芍药新苷在制备治疗IV型肾心综合征的药物中的应用

芍药新苷在制备治疗iv型肾心综合征的药物中的应用
技术领域
1.本发明属于中医药技术领域，具体涉及芍药新苷在制备治疗iv型肾心综合征的药物中的应用。


背景技术：

2.心血管疾病(cardiovascular disease，cvd)已成为慢性肾病(chronic kidney disease，ckd)患者中最普遍和最严重的并发症之一。iv型肾心综合征或慢性肾心综合征(chronic renocardiac syndrome，crcs)，指由慢性肾病导致心功能减退、心肌肥厚和其他不良心血管事件发生的综合征。肾脏疾病被认为是加速缺血性心脏病，造成压力和容量负荷过重，导致左心室肥厚和其他心血管事件的主要诱因。慢性肾病的致死原因中，心血管相关疾病占50％以上，且该比例随着肾功能的进行性恶化而呈指数级增长。因此，在疾病早期，及时针对心血管危险因素给予有效治疗，是治疗iv型肾心综合征的关键。
3.虽然传统的心血管危险因素在临床治疗中得到了控制，但慢性肾病患者因心血管疾病导致的死亡率仍然很高。非传统的慢性肾病特异性心血管危险因素已被广泛研究。最近的研究发现，蛋白结合类尿毒症毒素(protein-bound uremic toxins，pbuts)通过改变氧化应激反应，内皮功能障碍，炎症反应及其自身的直接心脏毒性，从而对iv型肾心综合征发挥有害作用。此外，氧化应激反应被证明是这当中许多过程的基础。过度的氧化应激会导致活性氧(reactive oxygen species，ros)的积累，nadph氧化酶水平的升高，同时也伴随着促炎性细胞因子的升高，从而启动和传播炎症级联反应。据报道，抗氧化防御的主要调控因子nrf2信号通路，可有效保护内皮细胞免受氧化损伤。keap1-cul3-rbxi e3泛素连接酶的活性在氧化应激下受到抑制，nrf2易位到细胞核中，并与抗氧化反应元件are结合，介导靶基因的转录。
4.针对iv型肾心综合征患者心力衰竭等情况，临床上常给予利尿剂、血管紧张素酶抑制剂(acei)剂等药物进行治疗，虽然传统的心血管危险因素在临床治疗中得到了控制，但大量使用利尿剂或导致肾灌注不足、肾功能恶化。保护肾脏功能，必须保证容量灌注，这又可加重肺循环和体循环淤血、心功能恶化。目前慢性肾病患者因心血管疾病导致的死亡率仍然很高，如何安全、有效用药改善心力衰竭是临床治疗iv型肾心综合征的重点和难点。
5.芍药新苷(lactiflorin)是主要来源于毛茛科植物芍药paeonia lactiflora pall、川赤芍药paeonia veitchii lynch、草芍药paeonia obovert maxim及毛叶草芍药paeonia willmottiaestapf的根中的一种单萜苷，其药理作用研究较少，对治疗iv型肾心综合征的应用暂无报道。


技术实现要素：

6.基于此，本发明的目的在于提供芍药新苷在制备治疗iv型肾心综合征的药物中的应用。
7.为达到上述目的，本发明采用如下技术方案。
8.芍药新苷在制备治疗iv型肾心综合征的药物中的应用。
9.在一些实施例中，所述药物可以改善心脏收缩功能和/或心脏舒张功能。
10.在一些实施例中，所述药物可以减轻心脏纤维化和/或心肌肥厚。
11.在一些实施例中，所述药物可以减轻心脏的炎症状态。
12.在一些实施例中，所述药物可以降低心脏组织中il6、il1b、tnf的表达水平。
13.在一些实施例中，所述药物可以提高心脏组织中il10的表达水平。
14.本发明还提供了一种治疗iv型肾心综合征的药物，所述药物包含芍药新苷和药物学上可接受的辅料。
15.在一些实施例中，所述药物的剂型为颗粒剂、胶囊剂、片剂、溶液剂、丸剂、粉末剂。
16.本发明创新性地发现，芍药新苷能有效改善crcs动物模型的心脏收缩功能和舒张功能，减轻crcs动物模型的心脏纤维化状态，减轻crcs动物模型的心肌肥大状态，降低炎症细胞因子的表达水平同时提高抗炎细胞因子的表达水平。因此，芍药新苷能显著改善iv型肾心综合征动物模型心力衰竭，可用于治疗iv型肾心综合征。本发明为iv型肾心综合征患者的治疗提供了新的用药选择，且药物来源广泛，成分和用量明确，用药安全无明显副作用。
附图说明
17.图1为芍药新苷恢复5/6肾切除小鼠心脏功能的检测结果；其中，a：lvef指标结果；b：lvfs指标结果；c：lvds指标结果；d：dp/dt max指标结果。
18.图2为芍药新苷减轻5/6肾切除小鼠心脏纤维化面积的检测结果。
19.图3芍药新苷减轻5/6肾切除小鼠心肌肥大的检测结果。
20.图4为芍药新苷降低5/6肾切除小鼠心脏炎症因子水平的检测结果。
具体实施方式
21.本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
22.除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
23.本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
24.在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
25.芍药新苷(lactiflorin)，分子式：c
23h26o10
，mw：462.45，cas号：1361049-59-3，是主要来源于毛茛科植物芍药paeonia lactiflora pall、川赤芍药paeoniaveitchii lynch、草芍药paeonia obovert maxim及毛叶草芍药paeonia willmottiaestapf的根中的
一种单萜苷，结构式如下所示：
[0026][0027]
下面结合具体实施例进行说明。
[0028]
实施例1
[0029]
本实施例研究芍药新苷对iv型肾心综合征模型小鼠的治疗作用。
[0030]
一、材料和方法
[0031]
1、药物
[0032]
芍药新苷购置于成都曼思特生物技术有限公司，粉末，使用1％羧甲基纤维素钠溶液(100ml灭菌水 1g cmc-na，摇匀)混悬。
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2、动物模型
[0034]
6周龄雄性c57bl/6小鼠，体重23
±
1g，购自广州中医药大学(合格证号，syxk(粤)2018—0001)，所有的动物实验均按照《实验动物护理和使用指南》进行，并经广州中医药大学伦理委员会批准(批准号20180122003)。适应性饲养一周后，把雄性小鼠被随机分为以下三组：假手术组(sham)、5/6肾切除术组(npx)和5/6肾切除术加芍药新苷处理组(npx lac)(每组n＝10)。手术前用3％异氟烷全麻，维持浓度为1.5％。手术后，将小鼠置于一个保温区直至苏醒。5/6肾切除组的每只动物均切除三分之二的左侧肾脏，1周后进行右单侧肾切除术。对假手术组小鼠进行假手术。按成人有效剂量，根据药物代谢峰值换算芍药新苷给npx lac组小鼠连续灌胃8周(5mg/kg/2天)，其他两组灌等量的1％羧甲基纤维素钠溶液。实验的数据采用盲法收集和评价。
[0035]
3、超声心动图
[0036]
超声心动图使用vevo2100成像系统(visual sonics公司，多伦多，加拿大)进行。给药8周后，在小鼠心脏舒张末期和收缩末期，根据在心室长轴上垂直测量的左心室内径计算心脏射血分数等参数(lvef、lvfs、lvds、dp/dt max)。所有参数均使用心脏软件包中的左心室轨迹测量工具和vero2100分析软件中的短轴(sax)模块自动获得。
[0037]
4、组织染色
[0038]
收集小鼠心脏组织，4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片。masson三色染色分析纤维化大小，wga染色分析心肌肥厚。用徕卡荧光显效镜(德国徕卡)观察染色，使用imagej软件对所有数据进行定量分析。
[0039]
5、实时荧光定量pcr
[0040]
il6、il1b、tnf和il10表达水平检测：采用trizol法从小鼠心脏组织中提取总rna，逆转录合成cdna进行实时荧光定量pcr(qrt-pcr)检测。使用实时荧光定量pcr检测系统(bio-rad)，在含有sybrgreen(日本takara)的热循环上进行pcr扩增。数据分析采用2-δδct
法。
[0041]
6、统计学分析方法
[0042]
样本符合正态性和方差齐性，假设检验采用单因素方差分析(one-wayanova)，turkey test为两两比较方法。*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，****p《0.0001。
[0043]
二、结果
[0044]
如图1所示，模型动物超声心动图显示，与假手术组(sham)相比，5/6肾切除(npx)组小鼠左心室射血分数(lvef)，左室缩短率(lvfs)，左室收缩末内径(lvds)及左室压力最大变化速率(dp/dtmax)均显著下降(p《0.05)；与npx相比，灌服8周芍药新苷小鼠(npx lac)各项指标均有回升(p《0.05)，提示芍药新苷可同时改善crcs动物模型的心脏收缩功能和舒张功能。
[0045]
如图2所示，masson染色结果显示，与假手术组(sham)相比，5/6肾切除(npx)组小鼠纤维化面积显著增加(p《0.05)；与npx组相比，灌服8周芍药新苷小鼠(npx lac)心室纤维化面积显著下降(p《0.05)，提示芍药新苷减轻crcs动物模型的心脏纤维化状态。
[0046]
wga染色结果显示(图3)，与假手术组(sham)相比，5/6肾切除(npx)组小鼠心肌细胞横断面面积上升(p《0.05)；与npx组相比，灌服8周芍药新苷小鼠(npx lac)心肌细胞面积显著下降(p《0.05)，提示芍药新苷减轻crcs动物模型的心肌肥大状态。
[0047]
各组心脏组织qrt-pcr结果显示(图4)，与假手术组(sham)相比，5/6肾切除(npx)组小鼠心脏中各组炎症细胞因子(il6、il1b、tnf)及抗炎细胞因子(il10)mrna水平均显著升高(p《0.05)；与npx组相比，灌服8周芍药新苷小鼠(npx lac)心脏中炎症细胞因子(il6、il1b、tnf)显著下降，抗炎细胞因子il10进一步上升(p《0.05)，提示芍药新苷减轻crcs动物模型心脏炎症状态。
[0048]
上述结果表明，芍药新苷能显著改善iv型肾心综合征动物模型心力衰竭，可用于治疗iv型肾心综合征。
[0049]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对以上实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0050]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。