一种紫外光诱导苯环或杂环的环上C-H中H卤代的方法

一种紫外光诱导苯环或杂环的环上c-h中h卤代的方法
技术领域
1.本发明属卤代苯环或卤代杂环骨架类药物及其合成领域，特别是涉及一种基于紫外光诱导直接制备c-h生成c-x的卤代苯环卤代杂环骨架药物的方法，无需过度金属催化剂等辅助，直接由紫外光诱导制备卤代苯环类药物。


背景技术：

2.在过去的十年里，科学家们对无活性的c-h键产生了浓厚的兴趣，世界各地的学术团体不断的报道c-h转换的新方法外，将现有的方法提升或改进扩大了c-h的应用范围与其它官能团的应用，特别是应用于复杂分子药物的后期合成。
3.在药物中，卤素具有改善药物脂溶性、影响药物分子的电荷分布及药物的作用时间等特点，在分析检测中，卤素，特别是溴化药物，由于其在质谱中具有同位素峰，容易识别，已经作为标记探针被广泛应用于体内外的研究中。
4.有机卤化物(r-x)不仅是很多药物分子和天然产物的骨架基团，也是精细化学品合成中的重要部分，具有广泛的应用前景。
5.目前，有多种方法可用于合成卤代芳基化合物，例如亲电子的芳基取代反应，c-h的卤化反应及电化学方法等，这些方法虽然广泛地应用于有机卤化物的合成(r-x)，但具有操作复杂或条件苛刻或成本高等缺点：(1)应用具有毒性和危险性的x2(x＝br,cl)作为卤化试剂；(2)需要加入化学计量的添加剂/外源性氧化剂；(3)需要使用金属盐作为催化剂；(4)底物需要不同类型或是特定的催化系统；(5)苛刻的反应条件等。因此使用无毒、绿色水溶性卤化剂，简单、方便方法合成卤化芳基类或卤化杂环药物具有重要的意义。
6.本研究发现了“一种基于紫外光诱导催化生成卤代的含有苯环或卤代杂环不同骨架药物”的合成方法，该方法未见文献报道。


技术实现要素：

7.本发明开发了一种基于紫外光化学诱导催化c-h生成c-x的卤代苯环或卤代杂环骨架药物合成新方法，其结构通式为：
[0008][0009]
结构式i中，
[0010]
r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为h(但r1、r2、r3、r4、r5不能同时为h)、c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
6-c
30
芳基、c
6-c
30
芳烷基、c
5-c
30
杂芳基、c
3-c
30
杂环基、c
7-c
30
杂芳烷基、c
3-c
30
环烷基、oh、c
1-c
10
烷基氧、c
2-c
10
烯基氧、c
6-c
30
芳基氧、c
7-c
30
芳烷基氧、c
7-c
30
杂芳烷基氧、c
5-c
30
杂芳基氧、c
5-c
30
杂环基氧、c
3-c
30
环烷基氧、nh2、c
1-c
10
烷胺基、c
2-c
10
烯胺基、c
6-c
30
芳胺基、c
5-c
30
杂芳基胺基、c
3-c
30
杂环胺基、c
3-c
10
环烷胺基，x为碘或氯或溴卤素原子，其各自可任选经
取代。
[0011]
结构式ii中，
[0012]
环a是c
4-c
30
杂芳基或杂环烷基；
[0013]
ra各自独立地为c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
6-c
30
芳基、c
6-c
30
芳烷基、c
3-c
30
杂环烷基、c
5-c
30
杂芳基、c
5-c
20
杂芳烷基、oh、nh2、c
1-c
10
烷基胺、c
6-c
30
芳胺基、c
5-c
30
杂芳基胺基，x为碘或氯或溴卤素原子，其各自可任选经取代；且m为0、1、2、3、4。
[0014]
一种基于紫外光化学诱导催化生成卤代苯环或卤代杂环不同骨架药物的合成方法，包括：
[0015]
(1)将结构式(i)或(ii)、卤化物按摩尔比1:5～300，以乙腈-水为反应溶剂，结构式(i)或(ii)、乙腈、水(卤化物水溶液)按照1mg:0.5ml:0.5ml的比列溶解，部分化合物需要加入酸；
[0016]
(2)室温下密闭紫外光254nm垂直照射下反应，质谱检测。
[0017]
所述步骤(1)中的卤化物为碘化钠、溴化钠、氯化钠、碘化钾、溴化钾、氯化钾、碘化铵、溴化铵、氯化铵、碘化锂、溴化锂、氯化锂等水溶性卤化盐；
[0018]
所述步骤(1)中的酸为甲酸、乙酸(冰醋酸)、三氟甲酸、盐酸(浓盐酸)、硫酸、硝酸等水溶性酸；
[0019]
所述步骤(1)中的反应的溶剂可以为甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺，甲醇-水，乙醇-水，乙腈-水，丙酮-水，dmso-水，dmf-水；
[0020]
所述步骤(2)中的紫外可见光的波长范围为150-800nm，包括紫外激光。
[0021]
有益效果
[0022]
本发明的新方法“一种基于紫外光化学诱导c-h生成c-x的卤代苯环或卤代杂环化合物”，该方法起始原料价廉易得，操作简单，绿色环保。
[0023]
在与水互溶的有机溶剂中，无需过渡金属催化，卤代苯环或卤代杂环化合物环上的c-h，通过紫外光催化得到c-x的卤代苯环或卤代杂环化合物，本发明合成方法简单、条件温和，易操作，特别是对末期卤代苯环或卤代杂环化合物的合成将起到极大的推动作用。
附图说明
[0024]
图1是实施例1制备的溴代1-(4-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-酮的质谱图；
[0025]
图2是实施例2制备的溴代2-[1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3基]乙酸的质谱图。
[0026]
图3是实施例3制备的溴代2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基氨基甲酸酯的质谱图。
[0027]
图4是实施例4制备的溴代n-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐的质谱图。
[0028]
图5是实施例5制备的溴代n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺的质谱图。
[0029]
图6是实施例6制备的溴代1,3-二甲氧基-5-甲苯的质谱图。
[0030]
图7是实施例7制备的溴代2-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸的质谱图。
[0031]
图8是实施例8制备的溴代2-氨基-3-(2-乙氧基苯基)丙酸的质谱图。
[0032]
图9是实施例9制备的溴代2-氨基-4-(2-乙氧基苯基)丁酸的质谱图。
[0033]
图10是实施例10制备的溴代2-氨基-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙酸的质谱图。
具体实施方式
[0034]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权力要求书所限定的范围。
[0035]
目前，c-h生成c-x的卤代苯环的方法主要为使用金属催化剂催化反应由c-h键生成c-x键，具体方法见下式1
[0036][0037]
(peng,q.；hu,j.；huo,j.；yuan,h.；xu,l.；pan,x.cp*rh(iii)catalyzed ortho-halogenation of n-nitrosoanilines by solvent-controlled regioselective c-h functionalization.org biomol chem 2018,16(24),4471.)
[0038]
实施例1
[0039]
(1)称取1-(4-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-酮0.9mg，放置pe管中，加入浓盐酸(12mol/l)50μl，加入0.5ml乙腈溶解，在加入0.5ml的300mm溴化钠溶解、涡旋1分钟；
[0040]
(2)取配制好的1-(4-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-2-酮溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射24小时，生成溴代产物7-1(收率72.5％)如下所示：
[0041][0042]
化合物7-1的质谱数据如下：
[0043]
[m 1]ms(esi,m/z):298.0076/300.0050(7-1,理论值298.0073,300.0053).
[0044]
7-1结构通过核磁确认。
[0045]
实施例2
[0046]
(1)称取2-[1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3基]乙酸1.5mg，放置pe管中，加入0.5ml乙腈溶解，再加入0.5ml的300mm溴化钠溶解、涡旋1分钟；
[0047]
(2)取配制好的2-[1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1h-吲哚-3基]乙酸溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射2小时至6小时，生成溴代产物15-1(收率13.3％)如下所示：
[0048][0049]
化合物的质谱数据如下：
[0050]
[m 1]ms(esi,m/z):435.9914/437.9890(15-1,理论值435.9946,437.9925).
[0051]
15-1结构通过核磁确认。
[0052]
实施例3
[0053]
(1)称取2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基氨基甲酸酯1.0mg，放置pe管中，加入0.5ml乙腈溶解，在加入0.5ml的300mm溴化钠溶解、涡旋1分钟；
[0054]
(2)取配制好的2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基氨基甲酸酯溶液200μl升置石英瓶中，254nm紫外光下照射2小时至6小时，生成溴代产物22-1(收率75.3％)如下所示：
[0055][0056]
化合物的质谱数据如下：
[0057]
[m 1]ms(esi,m/z):320.0129/322.0104(22-1,理论值320.0128,322.0108).产物结构通过核磁确认。
[0058]
实施例4
[0059]
(1)称取n-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐1.0mg，放置pe
管中，加入0.5ml乙腈溶解，在加入0.5ml的300mm溴化钠溶解，浓盐酸(12mol/l)50μl，涡旋1分钟；
[0060]
(2)取配制好的n-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射16小时，生成溴代产物26-1(收率70.3％)如下所示：
[0061][0062]
化合物的质谱数据如下：
[0063]
[m 1]ms(esi,m/z):472.0867/474.0844(26-1,理论值472.0866,474.0846).
[0064]
26-1结构通过核磁确认。
[0065]
实施例5
[0066]
(1)称取n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺1.0mg，放置pe管中，加入0.5ml乙腈溶解，在加入0.5ml的300mm溴化钠溶解，浓盐酸(12mol/l)50μl，涡旋1分钟；
[0067]
(2)取配制好的n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射16小时，生成溴代产物32-1(收率55.7％)如下所示：
[0068][0069]
化合物的质谱数据如下：
[0070]
[m 1]ms(esi,m/z):566.0718/568.0691(32-1,理论值566.0735,568.0715).
[0071]
32-1结构通过核磁确认。
[0072]
实施例6
[0073]
(1)称取1,3-二甲氧基-5-甲苯1.0mg，放置pe管中，加入0.5ml乙腈溶解，在加入0.5ml的300mm溴化钠溶解、涡旋1分钟；
[0074]
(2)取配制好的1,3-二甲氧基-5-甲苯溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射16小时，生成溴代产物39-1(收率69.8％)如下所示：
[0075][0076]
化合物的质谱数据如下：
[0077]
[m 1]ms(esi,m/z):231.0015/232.9992(39-1,理论值231.0015,232.9995).产物结构通过核磁确认。
[0078]
实施例7
[0079]
(1)称取2-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸1.0mg，放置pe管中，加入0.5ml的300mm溴化钠溶解，加入浓盐酸(12mol/l)684μl，加入0.5ml乙腈溶解，涡旋1分钟；
[0080]
(2)取配制好的2-氨基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射45min，生成溴代产物52-1(收率97.90％)如下所示：
[0081][0082]
化合物的质谱数据如下：
[0083]
[m 1]ms(esi,m/z):274.0067/276.0045(52-1,理论值274.0053,276.0073).产物结构通过核磁确认。
[0084]
实施例8
[0085]
(1)称取2-氨基-3-(2-乙氧基苯基)丙酸1.0mg，放置pe管中，加入0.5ml的300mm溴化钠溶解，加入浓盐酸(12mol/l)684μl，加入0.5ml乙腈溶解，涡旋1分钟；
[0086]
(2)取配制好的2-氨基-3-(2-乙氧基苯基)丙酸溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射45min，生成溴代产物65-1(收率89.81％)如下所示：
[0087][0088]
[m 1]ms(esi,m/z):288.0225/290.0200(65-1,理论值288.0230,290.0209).产物结构通过核磁确认。
[0089]
实施例9
[0090]
(1)称取2-氨基-4-(2-乙氧基苯基)丁酸1.0mg，放置pe管中，加入0.5ml的300mm溴化钠溶解，加入浓盐酸(12mol/l)684μl，加入0.5ml乙腈溶解，涡旋1分钟；
[0091]
(2)取配制好的2-氨基-4-(2-乙氧基苯基)丁酸溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射2h 50min，生成溴代产物72-1(收率75.8％)如下所示：
[0092][0093]
[m 1]ms(esi,m/z):288.0227/290.0204(72-1,理论值288.0230,290.0209).产物结构通过核磁确认。
[0094]
实施例10
[0095]
(1)称取2-氨基-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙酸1.0mg，放置pe管中，加入0.5ml的300mm溴化钠溶解，加入浓盐酸(12mol/l)684μl，加入0.5ml乙腈溶解，涡旋1分钟；
[0096]
(2)取配制好的2-氨基-3-(2,3-二甲氧基苯基)丙酸溶液200μl置石英瓶中，254nm紫外光下照射2h，生成溴代产物78-1(收率77.87％)如下所示：
[0097][0098]
[m 1]ms(esi,m/z):304.0172/306.0151(78-1,理论值304.0179,306.0159).产物结构通过核磁确认。