药物剂量确定设备和方法与流程

1.本发明涉及用于确定对受试者的药物施用方案的计算机实现的方法，以及实现所述方法的计算设备。本发明的方法和设备可应用于确定可以多种剂型获得的药物的施用方案，所述剂型因其药物量和/或药物浓度不同而不同，特别是对于为了预防和/或治疗目的而在较长时段内定期施用的药物。


背景技术：

2.许多疾病和病症需要为治疗和/或预防目的定期施用药物。通过临床试验，通常确定药物的安全和有效负荷量以及可用于实现这些负荷的药物量和施用之的间隔。这些还可以取决于与患者相关联的一个或多个参数，例如他们的体重、年龄、性别等。可能存在药物量和施用间隔的不同组合，这些不同组合可满足临床试验设定的条件。此外，药物可以以多种不同的剂型获得，以增加施用的灵活性。
3.通常由保健医生选择满足临床试验设定的条件并适合特定患者的施用方案。这可能是一项复杂的任务，并且特定方案的选择可能因此导致患者本可避免的不便和/或费用。在长期施用的高价值产品和/或施用相对复杂(例如通过注射)的情况下，这些可能特别成问题。因此，对于确定患者的施用方案的手段存在未满足的需求，其中在多种可能性之间的选择不是容易解决的。存在简单的工具，其基于患者的体重以及体重与需施用药物量之间的关系来计算需施用于患者的药物量。这些工具减少了在计算要施用的药物量时出错的风险。然而，考虑到选择患者施用方案的高实际影响，本领域仍然需要更有效和准确的方法来确定患者的施用方案。


技术实现要素：

4.本发明的发明人已经开发了一种用于确定对受试者的药物施用方案的新型设备和方法，其中所述药物能够以至少两种不同的剂型获得，并且施用方案的选择对至少两种不同的标准有影响。所述方法和设备源于以下发现：在这种情况下，次优的施用方案可能常为医疗保健从业人员所选择，并且选择合适的施用方案的问题的复杂性可能远远超过负责此项工作的医疗保健从业人员的心智能力。本发明的发明人已经认识到这可以至少部分地通过以下观察来解释，即落入临床试验设定的界限内的可能施用方案的数量可能呈指数式增长，并且组合的选择可能对与患者相关的一组标准产生非直观的后果。
5.本发明的第一方面因此提供了一种计算设备，包括处理器和存储器，其中所述计算设备被配置为通过以下步骤确定对受试者的药物施用方案：接收与所述受试者相关联的至少一个参数的值；至少部分地基于与所述受试者相关联的至少一个参数的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中所述药物能够以至少两种不同的剂型(d1、d2)获得，所述至少两种不同的剂型在所述剂型剂量中的药物总量和/或药物浓度上不同；计算所述至少两种不同剂型的所有最小组合(a
t
[d1,d2,d1d2])，所述最小组合能够用于实现所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中，最小组合是通过使用剂型组合
(d1、d2、d1d2)中每种剂型的最小剂量数达到或超过所述药物量(a
t
)的组合；选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集；以及输出所选择的组合的子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案。
[0006]
本发明的发明人已经认识到，所述至少两种剂型的多个组合可经常用于施用一定量的药物，并且根据现有技术，并不考虑所有这些组合。本发明的发明人已经进一步认识到，通过定义最小组合的概念并计算所有这种用于自动评估和选择的最小组合，可以实现计算对评估有用的所有可能组合。
[0007]
计算所述至少两种不同剂型的所有最小组合(a
t
[d1,d2,d1d2])(所述最小组合能够用于实现所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
))可以包括：(a)计算实现需施用于受试者的药物量(a
t
)的每种剂量制剂的最小剂量数(单剂型组合)；以及(b)从每种剂型开始，计算实现需施用于受试者的药物量(a
t
)所需的每种其他剂型的最小剂量数，结合以下方式：增加低于(a)中获得的起始剂型的数量的起始剂型的剂量数。在可以使用三种或更多种剂型的情况下，计算所有最小组合可以进一步包括：(c)从每种剂型开始，计算实现需施用于受试者的药物量(a
t
)所需的每种其他剂型的最小剂量数，结合以下方式：增加起始剂型的剂量数量以及依次增加每种其他剂型的剂量数量。
[0008]
本文还提供了一种用于确定对受试者的药物施用方案的计算机实现的方法，所述方法包括：接收与所述受试者相关联的至少一个参数的值；至少部分地基于与所述受试者相关联的至少一个参数的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中所述药物能够以至少两种不同的剂型(d1、d2)获得，所述至少两种不同的剂型在所述剂型剂量中的药物总量和/或药物浓度上不同；计算所述至少两种不同剂型的所有最小组合(a
t
[d1,d2,d1d2])，所述最小组合能够用于实现所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中，最小组合是通过使用剂型组合(d1、d2、d1d2)中每种剂型的最小剂量数达到或超过所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)的组合；选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集；以及输出所选择的组合的子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案。
[0009]
本文描述的方法的任何特征都同样适用于被配置为实现这些方法的计算设备。类似地，本文描述的关于计算设备的特征中的任一个可以应用于本文描述的方法，计算设备被配置为实现该方法。
[0010]
在本公开文本的上下文中，药物是一种或多种活性成分，其用于治疗或预防目的被施用于受试者。剂型是药物的药物制剂，剂型的每个剂量包括一定量的药物和任选的赋形剂。在包括赋形剂的情况下，剂型可能在剂型中药物的浓度上有差异。不管剂型中是否包含赋形剂，剂型可能在剂型的每个剂量中的药物总量上有差异。剂型的剂量可以是单丸、片剂、胶囊、溶液小瓶或根据剂型配制的任何其他单独剂量。
[0011]
本公开文本的设备和方法可以是特别有利的，其中至少一种剂型是一次性使用的剂型。一次性使用的剂型是每个剂量只能用于单次施用的剂型。一旦作为单次施用的一部分至少部分消耗了一次性使用剂型的剂量，则剩余的剂量被损耗并且不能用于随后的施用。例如，一次性使用剂型的剂量可以是包含无菌溶液的溶液小瓶，或在消耗之前无菌的任何其他剂型，并且其中部分剂量的消耗损害剩余剂量的无菌性。类似地，一次性使用的剂型可以是其中剂量形式的一部分的消耗会损害剩余剂量的性质的任何剂型。该性质可能与安
全性(例如污染、药物衍生形式的产生等)或功效(例如药物的降解)有关。例如，剂型可包含在暴露于空气时氧化或以其他方式降解的组分，并且其中剂量的任何剩余部分可在部分剂量的消耗期间或之后暴露于空气。当至少一种剂型是一次性使用的剂型时，选择应该使用哪种剂型组合可能特别重要，因为不同的组合可能与不同量的损耗(部分消耗后的剂量的剩余部分)相关联。
[0012]
这种药物可能是生物制药。在实施方案中，所述药物是多肽或蛋白质。例如，所述药物可以由抗体组成或包含抗体。在实施方案中，所述药物是如ep2644698b1中所述的抗体，其通过引用并入本文。在实施方案中，所述药物是emicizumab(市售为hemlibra))。本公开文本的设备和方法在生物制药的情况下可能是特别有利的，因为生物制药可能是昂贵的并且难以生产。此外，生物制药可能具有相对较短的保质期和/或可能仅可获得一次性使用的剂型。因此，施用参数的优化对于这些类型的产品可能特别重要。
[0013]
在药物以至少两种不同剂型(d1、d2)(在剂型的剂量中的药物浓度上有所不同)可获得的情况中，本公开文本的设备和方法特别有利。实际上，在这种情况下，不使用本发明，可能特别难以选择合适的剂型组合。此外，当药物在较长时段以规律的间隔施用时，本公开文本的设备和方法可以是特别有利的。实际上，当药物在较长时段内施用时，尽可能减少与药物施用相关的不便和不利之处是特别重要的。较长时段可以是指需要多次施用药物以实现与药物相关的治疗或预防效果的时段。例如，与药物相关的预防作用的治疗可能需要在预定时段内维持患者体内(例如在血浆上)的药物的最小浓度，从而需要在所述时段内多次分别施用药物。在某些情况下，所述时段可能是受试者的寿命。在实施方案中，所述药物被施用，以用于疾病或病症的日常预防。在实施方案中，所述病症是血友病和/或出血障碍。此外，受试者可以是人类或动物受试者。通常，受试者可以是人类受试者。
[0014]
本公开文本的方法和设备不限于在本文所述的步骤中考虑的不同剂型的数量，只要有多个剂型(即至少两个剂型)被使用。特别地，所述药物能够以三种剂型(d1、d2、d3)、四种剂型(d1、d2、d3、d4)、五种剂型(d1、d2、d3、d4、d5)、或六种剂型(d1、d2、d3、d4、d5、d6)获得。所述两种、三种、四种、五种或六种剂型中的至少两种可以在剂型的剂量中的药物浓度上彼此不同。
[0015]
在本公开文本的上下文中，子集可以不是严格(实际)的子集，而是可以包括集合中的所有组合。例如，当对照用于选择的标准进行评估时，当集合中的所有组合都相等时，可能会发生这种情况。
[0016]
选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集可以包括：根据第一标准选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的第一子集，以及根据不同于所述第一标准的第二标准从所述第一子集中选择所述组合的第二子集。因此，输出所选择的组合的子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案可以包括输出最后所选择的组合子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案。此外，根据标准选择组合的子集可以包括根据所述标准对所述组合进行排序，并选择具有最佳排名的所有组合。基于子集的连续选择(即标准的分层或嵌套应用)的实现可能特别简单和高效。此外，使用排序来选择组合子集的实施方式可以使得能够跟踪未被选择的组合，因为在第一次选择中产生的组合的排序列表可以被用作第二次选择的起点—例如通过在根据第一标准的排序内根据第二标准对组合进行排序。
[0017]
本公开文本的方法和设备对于用于选择组合的连续子集的其他标准的数量不做限制。因此，选择组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集可以包括：选择满足第一、第二和第三标准，第一、第二、第三和第四标准等的组合子集。具体地，所述计算设备还可以被配置为根据第三(第四、第五等)标准从所述第二(第三、第四等)子集中选择所述组合的第三(第四、第五等)子集。在这种情况下，输出的最后所选择的子集将是第三(分别是四、第五等)子集。类似地，本公开文本的方法可以进一步包括以下步骤：根据进一步的标准从先前选择的子集中选择子集，以及输出那些连续选择的子集中的最后一个。在本公开文本的上下文中，第二标准是不同于第一标准的标准，第三标准是不同于第一标准和第二标准的标准，等等。
[0018]
在实施方案中，每基本时段(t)需施用的药物量作为与受试者相关联的一个或多个参数的函数，被提供作为本文所述方法的输入。这些可以在所述方法开始之前存储在存储器中并且由所述处理器检索，或者由所述处理器接收作为与所述受试者相关联的至少一个参数的值。此外，这些可以被提供为一个或多个数学关系，将与受试者相关联的一个或多个参数与每基本时段(t)需施用的药物量联系起来。所述至少一个参数可以包括受试者的体重，以及确定每基本时段(t)内需施用于受试者的药物的量(a
t
)可以至少部分基于针对受试者的体重接收到的值。每基本时段(例如每天、每周或每月)需施用的药物量与受试者的体重之间的关系可以作为临床试验的输出而提供，并且这些关系可以通过本发明的方法用于自动确定需施用于受试者的药物量。例如，可以提供每基本时段每千克(患者的体重)的药物量作为本文所述方法的输入。因此，至少部分地基于受试者的体重来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)可以包括将受试者的体重乘以每基本时段(t)预设(即预定)的药物量。此外，可以提供多个这种预设的每基本时段每千克药物量作为所述方法的输入，其中这样的量的选择取决于与患者相关联的另一参数的值(例如，性别、年龄、疾病严重程度/阶段等)。在实施方案中，所述至少一个参数是所述受试者的体重，并且进一步接收与所述受试者相关联的一个或多个参数。这些可以选自包括以下各项的组：受试者年龄、受试者性别、疾病相关参数和治疗相关参数。疾病相关参数可以是对疾病严重程度、身份、阶段、另一疾病或病症的共发生等的指示。治疗相关参数可以是受试者正在或已经经历的另一治疗的指示。因此，所述计算设备可以被配置为基于所接收的至少一个参数的值来选择受试者的体重与每基本时段需施用的药物的量之间的关系(例如，从存储在存储器中的一组关系中选择)，并且使用受试者的体重的接收值，根据所选关系计算每基本时段需施用的药物量。例如，至少基于受试者的体重和与受试者相关联的进一步的参数来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)可以包括处理器从存储器中检索选择的预设的每基本时段(t)的药物量，其取决于与受试者相关联的至少一个其他参数的值，并将受试者的体重乘以所选的预设的每基本时段(t)的药物量。
[0019]
发明人还认识到，在一些情况下，合适的施用方案可以基于施用之间的多个时间间隔中的一个。在这些情况下，需要考虑更多的可能性，这进一步增加了问题的复杂性，但也进一步增加了识别特别有利的施用方案的潜力。为了适应和利用这种可能性，计算设备还可以被配置为针对一个或多个倍数(n)的所述基本时段(t)计算需施用于所述受试者的药物量(a
n1t
、a
n2t
)；以及针对所述多个倍数(n)的所述基本时段(t)中的每一个计算能够用于实现需施用于所述受试者的药物量(a
n1t
、a
n2t
)的所述至少两种不同剂型的所有最小组
合。
[0020]
在实施方案中，提供施用之间的一个或多个合适的间隔(例如，施用之间的最大合适间隔)作为本文所述方法的输入。这些可以在所述方法开始之前存储在存储器中并且由所述处理器检索，或者由所述处理器接收作为与所述受试者相关联的至少一个参数的值。一个或多个合适的间隔可以用于定义适用于本文公开的方法的一个或多个倍数(n)的基本时段(t)。例如，每周每公斤需施用的药物的一个或多个量的可以与4周的最大合适间隔组合提供。在实施方案中，所述计算设备还被配置为确定所述倍数(n)的基本时段(t)是特定倍数(n)的基本时段(t)的约数，其中特定倍数对应于预设的施用之间的最大间隔。有利地，这意味着计算设备可以能够自动地识别在预设边界(例如，可能先前已由临床试验设定的边界)内的替代剂量方案。
[0021]
在实施方案中，计算设备还被配置为获得基本时段(t)的一个或多个倍数(n)，通过将它们作为与受试者相关联的进一步参数来接收，或者通过从存储器中检索它们。类似地，本文所述的方法可以进一步包括获得一个或多个倍数(n)的基本时段(t)，通过接收它们作为与受试者相关联的另一个参数，或使用一个或多个预定倍数(n)的基本时段(t)。当出于任何原因(例如安全性、监管、与施用相关的实际考虑，例如训练有素的工作人员的可用性等)而推荐严格遵守从例如临床试验确定的施用间隔时，这可能是特别有用的。
[0022]
在一些情况下，将药物以共同形成治疗过程的多个阶段施用于受试者，其中施用方案在多个阶段之间可能不同。在这种情况下，可能需要为每个受试者确定两种可能不同的施用方案，这可能使医疗保健从业人员的任务进一步复杂化，并且可能增加错误或选择次优施用方案的风险。本公开文本的设备和方法可以有利地能够处理这些情况。例如，所述药物可以在第一阶段期间根据第一施用方案施用，所述第一阶段可被称为“负荷阶段”。在负荷阶段之后，可以根据第二施用方案施用药物，所述第二施用方案可以被称为“维持阶段”。一个或多个预设的每基本时段(t)需施用于受试者的药物量(a
t
)和/或施用之间的一个或多个合适的间隔在不同阶段之间可能有所不同。在实施方案中，计算设备可以被配置为针对一起形成治疗过程的多个阶段中的一个或多个阶段实现本文所述的方法的每个步骤。例如，所述计算设备可以被配置为确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，并且基于第一阶段(例如，负荷阶段)的预设值以及基于第二阶段(例如，维持阶段)的预设值定义要使用的一个或多个倍数(n)的基本时段(t)，计算机还可以被配置为计算基本时段和任何倍数(如果适用)的所有最小组合，并且选择组合的子集，分别用于第一阶段和第二阶段。对于第一阶段和第二阶段中的每个阶段，可以一起或单独地输出所选择的子集。或者，可以接收对治疗阶段的选择作为输入，可以基于该输入为每基本时段(t)内需施用于受试者的药物量(a
t
)和/或施用之间的适当间隔选择预设值。
[0023]
可以在接收与受试者相关联的至少一个参数的值之前执行本公开文本的方法的一些步骤(以及本公开文本的设备被配置为实现的对应步骤)。例如，对于与受试者相关联的参数的预定义的一组值，所述一个或多个需施用于受试者的药物的量(a
t
,a
nt
)，以及可选地，可以用于实现这些量的最小组合可以被预先计算(例如，由处理器计算并存储在存储器中)。在一些这样的实施方案中，计算设备可以被配置为计算可以用于实现预定的一组需施用于受试者的药物量(a
t
,a
nt
)中的每一个的所述至少两种不同剂型的所有最小组合。计算设备还可以被配置为在接收到与所述受试者相关联的至少一个参数的值时，至少部分地基
于所接收到的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，在预先计算的需施用的药物量(a
t
,a
nt
)的集合中识别最接近的药物总量(a
t
,a
nt
)，并从预先计算的组合中选择可用于实现识别的最接近的药物量(a
t
,a
nt
)的组合子集。或者，计算设备可以被配置为至少部分地基于所述至少一个参数(诸如，例如受试者的体重)的预定值集合来确定在每基本时段(t)需施用于受试者的药物量(a
t
)，并计算可用于实现从所述至少一个参数的预定值集合确定的药物量(a
t
,a
nt
)中的每一个的所述至少两种不同剂型的所有最小组合。计算设备还可以被配置为在接收到与所述受试者相关联的至少一个参数的值时，识别所述至少一个参数的所述预定值集合中的最接近值，并从预先计算的组合中选择可用于实现对应于所标识的最接近值的药物量(a
t
)的组合子集。类似地，计算设备还可以被配置为在接收到与所述受试者相关联的至少一个参数的值时，计算需施用的药物总量(a
t
,a
nt
)，在预先计算的需施用的药物量(a
t
,a
nt
)的集合中选择最接近的需施用的药物量(a
t
,a
nt
)，并从预先计算的组合中选择可用于实现识别的最接近的药物量(a
t
,a
nt
)的组合子集。预先计算组合可以使得能够在组合被用于生成对用户的推荐之前自动和/或手动地执行组合的广泛检查。此外，在接收到包括与受试者相关联的至少一个参数的值的请求时，预先计算组合可使得向用户提供输出的速度增加。
[0024]
如本文所使用的，术语“用户”是指本公开文本的方法和设备的用户。所述用户可以是受试者本身，或者可以是使用本公开文本的方法和设备以便为受试者确定施用方案的人。在后一种情况下，用户可以是医疗保健从业人员。
[0025]
在替代实现方式中，确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)的步骤，以及计算可用于实现需施用的药物量(a
t
)的所有最小组合的步骤在接收到与所述受试者相关联的至少一个参数的值后进行。在接收到关于受试者的信息时计算组合可能不需要对要使用的至少一个参数的值做出任何假设，并且因此可能具有增加的灵活性和精度。例如，在所述至少一个参数包括受试者的体重的实施方案中，可以使用精确的体重，而不是用于预先计算组合的集合中的最接近的体重值。
[0026]
组合子集的选择可以针对所述基本时段(t)和每个倍数(n)的基本时段(t)单独地进行的，或者针对所述基本时段(t)和所有所述倍数(n)的基本时段(t)联合地进行的。当单独执行选择时，输出(最后)选择的组合子集可以包括输出为基本时段(t)和每一倍数(n)的基本时段(t)(最后)选择的组合的子集。换句话说，可以为已经考虑过的不同施用间隔(t，以及每个倍数n的t)中的每一个提供分别的一个或多个最优施用方案。这可以有利地向用户呈现他们可能想要使用的每种施用间隔的最优解决方案，其中用户随后可以选择最方便的施用间隔，同时知道他们将使用针对该特定施用间隔的最优方案。在一些这样的实施方案中，所述计算设备被配置为根据标准之一(优选第一标准)输出在针对基本时段(t)和每个倍数(n)的基本时段所选子集内哪个所选施用方案是最佳的指示。这可以有利地使用户能够基于他们的偏好并结合一些施用间隔是否能够使得能够选择更有利的施用方案的知识来选择方便的施用间隔。例如，当多个施用间隔是可能的时，可能不立即显而易见的是，在不牺牲用户可能感兴趣的标准之一的性能的情况下，不能选择这些施用间隔中的一些。本公开文本的方法和设备可以通过输出对于每个施用间隔是最优的施用方案同时还标记这些“单独最优”的施用方案(即每个施用间隔的最优方案)是否为“全局最优”(即考虑的所有方案的最优方案)来解决这种情况。
[0027]
要用于第一、第二、第三等选择中的任一个的标准的选择可以各自被接收为与受试者相关联的一个或多个进一步的参数的值。例如，可以从用户接收用作第一标准的标准。第二和可选的后续标准可以由用户以类似的方式选择，或者可以使用默认值(例如，存储在存储器中的默认标准)。此外，可以基于针对第一标准接收到的选择来自动选择用于第二标准和后续标准中的每一个的默认值。进一步地，所述标准的选择可以来自预定的一组标准。例如，所述方法可以包括：向用户提供预定的标准集合；以及接收对来自所述预定的标准集合的一个或多个标准的选择，作为与所述受试者相关联的进一步参数的值。
[0028]
选择满足第一/第二/第三/等标准的组合子集可以包括计算与每个组合相关联的参数的值，并且选择使所计算的参数的值最小化或最大化的组合。使计算参数的值最小化/最大化的组合可以是与从中选择子集的组合集合中的计算参数的最低/最高值相关联的组合。在该选择中可以包括一些公差，使得可以选择与该组合集合中的参数的最低/最高值的预定距离内的参数的值相关联的组合以包括在使该参数的值最小化/最大化的子集中。例如，与组合相关联的参数的值可以包括与组合相关联的损耗、施用组合所需的物理施用步骤的数量、与施用组合相关联的物理准备步骤的数量、或上述的任何组合或衍生物。
[0029]
在实施方案中，所述方法包括计算与剂型组合相关联的损耗(w
t
[d1,d2,d1d2]；w
n1t
[d1,d2,d1d2]；w
n2t
[d1,d2,d1d2])作为剂型组合中的药物总量与需施用于所述受试者的药物量(a
t
,a
n1t
,a
n2t
)之差。所述方法可以进一步包括将总损耗计算为每时段的损耗。计算总损耗(每时段的损耗)可以包括计算每基本时段t的损耗。这可以通过将每个组合的损耗除以其相应的倍数(n)，其中对于对应于基本时段(t)的组合，n＝1。在其他实施方案中，计算总损耗(每时段的损耗)包括计算对应于倍数的最小公倍数的时段内的总损耗(n)。当药物昂贵、难以获得和/或难以处置残余物时，与施用方案相关的损耗可能是计算出来特别有用的参数。此外，当一些剂型的浓度不同时，跟踪药物量的损耗可能是特别有利的。实际上，在这种情况下，即使可以确定根据每种施用方案正在使用的剂型的量，也可能不清楚哪种施用方案与最低的损耗相关联。此外，计算总损耗(每个可比时段的损耗，无论是考虑基本时段还是不同倍数n的公倍数)可能是特别有利的，因为它能够确定相比重复施用优化的施用方案。从单次施用的参数来看，这可能不是立即显而易见的，并且对于在较长时段内施用的药物可能是特别有利的。因此，在实施方案中，用于选择子集的标准之一适用于与每个组合相关联的总损耗(每时段的损耗)的值，并且所选择的组合是使该参数最小化的那些组合。
[0030]
替代地或除了计算损耗之外，可以计算施用组合所需的物理施用步骤的总数，并且这可以用作用于选择组合子集的标准之一。计算施用组合所需的物理施用步骤的总数可以包括计算可用于施用组合并且满足选自以下的一个或多个规则的物理施用步骤的最小数量：每个物理施用步骤的预设最大药物量，每个物理施用步骤的预设的最大剂型量，以及对在单个物理施用步骤中因其浓度而不同的剂型组合的限制。此外，针对每个物理施用步骤的药物/剂型的预设量的规则可以根据施用特定量所需的精度而不同地应用。例如，与用另一较低的特定精度指定的量相比，以特定精度指定的量可以与不同的预设最大药物/剂型量相关联。这些规则中的每一个可以是预定的(例如，存储在存储器中)，或者可以作为与受试者相关联的一个或多个进一步的参数被接收。此外，一个或多个这样的预定规则的选择可以基于与受试者相关联的一个或多个参数的值。例如，可以获得用于每个物理施用步
骤的两个或更多个预定最大剂型量，并且这些量之一的选择可以取决于参数，例如受试者的体重、受试者的年龄、与疾病相关的参数等。当药物难以施用、施用会造成疼痛或不方便施用时，施用所需的物理施用步骤的数量可能是特别有用的参数。此外，施用组合所需的物理施用步骤的总数可能不是从组合中立即显而易见的，特别是在确定施用组合所需的单独的物理施用步骤的数量时必须考虑多个规则的情况下。在这种情况下，自动计算施用所需的总步骤数以及在此基础上的组合的比较可以有利地使得因为在施用组合时要考虑的因素的复杂性而没有直观上看起来是优选的组合能够被选择。因此，在实施方案中，用于选择子集的标准之一适用于与每个组合相关联的物理施用步骤的总数的值，并且所选择的组合是使该参数最小化的那些组合。
[0031]
每个物理施用步骤的预设最大药物量可以规定为药物的重量或药物的单位数。每个物理施用步骤的剂型的预设最大量可以规定为剂型的重量或剂型的体积。在实施方案中，所述剂型是液体制剂。例如，所述剂型可以是溶液、悬浮液或任何其它类型的液体制剂。液体制剂的单次物理施用步骤可以是单次注射一定体积的剂型。在一些实施方案中，每个单次注射具有从包括两个预设最大体积(v1,v2)的组中选择的预设最大体积。在一些实施方案中，每个单次注射具有从包括三个预设最大体积(v1,v2,v3)的组中选择的预设最大体积。在一些实施方案中，所述计算设备还被配置为优先处理不将单次注射与不同最大体积相结合的施用方案。例如，当计算与组合相关联的物理施用步骤的数量时，计算设备可以与不使用不同最大体积的最低可能数量的组合相关联。这可能有助于减少使用的不同注射筒的数量。在实施方案中，单个物理施用步骤可以是单次摄入一定体积的剂型，所述剂型是液体制剂。在实施方案中，单个物理施用步骤可以是通过使用例如滴注的静脉内手段施用一定体积的液体制剂剂型所需的时间单位。在实施方案中，所述剂型是固体(例如片剂、粉末等)或包封制剂。在一些这样的实施方案中，单个物理施用步骤可以是单次摄入一定重量或体积的剂型或一个或多个胶囊或片剂。
[0032]
替代地或除了计算施用组合所需的物理施用步骤的损耗和/或总数之外，可以计算施用组合所需的物理准备步骤的总数。这也可以用作应用于选择组合子集的标准之一。计算施用组合所需的物理准备步骤的总数可以包括计算组成组合的每种剂型的剂量的数量。物理准备步骤的数量可以与每种剂型的剂量数成比例，对于每次施用，每个剂量可能必须从其包装中提取，并且任选地以适合施用的形式放置(例如，在注射筒中抽取用于注射，倒入用于摄入的容器中等)。施用组合所需的物理施用步骤的总数对于考虑施用需要复杂、容易发生错误和/或损耗的准备步骤的情况可能特别有用。例如，当剂型的剂量必须以适于通过加热、倾倒、稀释、溶解等施用的形式放置时，每个这样的步骤可能与错误、损耗、污染等的风险相关联。此外，准备步骤的数量可能与施用的数量不相同，因为多剂量的剂型可能适合以组合形式施用。类似于施用步骤的数量，准备步骤的数量以及这些组合之间的比较方式可能并不直观。因此，考虑其中一个或两个参数可能有特定的价值。因此，在实施方案中，用于选择子集的标准之一适用于与每个组合相关联的物理准备步骤的总数的值，并且所选择的组合是使该参数最小化的那些组合。
[0033]
除了用于根据用于选择组合的子集的标准来评估组合的参数之外，可以有利地计算关于每个组合的进一步信息，并且可选地输出给用户。这些可以包括以下中的一项或多项：与组合相关联的损耗(作为药物的量和/或剂型的量，在组合中跨剂型组合和/或对于组
合中的每种剂型分别组合)；与组合相关联的总损耗(作为药物的量和/或剂型的量，在组合中跨剂型组合和/或对于组合中的每种剂型分别组合)；每个剂型的剂量数；跨剂型的总剂量数；从每种剂型中使用的量(作为药物的量和/或剂型的量)和/或从每种剂型的每种剂量中使用的量；用于每个物理施用步骤的每种剂型和/或每种剂型的每种剂量的量；物理施用步骤的数量；施用所需的材料的任何参数，例如，当剂型是用于注射的液体制剂时，用于每个物理施用步骤的注射设备的体积，和/或要使用的注射筒的数量。
[0034]
此外，可以至少以两种方式计算上述参数中的至少一个，并且可以比较这些计算的结果以识别任何不一致。例如，计算设备可以被配置为：计算所使用的每种剂型的总量和总损耗，并且比较总损耗和每种剂型的总量，以便检查所述量与所使用的多个剂型兼容。如果检测到不一致，可能会进一步产生警告或错误。
[0035]
在实施方案中，可以提供用户接口，通过该用户接口，用户可以能够输入包括与受试者相关联的至少一个参数的值的信息。类似地，输出一个或多个最优施用方案可包括经由所述用户接口向用户提供标识所述一个或多个最优施用方案的信息。用户接口可以形成被配置为实现本文描述的方法的计算设备的一部分，或者可以形成第二计算设备的一部分，被配置成实现本文描述的方法的计算设备被配置成与该第二计算设备通信。例如，根据本公开文本的计算设备可以被配置为与第二计算设备通信，使得所述计算设备接收与受试者相关联的至少一个参数的值包括该计算设备从第二计算设备接收信息(该信息可能已经由用户经由第二计算设备的用户接口输入)，以及所述计算设备输出一个或多个最优施用方案包括所述计算设备将标识所述一个或多个最优施用方案的信息传送到所述第二计算设备(所述第二计算设备能够经由所述第二计算设备的用户接口向用户提供所述信息)。其中相同的计算设备实现本文所述的方法并且通过计算设备的用户接口接收输入/提供输出的实施方案可以有利地在本地执行所有计算。因此，它们可能不需要例如连接到网络以提供结果，并且可能不需要跨公共网络共享数据。相反地，实现该方法的计算设备远离与用户接口相关联的计算设备的实施方案可以有利地使得本公开文本的工具能够由集中维护的计算系统(诸如例如服务器)提供。集中维护实现所述方法的计算系统的能力可以确保所述方法使用最新信息，并且适当的计算能力专用于进行必要的计算。此外，这样的实现方式可以更简单地提供为跨平台实现方式，因为它们可以被提供为例如web应用程序，而不是平台特定的应用程序。
[0036]
还提供了一种用于自动确定对受试者的药物施用方案的设备，所述设备包括处理器和存储器，其中所述存储器存储指令，所述指令在由所述处理器执行时使所述处理器实现本文所述方法的步骤。特别地，所述指令可以使所述处理器：接收与所述受试者相关联的至少一个参数的值；至少部分地基于与所述受试者相关联的至少一个参数的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中所述药物能够以至少两种不同的剂型(d1、d2)获得，所述至少两种不同的剂型在所述剂型剂量中的药物总量和/或药物浓度上不同；计算所述至少两种不同剂型的所有最小组合(at[d1,d2,d1d2])，所述最小组合能够用于实现所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中，最小组合是通过使用剂型组合(d1、d2、d1d2)中每种剂型的最小剂量数达到或超过所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)的组合；选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集；以及输出所选择的组合的子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案。所述设备可以具有
上述特征中的任一个。
[0037]
本发明的设备可以包括服务器或个人计算设备。个人计算设备可以是移动设备，例如移动电话或平板电脑。
[0038]
根据另一方面，提供了一种计算机可读介质，其记录有指令，所述指令在由处理器执行时使所述处理器实现本文所述方法的步骤。特别地，所述指令可以使所述处理器：接收与所述受试者相关联的至少一个参数的值；至少部分地基于与所述受试者相关联的至少一个参数的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中所述药物能够以至少两种不同的剂型(d1、d2)获得，所述至少两种不同的剂型在所述剂型剂量中的药物总量和/或药物浓度上不同；计算所述至少两种不同剂型的所有最小组合(a
t
[d1,d2,d1d2])，所述最小组合能够用于实现所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中，最小组合是通过使用每个剂型组合(d1、d2、d1d2)的每种剂型的最小单个剂量数达到或超过所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)的组合；选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集；以及输出所选择的组合的子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案。
[0039]
本文还提供了用药物治疗受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
[0040]
通过以下步骤自动(例如，通过处理器)确定对所述受试者的药物施用方案：接收与所述受试者相关联的至少一个参数的值；至少部分地基于与所述受试者相关联的至少一个参数的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中所述药物能够以至少两种不同的剂型(d1、d2)获得，所述至少两种不同的剂型在所述剂型剂量中的药物总量和/或药物浓度上不同；计算所述至少两种不同剂型的所有最小组合(a
t
[d1,d2,d1d2])，所述最小组合能够用于实现所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中，最小组合是通过使用剂型组合(d1、d2、d1d2)中每种剂型的最小剂量数达到或超过所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)的组合；选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集；以及输出所选择的组合的子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案；
[0041]
以及以针对所述受试者的最优施用方案(或最优施用方案之一)治疗所述受试者。该方面的实施方案可以包括关于任何其他方面描述的任何特征。
[0042]
更进一步地，本发明提供了一种存储在介质上的计算机程序，用于与硬件协作执行以下步骤：接收与所述受试者相关联的至少一个参数的值；至少部分地基于与所述受试者相关联的至少一个参数的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中所述药物能够以至少两种不同的剂型(d1、d2)获得，所述至少两种不同的剂型在所述剂型剂量中的药物总量和/或药物浓度上不同；计算所述至少两种不同剂型的所有最小组合(a
t
[d1,d2,d1d2])，所述最小组合能够用于实现所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)，其中，最小组合是通过使用剂型组合(d1、d2、d1d2)中每种剂型的最小单个剂量数达到或超过所述需施用于所述受试者的药物量(a
t
)的组合；选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集；以及输出所选择的组合的子集作为所述受试者的一个或多个最优施用方案。
附图说明
[0043]
图1示出了可以在其中使用本发明的实施方案的示例性计算系统。
[0044]
图2是示出了确定对受试者的药物施用方案的方法的流程图。
[0045]
图3示出了用于确定对受试者的药物施用方案的方法的用户接口的示例性实现的主屏幕。
[0046]
图4示出了用于确定对受试者的药物施用方案的方法的用户接口的示例性实现的结果屏幕。
[0047]
图5示出了用于确定对受试者的药物施用方案的方法的用户接口的示例性实现的剂量详情接口。
[0048]
图6示出了用于确定对受试者的药物施用方案的方法的用户接口的示例性实现的注射详情接口。
[0049]
在这里列出的附图示出了本发明的实施方案的情况下，这些实施方案不应被解释为对本发明的范围的限制。在适当的情况下，在不同的附图中使用相同的附图标记来表示所示实施例的相同结构特征。
具体实施方式
[0050]
下面将参照附图描述本发明的具体实施方案。
[0051]
图1示出了可以在其中使用本发明的实施方案的示例性计算系统。
[0052]
在图1中示出了第一计算设备1。第一计算设备1例如形成服务提供商计算系统的一部分，并且因此在本文中也称为“服务提供商计算设备”。第一计算设备1包括一个或多个处理器101(例如，服务器)和一个或多个存储器102。第一计算设备可以进一步包括多个开关(未示出)。用户(未示出)配备有用户计算设备(在本文中也称为“第二计算设备”)2。这可以是诸如移动电话、个人计算机等的移动计算设备。计算设备2具有至少一个处理器202和至少一个存储器201，一起提供至少一个执行环境。通常，移动设备具有在具有诸如ios、android或windows的操作系统的至少一个常规执行环境(ree)中运行的固件和应用程序。计算设备2还配备有装置203，以例如经由公共互联网3与计算基础设施的其他元件通信。这些设备可以例如包括用于与无线电信网络通信的无线电信装置、用于使用例如wi-fi技术与公共互联网3通信的本地无线通信装置、和/或用于连接到公共互联网3的有线通信接口。第二计算设备2包括通常包括显示器的用户接口204。显示器204可以是触摸屏。可以提供其他类型的用户接口，例如扬声器、键盘、一个或多个按钮(未示出)等。第二(用户)计算设备2可以通过网络连接(例如经由公共互联网3)连接到第一(服务提供商)计算设备1。
[0053]
在实施方案中，第一计算设备1被配置为确定对受试者的药物施用方案。在这样的实施方案中，存储器101可以存储指令，所述指令在由处理器102执行时使处理器执行如本文所述的确定对受试者的药物施用方案的方法的步骤。在这样的实施方案中，第一计算设备1可以被配置为例如通过公共互联网3从用户计算设备2接收信息。第一计算设备1还可以被配置为例如通过公共互联网3向用户计算设备2输出信息。然后可以由用户计算设备2显示信息，例如使用显示器204。例如，处理器101可以包括一个或多个服务器，并且该方法可以被实现为网页、web应用程序或渐进式web应用程序。在实施方案中，该方法被实现为在第一计算设备1上运行的渐进式web应用程序，并且通过公共互联网3被递送到第二计算设备
2。
[0054]
在其他实施方案中，第二计算设备2被配置为确定对受试者的药物施用方案。在这样的实施方案中，存储器201可以存储指令，所述指令在由处理器202执行时使处理器执行如本文所述的确定对受试者的药物施用方案的方法的步骤。在这样的实施方案中，第二计算设备1可以被配置为在用户进行输入时经由其用户接口204接收信息。第二计算设备还2还可以被配置为例如经由用户接口204向用户输出信息。在这样的实施方案中，该方法可以被实现为在处理器202上本地运行的应用程序。
[0055]
如本领域技术人员将理解的，替代实现方式是可能的。例如，处理器102可以被配置为执行如本文所述的确定对受试者的药物施用方案的方法的步骤，并且该方法可以经由本地应用程序访问，所述本地应用程序在第二计算设备2上本地运行并且向第一计算设备1发送查询。
[0056]
图2示出了确定对受试者的药物施用方案的方法的一般实施方案。本发明的方法和设备可用于以下情形：所述药物能够以至少两种不同的剂型(d1、d2)获得，所述至少两种不同的剂型在所述剂型剂量中的药物总量和/或药物浓度上不同。
[0057]
在步骤200中，(例如，通过处理器102或处理器202)接收与受试者相关联的至少一个参数的值。所述至少一个参数可以是受试者的体重。在步骤200中还可以接收一个或多个附加参数的值。这些可以包括一个或多个用户偏好。用户偏好可以包括例如选择一个或多个标准用于确定针对受试者的最合适的药物方案，如下面将进一步讨论的。用户偏好可以包括对一个或多个施用频率(用于施用的基本时段的倍数，如将在下面进一步讨论的)的选择。与受试者相关联的一个或多个进一步的参数可以替代地或附加地选自包括以下各项的组：受试者年龄、受试者性别、疾病相关参数和治疗相关参数。疾病相关参数可以是对疾病严重程度、身份、阶段、另一疾病或病症的共发生等的指示。治疗相关参数可以是受试者正在或已经经历的另一治疗的指示。一个或多个参数的值可以由用户在用户接口204处输入，并且被传送到处理器102/202。
[0058]
在步骤210中，至少部分地基于与所述受试者相关联的至少一个参数的值来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)。每基本时段(t)需施用的药物量和适于实现药物所需的预防或治疗效果的一种或多种施用频率可以预先定义，例如通过本领域已知的临床试验。在实施方案中，合适(例如安全和有效)的每基本时段(t)需施用的药物量作为与受试者相关联的一个或多个参数的函数，被提供作为本文所述方法的输入。例如，这些可以存储在存储器101/201中。这些可以被提供为一个或多个数学关系，将与受试者相关联的一个或多个参数与每基本时段(t)需施用的安全有效的药物量联系起来。例如，可以提供每基本时段每千克(患者的体重)的药物量作为本文所述方法的输入。此外，可以提供多个这样的每基本时段每千克药物量，其中这样的量的选择可以取决于与患者相关联的另一参数(例如，性别、年龄、疾病严重程度/阶段等)的值。因此，步骤210可以包括处理器102/202从存储器101/201检索将与受试者相关联的一个或多个参数与每基本时段(t)需施用的(例如安全有效的)药物量联系起来的关系。此外，在将多个这样的关系存储在存储器101/201中的情况下，所检索的关系的选择可以取决于在步骤200处接收的至少一个参数的值。步骤210可以进一步包括处理器102/202将数学关系应用于在步骤200中接收的至少一个参数(例如，受试者的体重)的值。优选地，所述至少一个参数包括受试者的体重，并且至少部
分地基于受试者的体重来确定每基本时段(t)内需施用于所述受试者的药物量(a
t
)包括处理器102/202将受试者的体重乘以每基本时段(t)预设的药物量。基本时段t所使用的药物可能取决于所使用的特定药物，例如在临床试验中评估的施用之间的最小间隔。在实施方案中，基本时段t选自一天、一周和一个月。在实施方案中，n为2和4，基本时段为一周。
[0059]
可以执行进一步的可选步骤220，在该步骤中为一个或多个倍数(n)的基本时段(t)计算需施用于所述受试者的药物量(a
n1t
、a
n2t
)。所述一个或多个倍数(n)可以在步骤200中作为与受试者相关联的进一步的参数(即，作为用户偏好)被接收。在实施方案中，所述一个或多个倍数(n)的值可以存储在存储器101/201中。这些可以由处理器102/202检索并在步骤220中使用(作为默认值)，或者它们可用于检查在步骤200接收的一个或多个n值是否与本方法兼容。例如，n的最大值可以存储在存储器中，并且处理器102/202可以在步骤220验证在步骤200中接收的任何n值是存储在存储器中的最大值的约数。倍数n通常是整数倍，因为以整天、整周或整月计算的施用时间表更常见。然而，本方法原则上不限于此。进一步地，可以通过将每基本时段的药物量a
t
乘以n的每个值，为一个或多个倍数(n)的基本时段(t)计算需施用于受试者的药物量(a
n1t
,a
n2t
)。或者，可以通过从存储器101/201中检索与受试者相关联的至少一个参数的值与每时段n*t需施用的药物量之间的数学关系，为一个或多个倍数(n)的基本时段(t)计算需施用于受试者的药物量(a
n1t
、a
n2t
)。例如，每周每公斤需施用的药物的一个或多个量的可以与4周的最大合适间隔组合存储在存储器中。这些可用于计算每周、每2周或每4周需施用于受试者的药物量，具体取决于受试者的体重。如本领域技术人员将理解的，药物的量和与受试者相关联的至少一个参数的值之间的数学关系也可能在实现步骤210之前由用户提供，并且存储在存储器101/201中，以用于步骤210、220中。
[0060]
在步骤230中，计算可用于实现需施用于受试者的药物量(a
t
)的药物的至少两种剂型的所有最小组合(以及每个量a
n1t
、a
n2t
，如果适用)。例如，处理器102/202可以计算所有可能的最小组合并将这些组合存储在存储器101/201中。最小组合是通过对每种剂型组合(d1、d2、d1d2)使用每种剂型的最小单个剂量数达到或超过药物量(a
t
)的组合。例如，对于有两种剂型d1和d2的药物，三种类型的组合可以达到任何剂量：仅d1、仅d2、d1和d2。如果d2含有d1的药物量的一半，并且需要2*d1的总剂量，则最小组合为：2*d1(即两个剂量的剂型d1)，4*d2(即四个剂量的剂型d2)，1*d1 2*d2(即一个剂量的剂型d1和两个剂量的剂型d2)。换句话说，对于三种类型的组合中的每一种，最小组合是包括在具有集合中的剂型的同时达到该量的最小剂量数的组合。对于单独的d1，这是达到a
t
的d1的最小剂量数。对于单独的d2，这是达到a
t
的d2的最小剂量数。对于d1 d2，这些是包括d1和d2(即必须使用至少一个d1和一个d2)并且实现a
t
的最小剂量组合。对于某些量a
t
和一些剂型d1、d2，在组合不同剂型的类型中可能有多种最小组合(因为例如一些量a
t
可以使用1*d1 2*d2或使用2*d1 1*d2)。在实施方案中，取决于量a
t
必需的，某些类型的组合可能不会在步骤230计算的最小组合中表示，因为量a
t
低于至少一种剂型中所含药物的量。例如，如果a
t
小于一剂量剂型d1或者d2中所含药物的量,那么可能不会生成d1d2组合。在实施方案中，每种剂型(d1、d2)中所含药物的量可以存储在存储器101/201中并由处理器102/202检索。或者，每种剂型(d1、d2)中所含药物的量可以在处理器102/202实现步骤230之前由用户提供。
[0061]
在实施方案中，将药物以共同形成治疗过程的多个阶段施用于受试者，其中施用方案在多个阶段之间可能不同。例如，所述药物可以在第一阶段期间根据第一施用方案施
用，所述第一阶段可被称为“负荷阶段”，在负荷阶段之后，可以根据第二施用方案施用药物，所述第二施用方案可以被称为“维持阶段”。一个或多个每基本时段(t)需施用于受试者的药物量(a
t
)和/或施用之间的一个或多个合适的间隔在不同治疗阶段之间可能有所不同。在实施方案中，步骤210、220和230中的每一个可以针对一起形成治疗过程的多个阶段中的一个或多个阶段实现。在实施方案中，可以在步骤200中接收治疗阶段的选择作为参数，并且可以相应地实现步骤210、220和230。
[0062]
在步骤240、250(和260，如果适用)中，选择所述组合(a
t
[d1,d2,d1d2])的至少满足第一标准和第二标准的子集。在该特定实现中，在步骤240，根据第一标准选择在步骤230中生成的组合(a
t
[d1,d2,d1d2]-和a
n1t
[d1,d2,d1d2]；a
n2t
[d1,d2,d1d2]，如果适用)的第一子集。例如，处理器102/202可以对照第一标准来评估在步骤230处计算并存储在存储器101/201中的组合，基于评估选择组合的第一子集，并且将第一子集存储在存储器101/201中。选择满足第一标准的组合的子集可以包括计算与所述组合相关联的参数的值，以及选择使所述参数最大化或最小化的组合。或者，可以选择具有高于或低于针对所计算的参数的预定阈值的值的组合。此外，可以选择具有在所有组合中最大/最小值的一定距离内的值的组合。如本领域技术人员将理解的，取决于所使用的组合和标准，子集实际上可以包括所有组合，例如，在所有组合满足标准的情况下(例如，因为参数的值对于所有组合都是相同的，或在评估的所有组合中参数的最小值/最大值的一定距离内)。选择组合的子集可以例如通过根据标准对组合进行排序，并且选择具有联合最佳排名的所有组合来执行。在为n的一个或多个值(除了n＝1)计算组合的实施方案中，所述选择可以针对基本时段(t)和每个倍数(n)的基本时段(t)分别地进行。或者，所述选择可以针对基本时段(t)和每个倍数(n)的基本时段(t)联合地进行。
[0063]
在步骤250，根据第二标准选择在步骤240中选择的组合(a
t
[d1,d2,d1d2]
–
和a
n1t
[d1,d2,d1d2]；a
n2t
[d1,d2,d1d2]，如果适用)的子集的第二子集。从第一子集选择第二子集可以如以上关于步骤240所解释的那样进行。例如，处理器102/202可以对照第二标准(例如，通过计算与组合相关联的第二参数的值)评估在步骤230处计算(或仅在步骤240处选择的子集)并存储在存储器101/201中的组合，基于所述评估选择第一子集中的组合的第二子集，并将第二子集存储在存储器101/201中。
[0064]
在可选的步骤260中，可以根据第三标准从第二子集中选择第三子集。从第二子集选择第三子集可以如以上关于步骤240所解释的那样进行。例如，处理器102/202可以对照第三标准评估在步骤230计算(或仅在步骤240选择的子集，或在步骤250选择的子集)并存储在存储器101/201中的组合，基于所述评估选择第二子集中的组合的第三子集，并将第三子集存储在存储器101/201中。如本领域技术人员将理解的，可以使用任何数量的其他标准来分层地选择先前选择的子集的子集。例如，可以使用第四标准从所述第三子集中选择第四子集，可以使用第五标准从所述第四子集中选择第五子集，等等。
[0065]
在实施方案中，在步骤200处接收的进一步的参数包括选定的标准。在这样的实施方案中，该标准可以与可存储在存储器101/201中的一个或多个预设的进一步的标准组合用作选择施用方案的第一标准。例如，可以基于在步骤200处接收到的标准自动选择第二标准和任何进一步的标准(如果使用的话)。换句话说，存储器101/201可以存储要与所选择的第一标准组合使用的默认标准，并且处理器102或202可以基于在步骤200处接收的值从存
储器101/201检索该参数的值。类似地，步骤200可以包括接收包括第一标准和第二标准的至少两个进一步的参数。这些可以与可以存储在存储器101/201中被设置为默认参数的第三标准组合使用。步骤200还可以包括接收至少三个进一步的参数，包括第一标准、第二标准和第三标准。在实施方案中，对于包括第一标准的所有标准，默认选择可以存储在存储器201/101中。
[0066]
与可以被计算以选择组合的子集的组合相关联的参数可以包括以下中的一个或多个：与剂型组合相关的损耗，每时段的总损耗，施用组合所需的物理施用步骤的总数以及施用组合所需的物理准备步骤的总数。每时段的总损耗可以计算为每基本时段的总损耗，和/或对应于倍数的最小公倍数的时段内的总损耗(n)。每基本时段的总损耗可以通过将每个组合的损耗除以其相应的倍数(n)来计算，其中对于对应于基本时段(t)的组合，n＝1。对应于倍数(n)的最小公倍数的时段内的总损耗可以通过将每个组合的损耗乘以达到基于与组合相关联的倍数n的最小公倍数所需的乘数来计算。例如，对于n＝2和n＝4，最小公倍数为4，并且在本实施方案中可以在4个基本时段内计算总损耗。这可以通过将基本时段的每个组合的损耗乘以4，以及将n＝2倍的基本时段的每个组合的损耗乘以2来实现。可以将施用组合所需的物理施用步骤的总数计算为可以用于施用组合并且满足一个或多个规则的物理施用步骤的最小数量。所述规则和必须应用规则的剂型d1、d2的任何其他参数可以存储在存储器101/201中并且由处理器102/202检索，以便计算物理施用步骤的总数。施用组合所需的物理准备步骤的总数可以计算为组成组合的每种剂型的剂量数。当多个准备步骤适用于某些剂型时，这可以作为剂型d1、d2的参数存储在存储器101/201中并且由处理器102/202检索，以便通过将每种剂型的剂量数乘以相应的物理准备步骤数来计算物理准备步骤的总数。
[0067]
在步骤270，根据第一和第二(以及可选的第三或进一步的标准)，输出(最后)选择的组合子集作为受试者的所述一个或多个最优施用方案。在实施方案中，输出最优施用方案可包括处理器202使标识一个或多个最优施用方案的信息显示在用户接口204上。例如，处理器102可以将标识一个或多个最优施用方案的信息传送给处理器202，这可以使其显示在用户接口204上。或者，处理器202可以能够在本地执行以上计算中的至少一些，并且因此可以选择组合并输出将所选择的组合标识为所述一个或多个最优施用方案的信息。在实施方案中，可以输出单个最优施用方案(即剂型的组合)。在实施方案中，可以输出多个最优施用方案(即剂型的组合)。在实施方案中，可以在基本时段内输出单个最优施用方案(t)和每个倍数(n)的基本时段。在输出多个最优施用方案的实施方案中，还可以输出所输出的施用方案中的哪一个根据所述标准之一的是最优的指示。例如，所述多个最优施用方案可以与这些多个最优施用方案中的哪一个优化所述第一标准的指示一起被输出。例如，当为每个倍数n分别输出最优施用方案时，对于所有施用间隔的所有组合来说，这些可能并非都是最优的。在这种情况下，包括根据某一标准(例如第一标准)这些中的哪一个是最优的指示可能是有用的。
[0068]
输出组合包括提供标识组合的信息，包括组成组合的剂型的标识和数量。如果适用，标识组合的信息可以进一步包括施用间隔(t,n*t)。标识组合的信息经由用户接口提供给用户，或者经由用户接口提供给用户设备，进而提供给用户。用户接口可以被提供为例如在用户设备上显示的网页。在这样的实施方案中，用户可以能够输入信息，例如通过键入或
选择项目，使得用户设备以新网页的形式从服务器获得信息。
[0069]
还可以计算与输出施用方案相关联的附加参数，并且可选地在步骤270输出。这些参数可以包括以下中的一个或多个：与组合相关联的损耗、与组合相关联的总损耗、来自每种剂型的要使用的量、用于每个物理施用步骤的每种剂型的量等。当所述药物是用于注射的液体制剂时，这些参数可以进一步包括用于每个物理施用步骤的注射设备(例如注射筒)的体积。有利地，可以以至少两种方式计算上述参数中的至少一个，并且可以比较计算的结果以确保它们是一致的。此外，上述参数中的至少两个可以由处理器102/202计算，以便检查至少两个值是否一致。例如，处理器102/202可以计算所使用的每种剂型的总量和总损耗，并且比较总损耗和每种剂型的总量，以便检查所述量与所使用的多个剂型兼容。
[0070]
如本领域技术人员将理解的，上述一般原理适用于药物以三种或更多种剂型(例如四种、五种或六种剂型)可获得的情况。例如，在药物有四种不同剂型(d1、d2、d3、d4)的情况中，可以考虑15种类型的最小组合：d1、d2、d3、d4、d1d2、d1d3、d1d4、d2d3、d2d4、d3d4、d1d2d3、d1d2d4、d2d3d4、d1d3d4和d1d2d3d4。如上所述，取决于所需的药物量a
t
，以及每种剂型中包含的药物量，并不是所有类型的组合都会被示出。例如，如果a
t
小于d4中的药物量,那么不会计算包括d4与任何其他剂型的组合的最小组合。在实施方案中，所述三种或更多种剂型中的任何两种可以不同于所述剂量制剂的剂量中的药物的总量。类似地，三种或更多种剂型中的任何两种可以在剂量制剂中的药物浓度上不同。此外，所述两种或更多种剂型中的任何两种可以在所述剂量制剂的剂量中的药物浓度和所述剂量制剂的剂量中的药物总量上不同。
[0071]
实施例
[0072]
现在将描述确定对受试者的药物施用方案的示例性方法。现在描述的实施例涉及药物emicizumab的施用，该药物可商购为(roche products limited)。emicizumab是一种人源化的单克隆修饰免疫球蛋白g4(igg4)抗体，使用重组dna技术在哺乳动物中国仓鼠卵巢(cho)细胞中生产。emicizumab在ep2644698b1中有描述，其通过引用并入本文。emicizumab是一种双特异性抗体，可特异性结合凝血因子f.ix/f.ixa和凝血因子f.x，并通过促进f.x被f.ixa激活来替代凝血因子f.viii的辅助因子功能。a型血友病患者的这一功能存在缺陷，导致出血异常。emicizumab在市场上有四种不同的剂型，所有这些都是皮下注射的溶液：
[0073]-hemlibra 30mg：1ml溶液小瓶，含30mg的emicizumab，浓度为30mg/ml；由于该剂型包装的颜色，在本文中也称为“天蓝色小瓶”；
[0074]-hemlibra 60mg：0.4ml溶液小瓶，含60mg的emicizumab，浓度为150mg/ml；该剂型在本文中也称为“紫色小瓶”；
[0075]-hemlibra 105mg：0.7ml溶液小瓶，含105mg的emicizumab，浓度为150mg/ml；该剂型在本文中也称为“青绿色小瓶”；以及
[0076]-hemlibra 150mg：1ml溶液小瓶，含150mg的emicizumab，浓度为150mg/ml；该剂型在本文中也称为“棕色小瓶”。
[0077]
hemlibra用于具有因子viii抑制物的a型血友病(先天性因子viii缺乏症)患者和不具有因子viii抑制物的严重a型血友病(先天性因子viii缺乏症，fviii《1％)患者的出血发作的日常预防。
[0078]
通过临床试验，确定hemlibra可用于所有年龄组，并且应遵循两阶段施用方案，包括：
[0079]-负荷阶段：推荐剂量3mg/kg，每周施用一次，持续4周；
[0080]-维持阶段：推荐剂量1.5mg/kg/周，施用最低频率为每4周一次(两次施用之间的最大间隔为4周)，即每周施用一次1.5mg/kg，每两周施用一次3mg/kg，或每四周施用一次6mg/kg。
[0081]
在该实施例中，提供了进一步的施用规则，包括将两种不同浓度的hemlibra组合在同一个注射筒中，每次注射不得超过2ml，以1ml或2-3ml注射筒施用，并且使用1ml注射筒给药时给药量精确到两位小数(以ml为单位)。来自临床试验的数据规定，应出于支持依从性的目的来选择维持方案(每周，每2周或每4周)，应相应计算emicizumab的量为“患者体重(kg)x剂量(1.5；3或6mg/kg)＝需施用的emicizumab的总量(mg)”，并且应根据可用的小瓶浓度选择适当的剂量和体积，一旦选择了小瓶，就可以将hemlibra的总体积计算为“需施用的emicizumab总量(mg)
÷
小瓶浓度(mg/ml)＝需注射的hemlibra总体积(ml)”。
[0082]
这留下了许多选择，并为错误的出现创造了可能，因为支持依从性的方案可能不能完全独立于将使用的小瓶组合的选择。实际上，依从性可能取决于诸如所需的注射次数、与方案相关联的损耗等因素。因此，本发明的发明人已经认识到施用方案的选择应考虑多个变量，在本实施例中包括：维持方案中的施用频率；患者的体重；可获得的不同剂型；施用的限制(剂型的体积和组合)；以及可能与患者相关的标准，包括(每次施用和四周内)损耗的产品量；(每次施用)所需的注射次数；以及准备施用所需的物理步骤的数量(与所需的小瓶抽取数成比例)。因此，本发明的发明人设计了一种工具，该工具考虑所有这些变量以确定患者的施用方案。
[0083]
在这里描述的特定实现方式中，该方法将一下各项作为输入：
[0084]-负荷阶段的预设剂量乘数(x mg/kg)(ql＝3mg/kg)，每周(q1w＝1.5mg/kg)，每两周(q2w＝3mg/kg)，以及每四周(q4w＝6mg/kg)维持阶段方案；
[0085]-四种剂型(d1＝天蓝色小瓶(sb)，d2＝紫色小瓶(p)，d3＝青绿色小瓶(t)，d4＝棕色小瓶(b))中每种剂型的浓度(c
sb
,c
p
,c
t
,cb)和体积(v
sb
,v
p
,v
t
,vb))；
[0086]-应为其确定施用方案的体重的范围，例如w＝3至150kg，以整数递增；
[0087]-施用程序规则，例如两个可能体积v1、v2的注射筒，有关何时无法使用特定注射筒体积的条件，以及是否可以在同一注射筒中组合不同的小瓶/不同浓度的小瓶。
[0088]
然后，该方法执行三个连续的步骤：
[0089]
1.计算剂量：每个方案的针对每个体重的总剂量(mg)(负荷，维持-每周，维持-每两周，维持-每四周)，其中负荷剂量与维持-每两周剂量相同(尽管施用间隔不同)；
[0090]
2.计算组合：对于每个总剂量，生成可用于实现总剂量的剂型的所有最小组合，计算每个最小组合的参数；
[0091]
3.生成推荐：对于每个体重，确定最小化一个或多个标准的组合，并为这些标准生成说明。
[0092]
下面将更详细地讨论这些步骤。在下面讨论的实施例中，针对体重范围执行步骤1至3，并且预先为这些体重中的每一个计算所有组合和推荐。因此，当通过用户接口输入特定体重时，可以简单地从适当的推荐集中提取推荐。在下面未详细讨论的其他实现方式中，
对于单个特定体重执行步骤1至3中的每个。例如，可以在接收到通过用户接口输入的体重时即时执行步骤1至3。在这种情况下，与下面讨论的类似的计算也适用，尽管是单个体重而不是体重列表。
[0093]
在步骤1中，为每个体重w＝3
…
150计算四个总剂量a
lwt
、a
wt
、a
wn1t
、a
wn2t
中的每一个(其中，t＝1周，n1＝2，n2＝4，并且l指负荷阶段剂量)：
[0094]alwt
＝ql*w
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(等式1)
[0095]awt
＝q1w*w
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(等式2)
[0096]awn1t
＝q2w*w＝q1w*n1*w
ꢀꢀꢀ
(等式3)
[0097]awn2t
＝q4w*w＝q1w*n2*w
ꢀꢀ
(等式4)
[0098]
步骤1得出441个总剂量的列表(147个不同的体重，每个体重有3个不同的总剂量)-因为在此实施例中ql＝q2w。此列表被视为步骤2的输入。在步骤2中，计算可用于实现在这441个总剂量中表示的每一药物量的四种剂型的所有可能的最小组合。特别是，针对每个总剂量(a
lwt
、a
wt
、a
wn1t
、a
wn2t
—或为了提高效率，针对此列表中表示的每种不同总剂量)，为了计算组成组合的sb、p、t和b小瓶的数量(n
sb
、n
p
、n
t
、n)，执行以下步骤：
[0099]
a.天蓝色主导组合
[0100]
i.仅天蓝色(aw[sb])：实现剂量(aw)的天蓝色小瓶的最小数量被计算为
[0101]nsb
＝round.up(aw/(c
sb
*v
sb
))
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(等式5)
[0102]
其中round.up()将括号之间的数字四舍五入到最接近的整数
[0103]
ii.天蓝色与紫色组合(aw[sbp])：循环：1个sb小瓶 实现剂量(aw)的最小数量的p小瓶；2个sb小瓶 实现所述剂量的最小数量的p小瓶；等等，直到sb小瓶的数量达到不需要额外的小瓶来凑足总量(此时sb小瓶的数量刚好低于在步骤i中计算的n
sb
)，其中对于每个sb小瓶数量n
sb
，p小瓶的最小数量计算为：
[0104]np
＝round.up((a
w-1*(c
sb
*v
sb
))/(c
p
*v
p
))
ꢀꢀꢀꢀ
(等式6)
[0105]
iii.天蓝色与青绿色组合(aw[sbt])：循环：1个sb小瓶 实现剂量(aw)的最小数量的t小瓶；2个sb小瓶 实现所述剂量的最小数量的t小瓶；等等，直到sb小瓶的数量达到不需要额外的小瓶来凑足总量，其中对于每个sb小瓶数量n
sb
，t小瓶的最小数量计算为：
[0106]nt
＝round.up((a
w-1*(c
sb
*v
sb
))/(c
t
*v
t
))
ꢀꢀꢀꢀ
(等式7)
[0107]
iv.天蓝色与棕色组合(aw[sbb])：循环：1个sb小瓶 实现剂量(aw)的最小数量的b小瓶；2个sb小瓶 实现所述剂量的最小数量的b小瓶；等等，直到sb小瓶的数量达到不需要额外的小瓶来凑足总量(即，在步骤i中计算的n
sb
)，其中对于每个sb小瓶数量n
sb
，b小瓶的最小数量计算为：
[0108]
nb＝round.up((a
w-1*(c
sb
*v
sb
))/(cb*vb))
ꢀꢀꢀ
(等式8)
[0109]
b.为紫色主导组合重复a.中的过程
[0110]
c.为青绿色主导组合重复a.中的过程
[0111]
d.为棕色主导组合重复a.中的过程
[0112]
e.计算3种颜色组合：
[0113]
i.天蓝色主导， 紫色和青绿色(aw[sbpt])：循环：x＝sb小瓶数量并且y＝p小瓶数量：
[0114]
x＝1：1个sb小瓶 1个p小瓶 实现剂量的t小瓶的最小数量；1个sb小瓶 2个p小瓶
实现剂量的t小瓶的最小数量；等等，直到1个sb小瓶 y个p小瓶中的总量超过总量aw；
[0115]
x＝2：2个sb小瓶 1个p小瓶 实现剂量的t小瓶的最小数量；2个sb小瓶 2个p小瓶 实现剂量的t小瓶的最小数量；等等，直到2个sb小瓶 y个p小瓶中的总量超过总量aw；
[0116]
等等，直到x个sb小瓶 1个p小瓶中的总量超过总量aw。
[0117]
ii.为天蓝色主导， 紫色和棕色(aw[sbpb])重复步骤i
[0118]
iii.为天蓝色主导， 青绿色和紫色(aw[sbtp])重复步骤i
[0119]
iv.为天蓝色主导， 青绿色和棕色(aw[sbtb])重复步骤i
[0120]
v.为天蓝色主导， 棕色和紫色(aw[sbbp])重复步骤i
[0121]
vi.为天蓝色主导， 棕色和青绿色(aw[sbbt])重复步骤i
[0122]
vii.为紫色主导， 青绿色和天蓝色(aw[ptsb])重复步骤i
[0123]
viii.为紫色主导， 青绿色和棕色(aw[ptb])重复步骤i
[0124]
ix.为紫色主导， 棕色和天蓝色(aw[pbsb])重复步骤i
[0125]
x.为紫色主导， 棕色和青绿色(aw[pbt])重复步骤i
[0126]
xi.为青绿色主导， 紫色和天蓝色(aw[tpsb])重复步骤i
[0127]
xii.为青绿色主导， 紫色和棕色(aw[tpb])重复步骤i
[0128]
xiii.为青绿色主导， 棕色和天蓝色(aw[tbsb])重复步骤i
[0129]
xiv.为青绿色主导， 棕色和紫色(aw[tbp])重复步骤i
[0130]
xv.为棕色主导， 紫色和天蓝色(aw[bpsb])重复步骤i
[0131]
xvi.为棕色主导， 紫色和青绿色(aw[bpt])重复步骤i
[0132]
xvii.为棕色主导， 青绿色和天蓝色(aw[btsb])重复步骤i
[0133]
xviii.为棕色主导， 青绿色和紫色(aw[btp])重复步骤i
[0134]
步骤2还包括，对于每个组合，每个最小组合的多个参数的计算至少包括：小瓶抽取的总数(需要的小瓶的总数)，从每个小瓶抽取的产品的量(以mg和ml计)，每次施用未使用的产品的损耗(以mg计)，以及施用组合所需的注射次数。未使用的产品损耗(以mg计)可以通过多种方式计算。例如，组合中的药物总量可以计算为
[0135]
total(n
sb
,n
p
,n
t
,nb)＝(n
sb
*c
sb
*v
sb
) (n
p
*c
p
*v
p
) (n
t
*c
t
*v
t
) (nb*cb*vb)
ꢀꢀ
(等式9)
[0136]
以及针对特定量aw的组合的损耗w可以计算为
[0137]
w＝total(n
sb
,n
p
,n
t
,nb)-awꢀꢀꢀꢀꢀ
(等式10)
[0138]
或者，可以计算从每个小瓶抽取的总量(ml或mg)，并将其与可从每个小瓶获得的总量(ml或mg)进行比较。
[0139]
从每个小瓶抽取的总量可以计算为每个小瓶中存在的总量，除了最后添加的小瓶之外，对于最后添加的小瓶，抽取的总量可以计算为达到所需量aw减去其他小瓶已经提供的量所需的体积。如本领域技术人员将理解的，用于生成组合的步骤的特定顺序是任意的，并且只要保证生成所有可能的组合，就可以使用任何顺序。此外，可以在生成每个组合时计算每个组合的参数，或者可以生成组合列表并循环以计算每个参数。用于施用组合的注射次数是根据上述有关注射筒体积v1、v2的规则以及关于小瓶/浓度组合的规则计算的。在本实施例中，可以使用1ml或2ml的注射筒，并且天蓝色小瓶不能与任何紫色、青绿色色和棕色小瓶组合。在这种情况下，注射次数可以通过以下方式计算：
[0140]-如果使用至少一个天蓝色小瓶(n
sb
≥1)
[0141]
o计算施用组合中天蓝色小瓶贡献的产品总量所必需的v1＝1ml或v2＝2ml的注射次数；
[0142]
o计算施用组合中所有其他小瓶贡献的产品总量所必需的v1＝1ml或v2＝2ml的注射次数，并附加限制，任何精确到2位小数的量(以ml计)只能用1ml注射筒施用—例如，通过计算施用所有完整小瓶所需的注射次数，并确定需施用的剩余体积是否需要使用1ml注射筒；
[0143]
o将以上四个数字相加，以生成三个子组合：仅使用v1＝1ml的子组合，仅使用v2＝2ml的组合，以及两种体积均使用的两个组合。
[0144]-如果不使用天蓝色小瓶(n
sb
＝0)：计算施用组合中所有其他小瓶贡献的产品总量所必需的v1＝1ml或v2＝2ml的注射次数，并附加限制，任何精确到2位小数的量(以ml计)只能用1ml注射筒施用。
[0145]-过滤组合，如果需要，仅保留：具有最小注射量的组合、使用尽可能小的注射筒的组合和/或仅使用一种类型的注射筒(即一种体积)的组合。
[0146]
作为步骤2的结果，产生包含85,008个组合中的每个组合的信息和参数的数据表。下表1中示出了该表的子集，该子集包括用于选择实现四个不同的总剂量之一的可能组合的多个示例参数。在所示的实施例中，获得了一个表，该表针对在步骤1中生成的每个不同的量aw列出了所有组合及其参数。该表可扩展为列出w＝3
…
150kg中的每种重量和四种施用方案a
lwt
、a
wt
、a
wn1t
、a
wn2t
中的每种施用方案的所有组合及其参数。或者，如上所述，在步骤2中生成的表还列出了每种体重的所有四种类型的施用方案的所有组合。
[0147]
当生成这样的扩展表时(或者最初在步骤2中以扩展形式生成所述表时)，还可以计算每个可比时段(例如4周)的损耗。在本例中，通过适当地缩放每次施用的损耗来计算每个可比时段的总损耗量，即，要么将n1＝2和n2＝4总剂量(aa
wn1t
,a
wn2t
)的损耗分别除以2和4，要么将n＝1(即a
wt
)和n1＝2(a
wn1t
)总剂量的损耗分别乘以4和2。后者可能更可取，因为它可能会导致更直观的损耗度量。
[0148]
然后，该方法进行到步骤3，在步骤3中生成推荐。在这个例子中，使用三个不同的标准生成推荐：4周的损耗量、每次施用的注射次数、和小瓶抽取次数。特别是，对于每个患者的体重w＝3
…
150kg，该方法将生成已评估的所有施用方案的列表。然后，所述方法以嵌套/分层的方式根据上述三个标准对每个列表进行排名(通过根据第一标准对组合进行排名，然后在每个排名中，根据第二标准对组合进行排名，并且在这些排名的每个排名中，根据第三标准对组合进行排名和/或标记每个排名内的最佳排名组合)。此外，在本实施例中，这是根据两个不同的等级结构来完成的。
[0149]
第一层次优先考虑每个可比时段的损耗最小化(例如，4周的总损耗)，因此表中的组合根据总损耗进行排名。然后根据每次施用的注射次数再次对排名最佳(即损耗最低)的组合进行排名。然后根据小瓶抽取的次数对排名最佳(即注射次数最低)的组合进行排名。然后，将最终的最佳排名组合(即，在排名最高的组合(基于总损耗)中的排名最高的组合(基于注射次数)中的排名最高的组合(基于小瓶抽取))存储在“最少损耗推荐”列表中。在本实施例中，针对四种施用方案(负荷、维持-每周、维持-每两周和维持-每周四次)中的每一种分别执行每个排名，并且针对这些中的每一种将最佳排名组合输出到“最少损耗推荐”列表。在两个或更多个组合在所有三个标准中具有相同排名的情况下，所有这些组合均可
以输出到“最少损耗推荐”列表，或者可以任意选择一个。此外，如果“最少损耗推荐”列表中的组合具有(i)与总体最低总损耗组合(在所有施用方案类别中)相同的总损耗和(ii)与总体最低注射次数组合(在所有类别的施用方案中)相同的注射次数，则标记这些组合。或者，可以对所有维持方案联合执行嵌套排名。在这种情况下，仅输出具有最优值的选项，其可能不包括针对每个不同类别的维持方案的解决方案。
[0150]
第二层次结构优先考虑注射次数的最小化，因此根据每次施用的注射次数对表中的组合进行排名。然后根据每次施用的小瓶抽取次数再次排名最佳排名(即注射次数最低)的组合。然后将排名最佳的(即小瓶抽取次数最低)组合根据最低的总损耗进行排名。然后将最终的排名最佳的组合存储在“最少注射推荐”列表中。在本实施例中，针对四种施用方案(负荷、维持-每周、维持-每两周和维持-每周四次)中的每一种分别执行每个排名，并且针对这些中的每一种将最佳排名组合输出到“最少注射推荐”列表。在两个或更多个组合在所有三个标准中具有相同排名的情况下，所有这些组合均可以输出到“最少注射推荐”列表，或者可以任意选择一个。然而，如果“最少注射推荐”列表中的组合具有(i)与总体最低总损耗组合相同的总损耗(在所有施用方案类别中)和(ii)与总体最低注射次数组合相同的注射次数(在所有类别的施用方案中)，则标记这些组合。
[0151]
在本实施例中，所述方法通过对负荷剂量组合和维持剂量组合重复上述过程，为负荷和维持方案生成单独的推荐表。作为步骤3的结果，产生了四个数据表，其中包含使上述分层标准最小化的每个组合的信息和参数。这些表的子集在下面的表2至表5中示出。这些表中的某些值可以通过多种方式从其他列中的值推导出。例如，每种剂型的体积总量可以通过将每种剂型的小瓶数和体积(完整小瓶[#v*vol.]；部分小瓶[#v*vol.])相乘，并将它们相加来计算。或者，这些可以从每种剂型所贡献的产品的总重量中得出。在实施方案中，可以以多于一种方式计算的每个值以这些方式中的至少两种方式计算，以便检查产生的数据的内部一致性。同样，与产品总量和产品总量相关的数据应该能够根据其他列的数据相互转换。在实施方案中，将每个体积/mg值与其对应的mg/体积值和/或与其组成体积和/或mg值进行比较，以检查数据是否一致。
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189][0190]
现在将描述上述确定对受试者的药物施用方案的方法的用户接口的示例性实现方式。一旦由处理器计算出上面的表，就可以例如存储在存储器中，并用于经由用户接口向
用户提供推荐。或者，用户接口可用于发送使处理器执行上述计算的请求，并即时(即，在接收到来自用户的请求时，实时)生成推荐。例如，处理器可以在通过用户接口接收到输入体重并且可选地对选择推荐应当基于的标准的选择时，使用存储在存储器中的参数来实现上述针对单个体重的步骤1至3。在本示例中，存储在存储器中的参数可以包括以下各项中的任一项：可用剂型的参数、可用的最大注射筒体积、剂量方案的类型(例如，每基本时段的每千克剂量、基本时段的可允许倍数等)。
[0191]
图3示出了示例性用户接口上的主屏幕，通过该主屏幕可以访问本发明的方法。主屏幕300包括体重输入框310和启动按钮320。在框310中输入体重并选择启动按钮320将使请求被发送到处理器(本地或服务器上)，处理器将基于体重信息计算推荐的剂量方案，或检索存储在存储器中的适当的预先计算的剂量方案。然后，处理器提供用户设备显示结果屏幕400所需的信息。结果屏幕的示例显示在图4中。如果输入的体重在预设范围之外，则处理器可以相反地返回错误消息。图4中示出的结果屏幕400分为两个部分，负荷剂量部分400a和维持剂量部分400b。负荷剂量部分400a包括符合如上所述的临床指南的单剂量推荐420。这可以从上面表2和表3中的“td”列获得。维持剂量部分400b包括三个剂量推荐430a、430b、430c，反映了符合上述临床指南的三个不同施用间隔。这些可以从上面表4和表5中的“td”列获得。结果屏幕400还包括标准选择下拉菜单410。在所示的示例中，所选择的标准是默认情况下的“残余优化”(即，最少损耗)，尽管替代配置是可能的。通过该下拉菜单410，用户可以能够在选择推荐的剂量方案时选择不同的标准以优先，其中要优先的标准的选择将导致选择如上所述的两个不同的等级结构之一。通过下拉菜单的新选择可能导致结果屏幕400刷新以显示相应的推荐剂量方案。在所示的示例中，通过输出来自上面表2和表4的信息，分别针对负荷剂量部分400a和维持剂量部分400b，产生显示的结果页面。如果在下拉菜单410中选择“最少注射”选项，则页面将被刷新以包括分别从表3和表5中选择的数据。优化所有类型的剂量方案的标准的剂量推荐430b、430c被标记为440。此信息可以从表4中的“所有维持方案中/最少损耗”列中提取。每个部分进一步包括“详情”按钮450a、450b，其导致如图5所示的详情屏幕。
[0192]
图5示出了可以用于向用户输出推荐的负荷剂量方案的负荷剂量详情接口500。使用详情按钮450b产生用于维持剂量的类似接口(未示出)。在本实施方案中，维持剂量详情接口(未示出)包括三个面板，一个面板用于每种类型的剂量方案(每周、每两周、四周)。在其他实施方案中，维持剂量详情接口可以包括单剂量方案，其已经被确定为在所有类型的剂量方案中是最优的。负荷剂量详情接口500包括优化标准下拉菜单510和基于当前选择的优化标准的关于推荐负荷剂量的详情。所述详情包括：从表2至5(在此情况中使用表2)中的“td”列中提取的总剂量520；从表2至5(在此情况中使用表2)中的“tv”列中提取的总体积530；从表2至表5(在此情况中使用表2)中的“vcc”列中提取的使用了两种不同浓度的小瓶的警告560；以及小瓶信息540(对于表2至5中的每种剂型，从“#v”和“#vol.”列中提取的应当使用哪些小瓶、应当从小瓶中使用多少量、以及应当使用多少个小瓶)。接口500还包括“注射详情”按钮550。按钮550使处理器提供显示注射详情屏幕600所必需的信息，并且其示例在图6a中示出。“注射详情”屏幕600包含注射详情面板650，其提供从表2至表5中的“inj.”列提取的每个施用650a、650b的详情。屏幕600进一步包括残余计算660(从表2至5中的“w4”列提取)、总剂量详细计算670(从表2至5中的“wt”列和“td”列提取)，以及总体积计
算680(从表2至5中每种剂型的“#v”列、“#vol.”列和“mg”列中提取)。
[0193]
术语“计算机系统”包括用于根据上述实施方案具体化系统或执行方法的硬件、软件和数据存储装置。例如，计算机系统可以包括中央处理单元(cpu)、输入装置、输出装置和数据存储，其可以实施为一个或多个连接的计算设备。优选地，计算机系统具有显示器或包括计算设备，所述计算设备具有用于提供视觉输出显示的显示器(例如，在商业过程的设计中)。数据存储器可以包含ram、磁盘驱动器或其他计算机可读介质。计算机系统可以包括多个计算装置，其通过网络连接并且能够经由该网络相互通信。
[0194]
上文实施方案的方法可以作为计算机程序或作为计算机程序产品或携带计算机程序的计算机可读介质来提供，所述计算机程序在计算机上运行时配置为执行上述一种或多种方法。
[0195]
术语“计算机可读介质”包括但不限于任何一种或多种非暂时性介质，其可以由计算机或计算机系统直接读取和访问。所述介质可以包括但不限于磁性存储介质，如软盘、硬盘存储介质和磁带；光学存储介质，如光盘或cd-rom；电存储介质，如存储器，包括ram、rom和闪速存储器；以及上述存储介质的混合物和组合，如磁性/光学存储介质。
[0196]
除非上下文另有规定，否则以上阐述的特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施方案并且同样适用于所描述的所有方面和实施方案。
[0197]“和/或”在本文使用时，将被视为两个指定特征或组分中的每个与另一个或不与另一个一起的具体公开。例如，“a和/或b”将被视为(i)a、(ii)b和(iii)a和b中的每个的具体公开，如同每个在本文中单独阐述一样。
[0198]
必须注意的是，如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确规定。范围在本文可以表示为从“大约”一个特定值，和/或到“大约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“大约”将值表示为近似值时，将理解特定值形成另一个实施方案。与数值相关的术语“大约”是可选的，并且例如表示 /-10％。
[0199]
在整个说明书中，包括随后的权利要求，除非上下文另有要求，否则词语“包括”和“包含”，以及诸如“其包括”、“包含了”和“包括了”的变化将被理解为暗示包括所述的整体或步骤或一组整体或步骤，但不排除任何其他整体或步骤或其他组整体或步骤。
[0200]
本发明的其他方面和实施方案提供了上面描述的方面和实施方案，其中术语“包括”被术语“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”所取代，除非上下文另有规定。
[0201]
在前面的描述中、或者在下面的权利要求中、或者在附图中公开的以它们的特定形式或者根据用于执行所公开的功能的手段、或者用于获得所公开的结果的方法或过程来表达的特征在适当情况下可以单独地或者以这些特征的任意组合被用于以不同的形式实现本发明。
[0202]
虽然已经结合上述示例性实施方案描述了本发明，但是当给出本公开文本时，许多等同的修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，上述本发明的示例性实施方案被认为是说明性的而非限制性的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所描述的实施方案进行各种改变。
[0203]
为了避免任何疑问，本文提供的任何理论解释都是为了改善读者的理解。发明人不希望受任何这些理论解释的约束。
[0204]
本文使用的任何章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。
[0205]
本说明书中提及的所有文献通过引用全文并入本文。