噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)或式(ii)的化合物：其中r1是氢、(c
1-c
11
)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或环烷氧基；r2是氢、烷基、环烷基、cn或卤素；r3nh是(i)(c
4-c6)烷基-nh或(c
4-c7)烷基-nh；(ii)(c
5-c
10
)环烷基-nh；(iii)-ch
2-(c
5-c7)环烷基-nh；(iv)螺(c
8-c
11
)环烷基-nh；(v)苯基-nh；(vi)其中m是1或2；或(vii)其中m是1、2或3并且n是1、2、3或4，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢、(c
1-c6)烷基、(c
7-c
10
)芳烷基、(c
6-c9)杂芳烷基、氟-取代的(c
1-c6)烷基或烷氧基-取代的(c
1-c6)烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢、甲基、环丙基、吡啶基或苯基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是(c
1-c
10
)烷基；
–
och2ch2och3；或
–
ch2och3。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是(i)被一至四个取代基取代的(c
1-c
11
)烷基，所述取代基各自独立地选自烷氧基、卤素、cn或芳基；(ii)被一至四个取代基取代的芳基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；(iii)被一至四个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和三氟甲基；或(iv)被烷氧基取代的烷氧基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢、(c
1-c3)烷基、氯
或溴。7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢或甲基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是低级烷基、ch2f、chf2或cf3。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3nh是(c
5-c9)环烷基-nh；或桥接环烷基-nh。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3nh是(i)被一至四个取代基取代的桥接环烷基-nh，所述取代基选自低级烷基和羟基；(ii)被一或两个取代基取代的(c
4-c6)烷基-nh，所述取代基各自独立地选自(c
1-c4)烷基、氟取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基、羟基(c
1-c4)烷基、甲氧基(c
1-c4)烷基、乙炔基、氰基、卤素、氢氧根(hydroxy)和羟基(hydroxyl)；(iii)被一至两个取代基取代的(c
5-c9)环烷基-nh，所述取代基各自独立地选自(c
1-c4)烷基、氟-取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基和羟基；(iv)-ch
2-(c
5-c7)环烷基-nh，其中所述(c
5-c7)环烷基被一至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(c
1-c4)烷基、氟-取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基和羟基；(v)螺(c
8-c
11
)环烷基-nh；或被一至两个取代基取代的苯基-nh，所述取代基各自独立地选自(c
1-c4)烷基、氟取代的(c
1-c4)烷基、甲氧基、羟基(c
1-c4)烷基、甲氧基(c
1-c4)烷基、乙炔基、氰基、卤素或羟基。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3nh是12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3nh是13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3nh是14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中nhr3是
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(i)。16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(ii)。17.一种化合物，其为n-(4,4-二甲基环己基)-2-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(4,4-二甲基环己基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-甲基-n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-[(1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基降蒎烷-3-基]-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-环辛基-2-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-甲基-n-((1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4h-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；n-环辛基-2-甲基-4h-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；n-环辛基-2-环丙基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环丙基-n-((1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环丙基-6-甲基-n-((1s,2s,3s,5r)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲基-4h-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环丙基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环丙基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-环辛基-2-环丙基-6-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环丙基-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-6-甲基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环丙基-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环丙基-n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；(r)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；(s)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-苯基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-苯基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(2-吡啶基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-(3-吡啶基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(4-吡啶基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(o-甲苯基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-(2-氟苯基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-甲氧基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-甲氧基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；(r)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；(s)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(4-叔丁基苯基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(2-甲氧基乙氧基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(甲氧基甲基)-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；6-甲基-2-苯基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(4-甲基环己基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；顺式-n-(4-甲基环己基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；反式-n-(4-甲基环己基)-2-苯基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(4,4-二甲基环己基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；n-[(1r,2r,3s,5r)-2-羟基-2,6,6-三甲基-降蒎烷-3-基]-2-甲氧基-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(环丙氧基)-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(环丁氧基)-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(环丙氧基)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-环戊基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(环丁氧基)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；2-(环戊氧基)-n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4h-吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺；6-溴-2-环丙基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4h-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-异丙基-6-甲基-4h-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；或n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-2-甲氧基-4h-吡咯并[3,2-d]噻唑-5-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以
及一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的抗感染剂。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述另外的抗感染剂是利福平、利福布汀、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸、利奈唑胺、苏特唑胺、贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼、莫西沙星或左氧氟沙星或其组合。21.一种治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由以下引起的：结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌或龟分枝杆菌。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由结核分枝杆菌引起的。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述患者患有结核病(tb)、耐多药结核病(mdr-tb)、准广泛耐药结核病(pre-xdr-tb)或广泛耐药结核病(xdr-tb)。

技术总结
本发明提供了式(I)和式(II)的化合物及其药学上可接受的盐，其中取代基为如说明书中公开的取代基。这些化合物和含有这些化合物的药物组合物可用于结核病的治疗。物组合物可用于结核病的治疗。物组合物可用于结核病的治疗。


技术研发人员：T
受保护的技术使用者：结核病药物开发全球联盟公司
技术研发日：2020.09.25
技术公布日：2022/7/12