗31。漏斗31是锥形的，以减少可能引起紊流的尖锐边缘的出现，并且布置成将流体流输送到从孔口32向下朝向过滤器收集装置延伸的畅通的垂直路径中。
[0095]
该过滤器f由包括上过滤器支承构件40和下过滤器支承构件50的过滤器单元支
承。因此，过滤器f被周向地保持在所述上支承件和所述下支承件之间。
[0096]
孔口32的面积类似于，但略小于，过滤器f的在其上发生沉积的暴露面积。
[0097]
在图2和图3中，抽吸源(图中未示出)在远离孔口的一侧与过滤器气动连通，并且用于通过包括孔口32的路径抽吸空气，并且在向下的方向上抽吸过滤器f。
[0098]
流量控制器(未示出)与保持适当的流动条件的抽吸源相关联。
[0099]
下过滤器支承构件50被配置成与过滤器f具有最小的接触。图6至图9中示出了合适的过滤器单元。
[0100]
下过滤器支承构件50包括连接到内凸缘56的外环57，内凸缘56从所述外环57的下表面径向向内凸出，所述内凸缘56具有限定中心开口的周边内边缘52。
[0101]
下过滤器支承构件50包括从所述外环57的外周边径向向外延伸的至少一个、优选三个径向凸出物55。
[0102]
所述径向凸出物55的一个功能是在溶出容器90内正确地将过滤器单元对准在正确的深度用于溶出研究，如图4和图5所示。溶出容器90最好是微型erweka溶出仪器。有利地，径向凸出物55在其下表面是锥形的，这改进了过滤器单元在溶出容器90的圆形底部中的定位，允许组件在溶出容器90内快速、准确和可重复地定位。它还确保在溶出测量期间过滤器单元保持与桨式搅拌器垂直对准，并在过滤器表面和桨之间保持正确的距离。
[0103]
所述径向凸出物55的另一个功能是提供与下本体70的旋转对准。这确保了半自动或自动化设备能够正确地登记过滤器单元位置。外环57确保与上本体30和下本体70共轴对准，并且内凸缘56能够实现用于密封过滤器f的足够的接触表面。
[0104]
如图7所示，下过滤器支承构件50的中心开口可有利地具有中心六边形支承结构51，六边形51的每个顶点通过相应的径向肋53连接到周边内边缘52，由此限定七个孔54。这种六边形中心结构51提供了最大的表面积，同时在雾化收集期间增加了该过滤器f的结构支承。当然，这仅仅是一个示例，并且人可以想象任何中心支承结构51，无论是多边形的还是圆形的，例如，圆形的、以及任何数量的径向肋53。中心支承结构51和径向肋53可以具有基本上三角形的截面配置，使得在它们的上端，它们提供与过滤器f的窄接触线，同时出于强度的原因，肋的底部可以更厚。
[0105]
上过滤器支承构件40包括上环41和下环42，下环42从所述上环41轴向向下延伸，所述上环和所述下环具有相同的内径，并且所述上环41具有大于所述下环42的外径的外径。
[0106]
因此，过滤器f的外缘保持在下过滤器支承构件50的所述内凸缘56和上过滤器支承构件40的所述下环42之间，如图9最佳所示。
[0107]
上过滤器支承构件40的一个功能是在过滤器f和下过滤器支承构件50之间提供密封元件，并提供适当的重量以防止过滤器f在溶出研究期间从下过滤器支承构件50提升或分离。
[0108]
上过滤器支承构件40的下环42可以制成一定高度范围，以适应不同的过滤器厚度。所述高度也可以被改变以增加/减小在用夹持装置80夹持仪器时的压缩力。
[0109]
适用于本发明仪器的过滤器f通常是标称孔径在1至3μm范围内的过滤器。由于在本发明的仪器中，过滤器f在线设置在流动路径中，因此优选地选择合适的过滤器f，使其具有足够小的孔径，使得过滤器基本上捕获全部，并优选不少于90％，特别是不少于95％(重
量)的夹带在空气流中的固体，同时该过滤器对空气流的阻力相对较小。
[0110]
研究已经表明，孔径为3μm的过滤器对于捕获雾化是足够精细的。虽然至少1μm的孔径是优选的，但实际上影响其在本发明的仪器中的适用性的是过滤器的透气性，并且可以使用具有小于1μm的孔径的过滤器，其中它们基本上不增加流动阻力，例如，导致相对于不存在过滤器，流速降低不超过15％，优选不超过10％。
[0111]
下本体70在其顶表面上容纳过滤器单元。如图10和图11所示，所述顶表面包括第二o形环60，其在夹持时提供仪器的主气路密封。顶表面还包括第一凹部71，其适于与下过滤器支承构件50的径向凸出物55配合，以提供过滤器单元在下本体70上的旋转对准。设置第二凹部72以允许在松开夹持装置80时手动、半自动或自动地将过滤器单元从下本体70中抽出。
[0112]
图12和图13示出了由夹持装置80组装的上本体30和下本体70。图13中的虚线l表示压缩力路径。这确保了在夹持时过滤器f上的受控压缩载荷。所施加的力被平衡以确保过滤器结构不被损坏，同时将过滤器保持并且密封到下过滤器支承构件50。
[0113]
夹持装置80有利地包括两个夹持半部，这两个夹持半部通过销81可旋转地彼此连接，并设置有闭合系统。所述闭合系统可以包括与适当的螺母83配合的螺纹轴82。也可以使用其它夹持装置，特别是其它闭合系统。
[0114]
容纳在过滤器单元中的载药过滤器f可以手动地、半自动地或自动地从下本体移除。这通过下本体70中的第二凹部72来促进。
[0115]
然后，该装载的过滤器f可以被转移到用于测试的第二仪器。图19和图20示出了向溶出容器90的转移。
[0116]
根据本发明的一个方面，可以用手动致动的快速释放系统100将过滤器单元从下本体70移除，但这避免了人与过滤器单元的任何接触。
[0117]
图14和图15中示出了一个快速释放系统的示例。
[0118]
所述快速释放系统100包括夹持基座101、优选地由保持钩102(优选地其中三个)形成的固定装置、致动杆103、连杆臂104和主支承件105。致动杆103的致动由指状物106和拇指致动器107触发。系统还包括凸轮树108、锁定销109和弹簧110。
[0119]
在图16至图18中示出了一系列图，其示出了系统如何在操作中使用。
[0120]
具有非致动拇指致动器107的快速释放系统100，以及由此的非压缩弹簧110和打开的钩102，朝向位于下本体70的顶表面上的过滤器单元移动。打开的钩102可进入第二凹部72，并在过滤器单元周围定位。当拇指致动器107致动时，致动杆103向下移动，从而压缩弹簧110并将钩102径向向内移动到闭合位置，在该闭合位置，它们与过滤器单元协作以将过滤器单元保持在闭合的钩102内。基本上由薄板形成的夹持基座101抓住过滤器f以保护过滤器f免受外部环境的影响。
[0121]
因此，如图19和图20所示，该过滤器单元可以安全地从下本体中移除，并且转移到溶出容器中。当释放拇指致动器107上的致动力时，压缩弹簧110可以松弛，并允许杆103返回到其静止位置，从而允许钩102打开并释放溶出容器90内的过滤器单元。
[0122]
在前面的描述中，提到了具有已知的，明显的或可预见的等同物的整体或元件，则这些等同物在本文中被并入，就好像单独阐述一样。应当参考用于确定本发明的真实范围的权利要求书，其应当被解释为包括任何这样的等同物。读者还将理解，作为优选、有利、方
便等描述的本发明的整体或特征是可选的，并且不限制独立权利要求的范围。此外，应当理解，这种可选的整体或特征，尽管在本发明的一些实施方式中可能具有益处，但在其它实施方式中可能不是理想的，因此可能不存在。