1.本发明涉及新的通式(i)杂环化合物、其可药用盐、可药用溶剂合物、对映体、非对映体和多晶型物。本发明还涉及用于制备本发明化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及本发明化合物属于nod样受体家族(nlr)家族蛋白nlrp3调节剂所带来的用途。因此，本发明涉及新的nlrp3调节剂以及涉及新的抑制剂化合物在治疗其中涉及白介素1β活性的疾病或病症中的用途。
背景技术：
2.nod样受体家族(nlr)蛋白nlrp3是感知多种病原体、环境和宿主来源因子的胞内信号传导分子。(wen.,et.al.,immunity.2013；39:432
–
441)。nlrp3的激活导致与含有card的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck-like protein，asc)结合。asc转而与半胱氨酸蛋白酶胱天蛋白酶-1(caspase-1)相互作用，形成称为炎性小体(inflammasome)的复合体。这导致胱天蛋白酶-1的激活，其将促炎性细胞因子il-1β和il-18切割成其激活形式，并介导称为细胞焦亡(pyroptosis)的炎性细胞死亡类型。其他胞内模式识别受体(pattern recognition receptor，prr)也能够形成炎性小体。这些包括其他nlr家族成员，例如nlrp1和nlrc4，以及非nlr prr例如双链dna(double-stranded dna，dsdna)传感器黑素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，aim2)和干扰素，伽马诱导蛋白16(interferon inducible protein 16，ifi16)(latz,et.al.,nat rev immunol.2013；13:397
–
411)。nlrp3依赖性il-1β加工也可以通过胱天蛋白酶-1下游的间接、非经典途径激活(lamkanfi,et.al.,cell.2014；157:1013
–
1022)。
3.炎性小体组分例如nlrp3、asc和胱天蛋白酶-1在肝的免疫细胞(包括库普弗细胞(kupffer cell)、浸润性巨噬细胞、肝细胞和肝星状细胞)中表达。炎性小体的激活依赖于两个连续的信号。信号1由tlr和il-1r信号传导驱动，包括组分蛋白(包括nlrp3、asc、促胱天蛋白酶-1、促il-1β和促il-18)的表达。信号2由危险信号(damps)提供，在nash发生期间，所述危险信号主要由应激的或濒死的肝细胞释放或通过“渗漏的”肠道释放(pamp)。这个过程导致炎性小体组分的寡聚化和促胱天蛋白酶-1的切割，导致激活的促炎性细胞因子的释放。
4.nlrp3炎性小体通过激活胱天蛋白酶1导致促炎性细胞因子白介素-1β(interleukin-1β，il-1β)和白介素-18(interleukin-18，il-18)的加工和释放，而充当炎性应答的关键媒介物。nlrp3炎性小体是炎性过程的组分，并且其异常激活在遗传性病症，例如罕见周期性发热综合征、冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndrome，caps)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，traps)和复杂疾病，例如多发性硬化、2型糖尿病、动脉粥样硬化、哮喘、痛风性关节炎、ibd(炎性肠病)和炎性中枢神经系统(central nervous system，cns)疾病中是致病的。(masters,et.al.,annu rev immunol.2009；27:621
–
668；strowig,et.al.,nature 2012,481,278-286；guo,et.al.,nat.med.2015,21,
677.)
5.炎症是对感染和损伤的基本的宿主应答。促炎性细胞因子白介素-1β(il-1β)的调节(对于宿主针对感染的应答至关重要)当激活不当时也会造成组织损伤。(dinarello,et.al.,nat.rev.drug discovery 2012,11,633-652.)nlrp3炎性小体激活在包括诱导促炎性信号传导、肝细胞损伤和细胞死亡，以及负责胶原沉积和肝纤维化的肝星状细胞(hepatic stellate cells，hsc)的活化的组分中每一个中都发挥着关键作用。特别地，从nafld到nash的转换与nlrp3-炎性小体激活和炎性小体相关组分的表达提高相关，所述炎性小体相关组分包括含有羧基端card的凋亡相关斑点样蛋白(asc)、胱天蛋白酶-1(casp-1)和泛连接蛋白。(mridha,et.al.,journal of hepatology,2017,66(5),1037-1046)
6.目前对于nlrp3相关疾病的治疗包括靶向il-1的生物剂。这些是重组il-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和il-1β抗体康纳单抗(canakinumab)和可溶性诱剂il-1受体利纳西普(rilonacept)。
7.wipo专利公开号wo98/32733、wo2001/019390、wo2014/190015、wo2016/123229wo2016/131098公开了作为nlrp3炎性小体抑制剂的磺酰脲类衍生物和相关化合物。wo2017/017469公开了某些作为nlrp3炎性小体抑制剂的环二芳基硼衍生物用于治疗其中涉及白介素1β活性的疾病或病症。一些最近的专利申请，例如wo2017/031161、wo2017/079352、wo2017/129897、wo2017/140778、wo2017/184623、wo2018/225018、wo2019/043610、wo2019/023147、wo2019/008025、wo2019/008029、wo2019/034696、wo2019/068772、wo2020/035464、wo2020/102576、wo2020/104657、wo2020/148619还已经公开了某些作为nlrp3抑制剂的化合物类别。
8.我们在本文中公开了新的通式(i)杂环化合物，所述杂环化合物是nlrp3调节剂，用于预防和治疗由nlrp3介导的疾病状态或其中涉及白介素1β活性的病症，包括炎症、冷吡啉相关周期性综合征(caps)、痛风性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(ibd)、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肝纤维化炎性中枢神经系统(cns)疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和通过nlrp3途径介导的其他脑疾病。更特别地，本发明的实施方案可用作治疗多种病理性病症的治疗剂，所述病理性病症包括(但不限于)淋巴瘤、自身免疫病、异种免疫疾病、炎性疾病、癌症和神经退行性疾病或病症。此外，使用nlrp3炎性小体抑制剂抑制il-1β和il-18将是细胞因子风暴期间的有效治疗，并且可以是用于这样的疾病的可靠治疗选择，所述疾病如严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，sars)、中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome，mers)、西班牙流感(spanish flu)、covid19(冠状病毒疾病2019)、丙型肝炎病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya virus)、甲型流感病毒、1型单纯疱疹病毒和日本脑炎病毒，其中高水平的白介素(il)-1β和/或il-18与炎症和发病机制有关(lancet 2020,395,(10223),497-506)。
技术实现要素：
9.本发明公开了由通式(i)限定的杂环化合物，所述杂环化合物是nlrp3调节剂，用于预防和治疗由nlrp3介导的疾病状态以及治疗其中涉及白介素1β活性的疾病或病症。本发明化合物通过抑制nlrp3用于治疗人或动物体。因此，本发明的化合物适用于预防和治疗由nlrp3介导的疾病状态。
具体实施方式
10.本发明的一个实施方案提供了新的由所述通式(i)代表的杂环化合物、其互变异构形式、其对映体、其非对映体、其立体异构体、其可药用盐和含有它们或它们混合物的药物组合物。
11.在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其含有与合适的载体、溶剂、稀释剂和通常用于制备这样的组合物的其他介质组合的通式(i)化合物、其互变异构形式、其对映体、其非对映体、其立体异构体、其可药用盐或它们的混合物。
12.在又一个实施方案中，提供了本发明的杂环化合物作为nlrp3调节剂的用途，其通过向哺乳动物施用治疗有效且无毒量的通式(i)化合物或其可药用组合物。
13.在又一个实施方案中，提供了用于制备本发明的新化合物的方法。
14.发明详述
15.因此，本发明涉及通式(i)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其对映体、其可药用盐和含有它们的药物组合物，
[0016][0017]
其中：
[0018]“a”代表未经取代或经取代的选自以下的基团：(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
3-c8)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团，其各自可以任选地还被一个或多于一个杂原子取代；
[0019]
r1是选自“a”上的一个或更多个取代基，在每次出现时独立地代表氢、卤素、卤代烷基、氰基、任选地经取代的选自以下的基团：(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
1-c6)烷氧基、(c
3-c6)环烷基、co(o)(c
1-c6)烷基、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、硫醇基、(c
1-c6)巯基烷基、硫及其氧化形式、c
1-c6(硫代烷氧基)、具有任选地一个或多于一个杂原子的桥环或螺环体系；
[0020]
在一个实施方案中，当“a”代表环时，r1在每次出现时可以代表选自以下的一个或更多个取代基：氢、卤素、卤代烷基、氰基，任选地经取代的选自以下的基团：(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)巯基烷基、(c
3-c6)环烷基、co(o)(c
1-c6)烷基、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、硫醇基、硫及其氧化形式、c
1-c6(硫代烷氧基)、具有任选地一个或多于一个杂原子的桥环或螺环体系；
[0021]“b”代表任选地经取代的(c
3-c6)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团；
[0022]
在一个优选实施方案中，“b”选自以下环体系
[0023][0024]
其中x、y、z在每次出现时独立地选自可被任选地取代的c、n、s、so2和o；
[0025]
r2在每次出现时独立地代表氢、卤素、氰基、任选地经取代的选自以下的基团：(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
1-c6)烷氧基(c
3-c6)环烷基、苄基、芳基、杂芳基、杂环基、硫醇基、硫代烷基、硫及其氧化形式、硫代烷氧基、具有任选地一个或多于一个杂原子的桥环或螺环体系；
[0026]
n＝0至3：
[0027]
r3在每次出现时独立地代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、任选地经取代的选自以下的基团：(c
1-c
10
)烷基、(c
1-c
10
)烷氧基、(c
3-c
10
)环烷基、(c
2-c
10
)烯基、(c
2-c
10
)炔基、so2(c
1-c6)烷基、硫醇基、硫代烷基、硫代烷氧基、苄基、芳基、杂芳基、具有任选地一个或多于一个杂原子的杂环基基团；或者，r3和r4或r3和r5与它们所连接的原子一起可形成具有任选地一个或多于一个杂原子的任选地经取代的4至8元杂环体系；
[0028]
r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、酰胺、磺酰胺、酰基、烷基、支链烷基、羟基、任选地经取代的选自以下的基团：(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
1-c6)烷氧基、苄基、芳基、杂芳基、杂环基；或者，r4和r5可形成键；或者，r4和“a”与其所连接的原子一起可形成具有任选地一个或多于一个杂原子的任选地经取代的4至8元杂环体系；或者，r7和r8、r8和r9、r9和r
10
或r
10
和r
11
中的每一个都可以一起形成4至7元饱和或部分饱和环，含有选自n、o、和s(o)
p
的0至2个另外的杂原子；p＝1至2。
[0029]
当任何以上限定的基团被取代时，其上的取代基可以选自上述那些或可另外地选自氢、羟基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
3-c7)环烷基、(c
1-c
6)
烷氧基、-cor
12
、-csr
12
、c(o)or
12
、c(o)-r
12
、-c(o)-nr
12r13
、-c(s)-nr
12r13
，-so2r
12
基团，其中r
12
和r
13
中的每一个独立地选自氢、任选地经取代的选自以下的基团：(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基，(c
3-c7)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基基团；
[0030]
在一个优选实施方案中，r1在每次出现时选自氢、卤素、卤代烷基、任选地未经取代或经取代的选自以下的基团：(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基、co(o)(c
1-c6)烷基、芳基、杂环基、硫醇基、(c
1-c6)巯基烷基、硫及其氧化形式、c
1-c6(硫代烷氧基)；
[0031]
在一个优选实施方案中，r2在每次出现时选自氢、卤素、卤代烷基、任选地经取代的选自(c
1-c6)烷基的基团；
[0032]
在一个优选实施方案中，r3选自基团氢和氰基，任选地经取代的选自(c
1-c6)烷基的基团；
[0033]
在一个优选实施方案中，r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个在每次出现时独立地代表氢、卤素、卤代烷基、任选地经取代的选自(c
1-c6)烷基的基团；
[0034]
在一个优选实施方案中，上述基团、自由基可以选自：
[0035]“烷基”以及具有前缀“烷(alk)”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基(alkanoyl)，如
本领域技术人员所熟知，意指可进一步被氧原子取代的碳链，其可进一步为直链或支链，以及其组合，除非碳链另有定义。烷基的一些实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。在指定的碳原子数允许的情况下，例如c
(3-10)
，术语烷基还包括环烷基，以及与环烷基结构组合的直链或支链烷基链的组合。当没有指定碳原子数目时，c
(1-6)
是预期的。“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链或支链或其组合，除非碳链另有定义。烯基的一些实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、己烯基、戊烯基、庚烯基、l-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在指定的碳原子数允许的情况下，例如c
(5-10)
，术语烯基还包括环烯基基团和直链、支链和环状结构的组合。当没有指定碳原子数目时，c
(2-6)
是预期的。
[0036]“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可以是直链或支链或者其组合。炔基的一些实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-l-戊炔基等。当没有指定碳原子数目时，是预期的。
[0037]
单独使用或与其他基团组合使用的“硫代烷基”基团代表与式-sr’的基团连接的如以上所限定的烷基基团，其中r’代表氢、烷基或芳基基团，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，其可任选地被取代。
[0038]
本文中使用的“碳环”或“碳环基团”旨在意指任何稳定的单环或双环或三环，其中任意环均可为饱和的、部分不饱和的或芳族的。这样的碳环的一些实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、引达省基、金刚烷基或四氢萘基(四氢化萘)。从更广泛的角度来看，术语碳环旨在包括(在任何适用的情况下)代表环烷基、苯基和其他饱和的、部分饱和的或芳族的残基的基团；
[0039]“环烷基”是烷基的子集，并意指具有特定碳原子数，优选3至6个碳原子的饱和碳环。环烷基的一些实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。除非另有说明，否则环烷基通常是单环的。在一个优选实施方案中，除非另有说明，否则环烷基是饱和的。
[0040]
术语“烷氧基”是指指定碳原子数的直链或支链醇盐。
[0041]“芳基”意指含有碳环原子的单环或多环芳族环体系。优选的芳基是单环或双环6至10元芳族环体系。苯基和萘基是优选的芳基。
[0042]“杂环基”意指饱和的、部分饱和的或不饱和的芳族或非芳族单、双或三环基团，其含有选自氮、硫和氧的一个或更多个杂原子，进一步任选地包含硫的氧化形式，即so和so2。杂环的一些实例包括四氢呋喃(thf)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑啉、咪唑烷、吡咯烷、吡咯啉、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫杂环戊烷、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫代吗啉等。术语“杂环烷基”是指与如上文所限定的烷基连接的如上文所限定的杂环基团；
[0043]“杂芳基”意指含有选自o、s和n的至少一个环杂原子的芳族或部分芳族的杂环。因此，杂芳基包括与其他种类的环，例如芳基、环烷基和非芳族杂环融合的杂芳基。杂芳基基团的一些实例包括：吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异唑基(benzisoxazolyl)、苯并唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、二氢苯并呋喃基、吲哚啉
基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲哚啉基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲哚嗪基(indolizinyl)、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基(napthyridinyl)、咔唑基、苯并二氧戊环基、喹喔啉基、嘌呤基、呋吖基(furazanyl)、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基基团，包括含有3至15个碳原子的环和环体系，形成1至3个环。
[0044]
术语“卤代烷基”意指其中至少一个氢被卤素原子替代的烷基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替代的某些实施方案中，卤素原子彼此完全相同。
[0045]“卤代烷氧基”基团选自与氧原子直接连接的如上文所限定的合适的卤代烷基，更优选地选自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等的基团；
[0046]
在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替代的某些其他实施方案中，卤素原子彼此不完全相同。
[0047]“芳氧基烷基”意指如本文中所限定的用芳氧基基团取代的烷基基团。
[0048]“芳氧基芳基”意指如本文中所限定的用芳氧基基团取代的芳基基团。
[0049]“芳氧基杂芳基”意指如本文中所限定的用芳氧基基团取代的杂芳基基团。
[0050]“卤代/卤素”是指氟、氯、溴、碘。通常优选氯和氟。
[0051]
合适的基团和基团上的取代基可选自说明书中任何地方描述的那些。
[0052]
本文中使用的术语“经取代的”意指指定原子上的任意一个或更多个氢被来自所指示基团的选择替代，前提是不超过所指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。本文中使用的术语“经取代的”意指指定原子上的任意一个或更多个氢被来自所指示基团的选择替代，前提是不超过所指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。
[0053]“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而修饰。可药用盐的一些实例包括但不限于碱性基团的无机盐或有机酸盐。这样的常规无毒盐包括但不限于源自无机和有机酸的那些，所述无机和有机酸选自1,2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰氨苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、-月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和甲苯磺酸。
[0054]
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或状况可发生或可不发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选地经取代的烷基”意指“烷基”或“经取代的烷基”。此外，任选地经取代的基团包括未经取代的基团。
[0055]
除非说明书中另有说明，否则本文中所述的结构还意在包括区别仅在于一个或更多个同位素富集的原子的存在的化合物。
[0056]
特别可用的化合物可选自但不限于以下：
[0057]
(2r)-2-((e)-2-(n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
[0058]
(2s)-2-((e)-2-(n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)
乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
[0059]
(2s)-2-((e)-2-(n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
[0060]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐；
[0061]
(e)-2-((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0062]
(e)-2-((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-n'-甲基乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0063]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0064]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1-(环己基磺酰基)吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0065]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0066]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐；
[0067]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0068]
(2r)-2-((e)-2-(n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
[0069]
(2r)-2-((e)-2-(n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
[0070]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐；
[0071]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0072]
(2-((2s)-2-((e)-2-(n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1yl)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；
[0073]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0074]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1-环戊基-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0075]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1-环丁基-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0076]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0077]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1-(环丙基甲基)-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0098]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1-乙基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0099]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-异丙基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0100]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0101]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0102]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0103]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0104]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1-(乙基磺酰基)吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0105]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0106]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-丙酰基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0107]
(e)-2-((r)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0108]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(噻唑-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0109]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0110]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-苯基乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0111]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0112]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0113]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0114]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1-(环己基磺酰基)-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0115]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-2-甲基-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0116]
(e)-2-((r)-1-乙酰基-2-甲基吡咯烷-2-基)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0117]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5-四氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0118]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,7-四氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0119]
(e)-n'-氰基-2-((r)-1,2-二甲基-2,5-二氢-1h-吡咯-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0120]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-2-甲基-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0121]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0122]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0123]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0124]
(e)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0125]
(e)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0126]
(e)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0127]
(e)-n'-氰基-3-(((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)丙-1-烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0128]
(e)-3-(((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)丙-1-烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0129]
(e)-n'-氰基-2-(((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0130]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(2-甲基异吲哚啉-1-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0131]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(异吲哚啉-1-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0132]
(e)-n'-氰基-2-(1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0133]
(e)-n'-氰基-2-(1,3-二氢苯并[c]噻吩-1-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0134]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(2-甲基八氢环戊[c]吡咯-1-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0135]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(八氢环戊[c]吡咯-1-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0136]
(e)-n'-氰基-2-(六氢-1h-环戊[c]呋喃-1-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达
省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0137]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(5-甲基六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯-1-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0138]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(5-甲基六氢-1h-2l2-吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0139]
(e)-n'-氰基-2-(2,5-二甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0140]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-异丁氧基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0141]
(e)-n'-氰基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0142]
(e)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-(2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0143]
(e)-n'-氰基-2-(六氢-1h-环戊[c]呋喃-5-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0144]
(e)-n'-氰基-2-(六氢-1h-环戊[c]噻吩-5-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0145]
((e)-n-氰基-2-((r)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)乙烯基磺亚胺酰基)((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)酰胺钠；
[0146]
n-((e)-n-氰基-2-((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)乙烯基磺亚胺酰基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺；
[0147]
n-((e)-n-氰基-2-((s)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯基磺亚胺酰基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺；
[0148]
1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-3-(4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1-环氧-3-氧代-1l6-异噻唑烷-1-亚基)脲；
[0149]
1-(4-(((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1-环氧-3-氧代-1l6-异噻唑烷-1-亚基)-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲；
[0150]
1-(4-(((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1-环氧-3-氧代-4,5-二氢-3h-1l6-异噻唑-1-基)-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲；
[0151]
(e)-n'-氰基-n-((2,6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-2-((s)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0152]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((5-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0153]
(e)-n'-氰基-n-((4-氟-2,6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-2-((s)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0154]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0155]
(e)-n'-氰基-2-((s)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((3-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢二环戊[b,e]吡啶-8-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺；
[0156]
1-(5-(((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1-环氧-3-氧代-3,4,5,6-四氢-1l6,2-噻嗪-1-基)-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲；
[0157]
1-(5-(((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1-环氧-3-氧代-1l6,2-噻嗪烷-1-亚基)-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲；
[0158]
1-((5s)-5-((r)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)-1-环氧-3-氧代-1l6,2-噻嗪烷-1-亚基)-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲；
[0159]
或上述化合物中任一种的可药用盐。
[0160]
以下是在描述本发明化合物的制备中使用的缩写列表：
[0161]
bs：宽单峰(broad singlet)
[0162]
cdc13：氘代氯仿
[0163]
chc13：氯仿
[0164]
d：双峰(doublet)
[0165]
dd：双重双峰
[0166]
dt：双重三峰
[0167]
dcm：二氯甲烷
[0168]
dmac：n,n-(二甲基乙酰胺)
[0169]
dmap：4-(二甲基氨基)吡啶
[0170]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
[0171]
dmso：二甲基亚砜
[0172]
edta：乙二胺四乙酸
[0173]
etoac：乙酸乙酯
[0174]
etoh：乙醇
[0175]
hcl(g)：氯化氢(气体)
[0176]
k2co3：碳酸钾
[0177]
meoh：甲醇
[0178]
m：多重峰(multiplet)
[0179]
mmol：毫摩
[0180]
μg：微克
[0181]
ms：质谱
[0182]
na2co3：碳酸钠
[0183]
ng：纳克
[0184]
nis：n-碘代琥珀酰亚胺
[0185]1h nmr：质子核磁共振
[0186]
poci3：磷酰氯
[0187]
s：单峰
[0188]
t：三峰
[0189]
td：三重双峰
[0190]
thf：四氢呋喃
[0191]
tlc：薄层色谱
[0192]
rt：室温
[0193]
n2：氮气
[0194]
pma：佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯
[0195]
il1β：白介素1β
[0196]
tnfα：肿瘤坏死因子α
[0197]
damp：损伤相关分子模式；
[0198]
pamp：病原体相关分子模式；
[0199]
tlr：toll样受体。
[0200]
用于制备的一般性过程
[0201]
本发明的新化合物可使用下述反应和技术，连同有机合成领域技术人员已知的常规技术，或如本领域技术人员所理解的基于其的变化来制备。
[0202]
反应可以在对所用试剂和材料适当且适合于受影响的转化的溶剂中进行。优选的方法包括但不限于下述的那些，其中除非下文另有定义，否则所有符号均如前文所限定。
[0203]
通式(i)化合物可如以下方案中所述连同完全在本领域技术人员范围内的合适的修饰/变化一起制备。
[0204]
方案一
[0205][0206]
其中pg选自甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或9-芴基甲基氨基甲酸酯、fmoc(芴基甲氧基羰基)、氨基甲酸叔丁酯、boc酸酐；氨基甲酸苄酯、乙酰胺、苄胺、对甲苯磺酰胺。“a”、“b”、r1、r2、r3、r4和r5中的每一个均如前文所限定。
[0207]
化合物(2)可以通过本领域技术人员熟悉的多种方法使用试剂(如boc酸酐)从可商购获得的甲磺酰胺(1)制备。化合物(2)在合适的条件和适当的溶剂下用二苯基次膦酰氯处理，得到化合物3(参考文献synthesis 2003,15,2321-24)。化合物3在合适的条件下，在碱(如氢化钠)和适当的溶剂存在下用醛或酮衍生物(4)处理，得到化合物(5)，该化合物在合适的条件下可以经脱保护以得到化合物(6)。
[0208]
用合适的保护基如经取代的甲硅烷基氯保护6的胺基得到7。在合适的条件和合适的溶剂下用三苯基膦和六氯乙烷随后用氨处理化合物7，得到化合物8化合物。化合物8在合适的条件下用异氰酸酯衍生物(9)、碱如丁基锂或氢氧化钠和合适的溶剂处理得到式10化合物。化合物10在合适的条件下用合适的试剂进行脱保护，随后与任选地经取代的卤化物反应，得到式(i)化合物。式(i)化合物的手性分离可以使用合适的方法如手性柱通过如hplc的技术来实现；或由本领域技术人员通过使用合适的手性试剂来实现。用于实施如上述方法步骤所必需的特定反应条件、溶剂和其他参数完全在本领域技术人员的能力范围内。
[0209]
通过以下描述实施本发明的一些优选方式的非限制性实例进一步举例说明本发明。提供这些并不以任何方式限制本发明的范围。
[0210]
实施例中给出的1h nmr谱数据(见下文)使用400mhz谱仪(bruker avance-400)记录，并以δ标度报告。除非另有说明，否则用于nmr的溶剂是使用tms作为内标的cdcl3。
[0211]
中间体的合成
[0212]
中间体-1a：(r，e)-2-(2-(n-(叔丁氧基羰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0213][0214]
500ml、三颈、圆底烧瓶配备有磁搅拌器、保温袋(thermos-pocket)、干冰浴。在氮气氛下将((二苯基磷酰基)甲基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(synthesis 2003，15，2321-24)(10g，25.3mmol)溶解于dmf(100ml)中。将其冷却至-20℃并添加nah(2.023g，50.6mmol)。将其逐渐温热至25℃并搅拌30分钟。再次冷却至-20℃，并在-20℃温度下在1小时时期内逐滴添加(r)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(org.lett.2008，10，4，3045-3048)(6.05g，30.3mmol)在dmf(50ml)中的溶液。在添加之后，将反应混合物温热至室温，并进一步搅拌17小时。将反应混合物冷却至0℃并用饱和柠檬酸溶液(30ml)和水(200ml)酸化，沉淀出固体，过滤、洗涤和干燥以产生(r，e)-2-(2-(n-(叔丁氧基羰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.6g，12.22mmol，48％产率)。
[0215]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝11.33(s，1h)，6.78-6.67(m，1h)，6.52(d，j＝14.2hz，1h)，4.50-4.42(m，1h)，3.33-3.27(m，2h)，2.1(br s，1h)，1.79-1.71(m，3h)，1.44-1.35(m，18h)；ms(esi)：m/z(％)＝375.30000％)(m-h)-。
[0216]
中间体-1b：(s，e)-2-(2-(n-(叔丁氧基羰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0217][0218]
中间体-1b按照针对合成中间体-1a描述的程序使用(s)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
[0219]
中间体-2a：(r，e)-2-(2-磺胺脒基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0220][0221]
将(r，e)-2-(2-(n-(叔丁氧基羰基)磺胺脒基)-乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4g)溶解在dmso(40ml)中并加热至85℃(通过tlc监测起始物料的消失)。将反应冷却，倒入水(100ml)中并用etoac(3
×
100ml)萃取。将溶剂真空浓缩并通过柱色谱在硅胶(etoac：n-己烷)上纯化以得到产物。
[0222]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝6.99(s，2h)，6.40-6.38(m，1h)，6.34-6.30(m，1h)，4.40-4.32(m，2h)，3.28-3.25(m，1h)，2.21-1.99(m，1h)，1.81-1.67(m，3h)，1.38(m，9h)；ms(esi)：m/z(％)＝299.09(50％)(m na)
，275.09(100％)(m-1)
[0223]
中间体-2b：(s，e)-2-(2-磺胺脒基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0224][0225]
中间体2b按照针对合成中间体2a所述的程序使用(s，e)-2-(2-(n-(叔丁氧基羰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
[0226]
中间体-3a：(r，e)-2-(2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0227][0228]
在100ml圆底烧瓶(配备有水冷凝器&anhy.cacl2防护管)中，向(r，e)-2-(2-磺胺脒基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，10.86mmol)在thf(30ml)中的搅拌溶液。在0℃下添加tea(3.78ml，27.1mmol)。将所得反应混合物在50℃下搅拌30分钟，并随后在50℃下逐滴添加tbdps-cl(4.18ml，16.28mmol)。在添加之后，将反应混合物在50℃下搅拌17小时。通过tlc监测反应(反应混合物 etoac 水，tlc从有机层中点出(spot))。用etoac(20ml) 水(20ml)稀释反应混合物。分离有机层并用etoac(20ml)再次萃取水层。将所有有机层混合在一起并用水(2
×
30ml)、盐水(1
×
30ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，(3.80g，7.38mmol；68.0％的产率)
[0229]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.80(bs，1h)，7.70-7.68(m，4h)，7.49-7.42(m，6h)，6.18(d，j＝15.2hz，1h)，6.07(dd，j1＝2.4hz，j2＝14.8hz，1h)，4.33-4.28(m，1h)，3.26(bs，2h)，2.02-1.97(m，1h)，1.67-1.60(m，2h)，1.42-1.39(m，9h)，0.96(s，9h)；ms(esi)：m/z(％)＝513.15(100％)(m-1)；
[0230]
中间体-3b：(s，e)-2-(2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0231][0232]
中间体-3b按照针对合成中间体-3a所述的程序使用(s，e)-2-(2-磺胺脒基乙烯
基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
[0233]
中间体-4a：(2r)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0234][0235]
在氮气气氛下将三苯基膦(1.529g，5.83mmol)和全氯乙烷(1.380g，5.83mmol)在无水氯仿(30ml)中的溶液加热至70℃持续6小时。将其冷却至室温并添加三乙胺(1.015ml，7.29mmol)，搅拌10分钟并冷却至0℃温度并添加(r，e)-2-(2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.86mmol)在chcl3(5ml)中的溶液。将其在0℃下搅拌30分钟并在0℃温度下吹扫氨气1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化。(1.52g，2.96mmol，61％的产率)
[0236]1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.75-7.72(m，4h)，7.38-7.35(m，6h)，6.58(s，2h)，6.38-6.31(m，2h)，4.29-4.27(m，1h)，3.28-3.18(m，2h)，1.99-1.98(m，1h)，1.74-1.71(m，1h)，1.62-1.55(m，2h)，1.41-1.39(m，9h)，0.97(s，9h)；ms(esi)：m/z(％)＝514.29(60％)(m h)
。
[0237]
中间体-4b：(2s)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0238][0239]
中间体-4b按照针对合成中间体-4a所述的程序使用(s，e)-2-(2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
[0240]
中间体-5a：(2r)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0241][0242]
在氮气气氛下将(2r)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺亚胺基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，9.73mmol)溶解在thf(50ml)中。将其冷却至-78℃温度并在10分钟时期内逐滴添加正丁基锂(4.67ml，11.68mmol)。在添加之后，将反应混合物进一步搅拌30分钟，并随后在室温下再搅拌30分钟。之后，一次性添加4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省(2.327g，11.68mmol)在thf(10ml)中的溶液。将所得混悬液在室温下进一步搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，并用水(15ml)和乙酸乙酯(20ml
×
2)稀释，分离层，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，然后将其经na2so4干燥，然后在减压下浓缩。
(7.59g，10.64mmol)
[0243]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.8(bs，1h)，7.95(bs，1h)，7.78-7.77(m，4h)，7.34-7.30(m，6h)，6.87(s，1h)，6.63(d，j＝7.2hz，1h)，6.37-6.34(m，1h)，4.40(bs，1h)，3.25-3.17(m，2h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.69-2.50(m，4h)，1.99-1.89(m，5h)，1.72-1.60(m，3h)，1.41-1.39(m，9h)，0.97(s，9h)；ms(esi)：m/z(％)＝713.51(100％)(m)
。
[0244]
中间体-5b：(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0245][0246]
中间体-5b按照针对合成中间体-5a所述的程序使用(2s)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
[0247]
中间体-6a：(s，e)-2-(2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0248][0249]
在氮气气氛下，在0℃下向(s，e)-2-甲基-2-(2-磺胺脒基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(cas：2455521-72-7)(6.6g，22.73mmol)在thf(38ml)中的溶液添加tea(7.92ml，56.8mmol)。然后将反应混合物在50℃下搅拌30分钟。然后在50℃下逐滴添加tbdps-cl(7.30ml，28.4mmol)。在添加之后，将反应混合物在50℃下搅拌17小时。tlc显示在8小时间隔内如此添加的tea(7.92ml，56.8mmol)和tbdps-cl(7.30ml，28.4mmol)两次的起始物料。通过tlc检查反应完成。将反应在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯：正己烷)(梯度)以得到(s，e)-2-(2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.5g，16.07mmol，71％的产率)。
[0250]
1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.79(bs，1h)，7.71-7.69(m，4h)，7.49-7.38(m，6h)，6.36-6.21(m，1h)，6.06-5.98(m，1h)，1.80-1.72(m，3h)，1.60-1.60(m，1h)，1.53-1.48(m，1h)，1.43-1.37(m，6h)，1.33-1.29(m，6h)，0.97(s，9h)，0.88-0.81(m，1h)；
[0251]
esi-q-tof-ms：对于[c28h39n2o4ssi]
的m/z[m-h]
计算值：527.2400；实测值：527.2740
[0252]
中间体-6b：(r，e)-2-(2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0253][0254]
中间体-6b按照针对合成中间体-6a所述的程序使用(r，e)-2-甲基-2-(2-磺胺脒
基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备。
[0255]
中间体-7a：(2s)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0256][0257]
在氮气气氛下，将三苯基膦(5.48g，20.90mmol)和全氯乙烷(4.95g，20.90mmol)在无水chcl3(55ml)中的溶液在70℃下加热6小时。沉淀出固体，将其冷却至室温并添加tea(3.97ml，28.5mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。然后将其冷却至0℃温度，并一次性添加(2s)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在chcl3(45ml)中的溶液，然后将反应混合物在0℃下搅拌60分钟并在0℃温度下吹扫氨气1小时。通过tlc检查反应完成。将反应在真空中浓缩，并将粗产物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯：正己烷)(梯度)以得到(2s)-2-((e)-2-(n-(叔-丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.6g，14.40mmol，90％的产率)
[0258]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.76-7.73(m，4h)，7.35-7.34(m，6h)，6.55(s，2h)，6.46-6.24(m，2h)，3.33-3.26(m，2h)，1.78-1.63(m，3h)，1.41-1.37(m，6h)，1.33-1.24(m，6h)，0.98(s，9h)；
[0259]
esi-q-tof-ms：对于[c28h42n3o3ssi]
的m/z[m-h]-计算值：528.2716；实测值：528.3496
[0260]
中间体-7b：(2r)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0261][0262]
中间体-7b按照针对合成中间体-7a所述的程序使用(2r)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备
[0263]
中间体-8a：(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-)s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0264][0265]
将(2s)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.5g，16.10mmol)在thf(32ml)中的溶液在氮气气氛下冷却至-78℃温度并在10分钟时间内逐滴添加正丁基锂(9.66ml，24.16mmol)。在添加之后，将反应混合物进一步搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。之后，一次性添加4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省(3.85g，19.33mmol)在thf(3ml)中的溶液。将所得混悬液在室温下进一步
搅拌3小时。通过tlc检查反应完成。将反应用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释，将水层用乙酸乙酯(2
×
50ml)反萃取，将组合的有机层经na2so4(硫酸钠)干燥。蒸发溶剂以得到(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11.70g，16.09mmol，100％产率)。
[0266]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.79-7.78(m，4h)，7.32-7.19(m，6h)，6.88-6.65(m，2h)，3.33-3.27(m，2h)，2.77-2.71(m，4h)，2.69-2.66(m，4h)，1.99-1.90(m，5h)，1.76-1.71(m，4h)，1.43-1.33(m，12h)，0.97(s，9h)；
[0267]
esi-q-tof-ms：对于[c41h55n4o4ssi]
的m/z[m h]
计算值：727.3713；实测值：727.3699
[0268]
中间体-8b：(2r)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-)s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[0269][0270]
中间体-8b按照针对合成中间体-8a所述的程序使用(2r)-2-((e)-2-(n-(叔丁基二苯基甲硅烷基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备
[0271]
中间体-9a：(e)-n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺hcl的制备
[0272][0273]
在0℃下，向(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，0.688mmol)添加etoac：hcl(5ml，165mmol)溶液。将反应搅拌2小时。检查tlc，没有观察到sm。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗产物。通过从dipe(25ml)研磨使残余物固化并用dipe(10ml
×
3)洗涤，真空干燥以得到产物。(e)-n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐。ms(esi)：m/z(％)＝626.9(20％)(m-tfa)-；
[0274]
中间体-9b：(e)-n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺hcl的制备
[0275]
[0276]
中间体-9b按照针对合成中间体-9a所述的程序，使用(2r)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯来制备
[0277]
实施例-1：(2r)-2-((e)-2-(n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0278][0279]
在氮气气氛下，将(2r)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.8g，3.93mmol)溶解在thf(28ml)中。将其冷却至0℃温度。并在10分钟时间内逐滴添加tbaf(4.71ml，4.71mmol)。在添加之后，将反应混合物在室温下进一步搅拌48分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱纯化。(1.
°°
01g，2.091mmol，53.3％的产率)
[0280]1h nmr(400mhz，dmso-d6，)：δ＝8.30(s，1h)，7.20(s，2h)，6.87(s，1h)，6.64(dd，j1＝5.6hz，j2＝14.8hz，1h)，6.54-6.51(m，1h)，4.47(br s，1h)，3.29(d，j＝6.4hz，2h)，2.78(t，j＝7.6hz，4h)，2.70(t，j＝6.8hz，4h)，2.09-2.06(m，1h)，1.93(quin，j＝7.2hz，4h)，1.80-1.71(m，3h)，1.36(s，9h)；ms(esi)：m/z(％)＝475.22(100％)(m h)
。
[0281]
实施例-2：(2s)-2-((e)-2-(n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0282][0283]
在氮气气氛下，将(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.4g，0.550mmol)溶解在乙腈(19ml)和水(1ml)的混合物中。将其冷却至0℃温度，并在5分钟时间内逐滴添加dbu(0.083ml，0.550mmol)。在添加之后，在室温下进一步搅拌rm 17小时。通过tlc检查反应完成。将r.m在减压下浓缩，并通过柱色谱纯化(乙酸乙酯：正己烷)(梯度)以得到(2s)-2-((e)-2-(n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s)-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.14g，0.282mmol，51.2％的产率)。
[0284]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.3(br s，1h)，7.2(s，2h)，6.87(s，1h)，6.70-6.55(m，2h)，3.37(br s，2h)，2.78(t，j＝7.2hz，4h)，2.70(t，j＝7.2hz，4h)，1.94(t，j＝7.2hz，5h)，1.81-1.75(m，3h)，1.51-1.47(m，3h)，1.40-1.36(m，9h)；
[0285]
esi-q-tof-ms：对于[c25h37n4o4s]
的m/z[m h]
计算值：489.2536；实测值：489.2338
[0286]
实施例3：(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-)基)氨基甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0287][0288]
在氮气气氛下，将(2s)-2-((e)-2-(n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.64g，1.310mmol)置于dmf(5ml)中。添加tea(0.730ml，5.24mmol)和溴化氰(0.277g，2.62mmol)，并将rm在室温下进一步搅拌17小时。经tlc检查没有观察到起始物料。将r.m过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下浓缩以通过柱色谱(甲醇：二氯甲烷)(梯度)纯化粗制品，以得到(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.564g，1.073mmol，82％的产率)。
[0289]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.92(s，1h)，7.84(s，1h)，6.82(s，1h)，6.50-6.45(m，2h)，3.37-3.35(m，2h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.70(t，j＝7.2hz，4h)，1.92(t，j＝7.2hz，6h)，1.74(br s，2h)，1.49-1.45(m，3h)，1.39-1.37(m，9h)；
[0290]
esi-q-tof-ms：对于[c26h36n5o4s]
的m/z[m h]
计算值：514.2488；实测值：514.3010
[0291]
实施例-4：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐
[0292][0293]
将(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，0.973mmol)溶解在二氧六环：hcl溶液(5ml)中，并将rm进一步搅拌2小时。经tlc检查没有观察到起始物料。将r.m用dipe固体ppt稀释，将其过滤并用dipe洗涤，以得到(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐(0.472g，0.997mmol)。
[0294]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝1010(s，1h)，9.79-9.4(m，1h)，7.15-7.09(m，1h)，6.91-6.77(m，2h)，3.39-3.16(m，2h)，2.79(t，j＝7.2hz，4h)，2.71(t，j＝6.8hz，4h)，2.12-1.91(m，8h)，1.51-1.46(m，3h)；
[0295]
esi-q-tof-ms：对于[c21h28n5o2s]
的m/z[m-hcl h]
计算值：414.1964；实测值：414.2505
[0296]
实施例-5：(e)-2-((s)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0297][0298]
在氮气气氛下，向(e)-n
′‑
(叔丁基二苯基甲硅烷基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐(0.5g，0.754mmol)在meoh(10ml)中的溶液添加tea(0.197ml，1.412mmol)并将rm在室温下搅拌10分钟，然后添加多聚甲醛(0.071g，2.353mmol)并将rm在室温下搅拌10分钟。然后将rm冷却至0℃温度，并分批添加氰基硼氢化钠(0.089g，1.412mmol)。在添加之后，将rm温热至室温并搅拌17小时。经tlc检查没有观察到起始物料。在35℃下将反应在减压下浓缩，并且将粗制品通过柱色谱使用(meoh：dcm)(梯度)纯化，以得到实施例5和实施例6。
[0299]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.31(s，1h)，7.17(s，2h)，6.87(s，1h)，6.81-6.70(m，1h)，6.58-6.54(m，1h)，2.78(t，j＝7.2hz，5h)，2.70(t，j＝7.2hz，5h)，2.18(br s，3h)，1.93(t，j＝7.2hz，5h)，1.78(br s，3h)，1.24-1.12(m，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝403.2044(100％)(m h)
[0300]
实施例-6：(e)-2-((s)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-n
′‑
甲基乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0301][0302]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.40(br s，1h)，7.00(s，1h)，6.88(s，1h)，6.56(d，j＝15.2hz，1h)，6.45(dd，j1＝6.4hz，j2＝15.6hz，1h)，2.79(t，j＝7.2hz，5h)，2.70(t，j＝6.8hz，6h)，2.14(s，3h)，1.94(quin，j＝7.2hz，6h)，1.77-1.72(m，4h)，1.24-1.10(m，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝417.2207(100％)(m h)
；
[0303]
实施例-7：(e)-n
′‑
氰基-2-((s)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0304][0305]
在氮气气氛下，将(e)-2-((s)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺(0.090g，0.224mmol)置于dmf(5ml)中。添加tea(0.125ml，0.894mmol)和溴化氰(brcn)(0.047g，0.447mmol)，并将rm在室温下进一步搅拌17小时。经tlc检查没有观察到起始物料。过滤r.m，用ea洗涤并在真空下浓缩。通过制备型hplc纯化粗制品，(e)-n
′‑
氰基-2-((s)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺。
[0306]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.94(s，1h)，8.06(s，1h)，6.97(d，j＝16.0hz，1h)，6.83(s，1h)，6.56-6.48(m，1h)，3.58(br s，1h)，3.24-3.12(m，1h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.69(t，j＝7.2hz，7h)，2.10-1.99(m，3h)，1.95-1.88(m，5h)，1.53-1.36(m，3h)；
[0307]
esi-q-tof-ms：对于[c21h28n5o2s]
的m/z[m-hcl h]
计算值：428.2120；实测值：428.2052
[0308]
或者，实施例7也可以如下制备：
[0309]
在氮气气氛下，向(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐(0.235g，0.522mmol)在meoh(9ml)中的溶液添加tea(0.087ml，0.627mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加多聚甲醛(0.031g，1.044mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却至0℃温度，并分批添加氰基硼氢化钠(0.039g，o.627mmol)。在添加之后，将反应混合物温热至室温并搅拌17小时。经tlc检查没有观察到起始物料。将反应在35℃下在降低的压力下浓缩，并通过制备型hplc纯化粗产物以获得(e)-n
′‑
氰基-2-((s)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省)-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺。
[0310]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.94(s，1h)，8.06(s，1h)，6.97(d，j＝16.0hz，1h)，6.83(s，1h)，6.56-6.48(m，1h)，3.58(br s，1h)，3.24-3.12(m，1h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.69(t，j＝7.2hz，7h)，2.10-1.99(m，3h)，1.95-1.88(m，5h)，1.53-1.36(m，3h)；
[0311]
esi-q-tof-ms：对于[c22h30n5o2s]
的m/z[m-hci h]
计算值：428.2120；实测值：428.2052。
[0312]
使用实施例1至7中描述的过程的合适的修饰和适当的起始物料，包括在本领域技术人员的范围内可需要的合适的步骤的添加和/或删除，例如在合适的条件下用合适的试剂脱保护，随后与任选地经取代的卤化物反应，以类似的方式制备以下化合物。
[0313]
实施例8：(e)-n
′‑
氰基-2-((r)-1-(环己基磺酰基)吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0314][0315]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.88(s，1h)，7.21-6.96(m，1h)，6.81(s，1h)，6.71(dd，j1＝1.2hz，j2＝15.2hz，1h)，6.40-6.33(m，1h)，4.51(bs，1h)，3.48-3.42(m，1h)，3.29-3.24(m，1h)，3.15-3.03(m，1h)，2.78(t，j＝7.2hz，4h)，2.71(t，j＝7.6hz，4h)，2.17-2.05(m，1h)，1.97-1.85(m，8h)，1.77-1.67(m，3h)，1.51-1.49(m，1h)，1.39-1.30(m，3h)，1.26-1.18(m，1h)，1.17-1.05(m，1h)；ms(esi)：m/z(％)＝546.24(100％)(m h)
。
[0316]
实施例-9：(e)-n
′‑
氰基-2-((r)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0317][0318]1h nmr(400mhz，dmso-d
6，
)：δ＝8.11-8.08(m，2h)，7.94-7.83(m，3h)，7.21-6.95(m，1h)，6.82(s，1h)，6.72(dd，j1＝1.2hz，j2＝15.2hz，1h)，6.33-6.27(m，1h)，4.58(bs，1h)，3.46-3.43(m，2h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.71(t，j＝6.8hz，4h)，1.95-1.83(m，6h)，1.75-1.73(m，2h)；ms(esi)：m/z(％)＝565.19(100％)(m h)
。
[0319]
实施例-10：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐
[0320][0321]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.54(s，1h)，9.10(s，1h)，)，7.15(d，j＝15.2hz，1h)，6.88(s，1h)，6.81-6.74(m，1h)，4.28(br s，1h)，3.26-3.20(m，2h)，2.78(t，j＝7.2hz，4h)，2.71(t，j＝6.8hz，4h)，2.20-2.14(m，1h)，2.01-1.87(m，6h)，1.79-1.72(m，1h)；ms(esi)：m/z(％)＝400.20(100％)(m h)
，398.15(100％)(m-1)-。
[0322]
实施例-11：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0323][0324]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.82(s，1h)，8.06(s，1h)，7.11-7.02(m，1h)，6.83(s，1h)，6.43-6.35(m，1h)，4.99(br s，1h)，3.62-3.61(m，1h)，3.09-3.07(m，1h)，2.77(t，j＝7.2hz，7h)，2.70(t，j＝7.2hz，4h)，2.33-2.27(m，1h)，2.1-1.88(m，7h)；ms(tof)：m/z(％)＝414.1897(100％)(m h)
，412.1765(100％)(m-1)-[0325]
实施例-12：(2r)-2-((e)-2-(n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0326][0327]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.31(br s，1h)，7.2(s，2h)，6.88(s，1h)，6.70-6.51(m，2h)，3.43(br s，2h)，2.79(t，j＝7.2hz，4h)，2.71(t，j＝7.2hz，4h)，1.96(t，j＝7.2hz，5h)，1.84-1.70(m，3h)，1.51-1.47(m，3h)，1.40-1.36(m，9h)；ms(tof)：m/z(％)＝489.3021
(100％)(m h)
，487.2582(100％)(m-1)-；
[0328]
实施例-13：(2r)-2-((e)-2-(n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-)基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0329][0330]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.97(s，1h)，7.83(s，1h)，6.81(s，1h)，6.49-6.44(m，2h)，3.37-3.35(m，2h)，2.76(t，j＝6.8hz，4h)，2.70(t，j＝7.2hz，4h)，1.91(t，j＝7.2hz，6h)，1.72(br s，2h)，1.48-1.44(m，3h)，1.38-1.36(m，9h)；ms(tof)：m/z(％)＝514.2476(40％)(m h)
，512.2289(100％)(m-1)-。
[0331]
实施例-14：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((r)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺盐酸盐
[0332][0333]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.99(s，1h)，9.53-9.25(m，1h)，7.12-7.07(m，1h)，6.91-6.82(m，2h)，5.32(br s，2h)，3.31-3.23(m，2h)，2.79(t，j＝7.2hz，4h)，2.71(t，j＝7.2hz，4h)，2.11-2.07(m，1h)，2.02-1.87(m，7h)；1.52(br s，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝414.1941(100％)(m-hcl h)
，412.1773(100％)(m-hcl-1)-。
[0334]
实施例-15：(e)-n
′‑
氰基-2-((r)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0335][0336]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.98(s，1h)，8.03(s，1h)，6.94-6.90(m，1h)，6.83(s，1h)，6.54-6.51(m，1h)，2.77(t，j＝7.2hz，5h)，2.70(t，j＝7.2hz，5h)，2.62(br s，3h)，1.99-1.90(br s，2h)，1.97-1.93(m，6h)，1.48-1.46(m，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝428.2097(100％)(m h)
，426.1941(60％)(m-1)-。
[0337]
实施例-16：(2-((2s)-2-((e)-2-(n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0338]
[0339]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.13(bs，1h)，7.84(br s，1h)，6.81(s，1h)，6.66-6.50(m，1h)，6.36(d，j＝15.6hz，1h)，3.27-3.21(m，1h)，3.11-3.21(m，2h)，2.84-2.81(m，1h)，2.76(d，j＝7.2hz，4h)，2.70-2.68(m，6h)，2.5(s，3h)1.91(quin，j＝7.2hz，4h)，1.75(br s，3h)，1.66-1.63(m，1h)，1.38(s，9h)，1.06(s，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝571.3033(100％)(m h)
，569.2888(100％)(m-1)-。
[0340]
实施例-17：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0341][0342]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.41-9.10(m，1h)，7.97(s，1h)，6.94(s，1h)，6.86-6.80(m，2h)，3.63-3.55(m，1h)，3.45-3.41(m，2h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.69(t，j＝7.2hz，4h)，1.95-1.88(m，8h)，1.49(s，3h)，1.26-1.22(m，6h)；ms(tof)：m/z(％)＝482.2570(100％)(m h)
。
[0343]
实施例-18：(e)-n
′‑
氰基-2-((s)-1-环戊基-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0344][0345]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.60-9.40(m，1h)，7.98(s，1h)，7.01-6.92(m，1h)，6.82(s，1h)，6.77-6.70(m，1h)，3.61-3.59(m，1h)，3.48-3.38(m，2h)，2.73(t，j＝7.2hz，4h)，2.63(t，j＝6.8hz，4h)，2.08-2.06(m，1h)，1.99-1.97(m，3h)，1.95-1.88(m，6h)，1.65-1.61(m，4h)，1.50-1.48(m，5h)；ms(tof)：m/z(％)＝482.2570(100％)(m h)
。
[0346]
实施例-19：(e)-n
′‑
氰基-2-((s)-1-环丁基-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0347][0348]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.87-9.67(m，1h)，8.00(s，1h)，7.01-6.93(m，1h)，6.83(s，1h)，6.71-6.65(m，1h)，3.82-3.76(m，1h)，3.51-3.49(m，1h)，3.18-3.16(m，1h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.70-2.69(m，4h)，2.25-2.11(m，5h)，2.07-2.00(m，2h)，1.97-1.88(m，5h)，1.74-1.67(m，2h)，1.55-1.40(m，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝468.2407(100％)(m h)
。
[0349]
实施例-20：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0350][0351]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.99(s，1h)，6.95(dd，j1＝2.4hz，j2＝15.6hz，1h)，6.82(s，1h)，6.63(dd，j1＝2.0hz，j2＝15.6hz，1h)，3.28-3.19(m，2h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.70(t，j＝7.2hz，4h)，2.12-1.81(m，8h)，1.48(s，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝417.1950(100％)(m h)
。
[0352]
实施例-21：(e)-n
′‑
氰基-2-((s)-1-(环丙基甲基)-2-甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0353][0354]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.53(br s，1h)，8.02(s，1h)，7.00-6.89(m，1h)，6.82(s，1h)，6.63-6.41(m，1h)，3.74(br s，1h)，2.97(br s，1h)，2.76(t，j＝7.2hz，5h)，2.69(t，j＝7.2hz，5h)，2.10-2.08(m，3h)，1.95-1.88(m，5h)，1.58-1.35(m，3h)，1.02(br s，1h)，0.56(br s，2h)，0.34-0.27(m，2h)；ms(tof)：m/z(％)＝468.2419(100％)(m h)
。
[0355]
实施例-22：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺2，2，2-三氟乙酸酯
[0356][0357]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.98(s，2h)，8.02(s，1h)，6.97(dd，j1＝3.2hz，j2＝15.2hz，1h)，6.83(s，1h)，6.64(dd，j1＝2.0hz，j2＝15.6hz，1h)，3.33-3.25(m，2h)，2.77(t，j＝7.6hz，4h)，2.70(t，j＝7.2hz，4h)，2.14-1.83(m，8h)，1.48(m，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝414.1925(100％)(m h)
，412.1799(50％)(m-1)。
[0358]
实施例-23：(e)-n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-2-((s)-2-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0359]
((s)-2-甲基-1-(2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙基)吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0380][0381]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.81(br s，1h)，8.17(s，1h)，6.85(s，1h)，6.51(d，j＝15.2hz，1h)，6.35(d，j＝15.6hz，1h)，3.16-3.06(m，4h)，2.77(d，j＝15.6hz，5h)，2.70-2.66(m，7h)，2.02-1.86(m，6h)，1.79-1.53(m，6h)，1.22(s，3h)，1.06(d，j＝2.8hz，6h)；ms(tof)：m/z(％)＝539.3143(100％)(m h)
，537.2990(50％)(m-1)-。
[0382]
实施例-31：(2s)-2-((e)-2-(n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基))磺胺脒基)乙烯基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
[0383][0384]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.86(s，1h)，6.81(s，1h)，6.61(dd，j1＝5.6，j2＝15.2hz，1h)，6.46(dd，j1＝8.0hz，j2＝15.2，1h)，5.57(d，j＝4.4hz，2h)，3.31(br s，2h)，2.76(t，j＝7.2hz，4h)，2.69(t，j＝7.2hz，4h)，1.95-1.90(m，5h)，1.88(br s，3h)，1.48-1.47(m，3h)；
[0385]
实施例-32：((e)-n-氰基-2-((s)-1-异丁基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯基磺亚胺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)酰胺钠
[0386][0387]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.83(s，1h)，6.81(s，1h)，6.61(d，j＝15.6hz，1h)，6.38(dd，j1＝1.6hz，j2＝15.6，1h)，2.76(t，j＝7.2hz，5h)，2.68(t，j＝7.2hz，4h)，2.65-2.61(m，1h)，2.11-2.08(m，2h)，1.91(t，j＝7.2hz，4h)，1.75-1.72(m，3h)，1.66-1.56(m，2h)，1.05(d，j＝3.2hz，3h)，0.85-0.80(m，6h)；ms(tof)：m/z(％)＝470.2568(100％)(m-na h)
。
[0388]
实施例-33：((e)-n-氰基-2-((s)-1-环己基-2-甲基吡咯烷-2-基)乙烯基磺亚胺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)酰胺钠
[0389][0390]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.81(s，1h)，6.81(s，1h)，6.60(dd，j1＝3.2，j2＝15.6hz，1h)，6.46(d，j＝15.6，1h)，2.92-2.89(m，1h)，2.76(t，j＝7.2hz，4h)，2.69(t，j＝7.2hz，4h)，2.40-2.30(m，1h)，1.95-1.88(m，4h)，1.76-1.66(m，6h)，1.61-1.56(m，3h)，1.52-1.48(m，1h)，1.26-1.13(m，4h)，1.04(s，3h)，1.01-0.98(m，1h)；ms(tof)：m/z(％)＝496.2710(100％)(m-na h)
。
[0391]
实施例-34：(2r)-2-((e)-2-(n
′‑
氰基-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-)基)氨甲酰基)磺胺脒基)乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0392][0393]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝7.80(s，1h)，6.80(s，1h)，6.54-6.46(m，1h)，6.33-6.28(m，1h)，4.32-4.30(m，1h)，3.28-3.25(m，2h)，2.77(t，j＝7.2hz，4h)，2.72(t，j＝7.2hz，4h)，1.91(quin，j＝7.2hz，4h)，1.79-1.70(m，4h)，1.40(s，9h)；ms(tof)：m/z(％)＝500.2700(100％)(m h)
。
[0394]
实施例-35：(e)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-n
′‑
甲基-2-((r)-吡咯烷-2-基)乙烯-1-磺酰亚胺酰胺2，2，2-三氟乙酸酯
[0395][0396]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝9.3(br s，1h)，8.98(br s，1h)，8.45(s，1h)，6.89(s，1h)，6.85-6.84(m，1h)，6.72-6.67(m，1h)，4.33(br s，1h)，3.29-3.25(m，2h)，2.79(t，j＝7.2hz，4h)，2.71(t，j＝6.8hz，4h)，2.55-2.51(m，3h)，2.21-2.19(m，1h)，2.02-1.93(m，6h)，1.82-1.74(m，1h)；ms(esi)：m/z(％)＝389.4(90％)(m h)
。
[0397]
实施例-36：(e)-2-((s)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-n-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)氨甲酰基)-n
′‑
甲基乙烯-1-磺酰亚胺酰胺
[0398]
[0399]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ＝8.40(br s，1h)，7.00(s，1h)，6.88(s，1h)，6.56(d，j＝15.2hz，1h)，6.45(dd，j1＝6.4hz，j2＝15.6hz，1h)，2.79(t，j＝7.2hz，5h)，2.70(t，j＝6.8hz，6h)，2.14(s，3h)，1.94(quin，j＝7.2hz，6h)，1.77-1.72(m，4h)，1.24-1.10(m，3h)；ms(tof)：m/z(％)＝417.2207(100％)(m h)
。
[0400]
生物活性：
[0401]
体外测定：
[0402]
将thp1单核细胞用pma(100ng/ml)分化，并在5％co2存在下于37℃下孵育20小时。96孔组织培养板的每孔平板接种2
×
105个分化的细胞。使用500ng/ml脂多糖致敏细胞并在相同条件下孵育4小时。然后用不同浓度的化合物处理细胞30分钟，随后用5mm atp处理1小时。收集上清液并通过il-1b(mabtech cat#3415-1h-20)或tnf-a(mabtech；cat#3510-1h-20)检测试剂盒进行分析。使用graphpad prism v7.0对数据进行分析。使用非线性回归分析通过将百分比细胞存活数据拟合到graphpad prism上来构建剂量响应曲线(dose response curve，drc)以确定ic
50
值。表1中列出了代表性化合物的体外il-1β抑制活性(ic
50
)。
[0403]
表1
[0404][0405][0406]
体内效力研究：
[0407]
受试化合物在大鼠小鼠中体内效力的证明，经口施用途径。
[0408]
动物
[0409]
所有动物实验都是在内部繁育的雌性大鼠和小鼠中进行的。动物以每笼6只动物
的组饲养一周，以使其适应动物饲养环境(25
±
4℃，60％至65％相对湿度，12:12小时光亮:黑暗循环，于上午7:30开启光照)。所有动物实验均根据下述的经“zydus研究中心动物伦理委员会”批准的国际有效指南进行。
[0410]
体内lps和atp诱导的il-1β测定：
[0411]
雌性c57小鼠(6至8周)接受了pbs中50μg/小鼠的脂多糖(lps)的腹膜内注射。立即用受试化合物或载剂处理动物。在lps注射2小时之后，通过腹膜内途径对动物以12.5mg/小鼠施用溶于pbs中的atp。在atp注射30分钟之后，收集血清以用于通过elisa估计il-1β。
[0412]
本发明的新化合物可通过公知的技术和方法以及浓度通过与合适的赋形剂组合而配制成合适的可药用组合物。
[0413]
式(1)化合物或含有它们的药物组合物可用作抑制nlrp3活性的药物并且适用于人和其他温血动物，并且可以通过经口、表面或肠胃外施用来施用。
[0414]
因此，包含本发明化合物的药物组合物可包含合适的黏合剂、合适的填充剂和/或稀释剂以及可以是必要的任何其他合适的试剂。任选地，药物组合物可用合适的包衣剂适当地进行包衣。
[0415]
本发明式(i)化合物是nlrp3抑制剂并且可用于治疗由nlrp3介导的疾病状态，优选其中涉及白介素1β活性的疾病或病症以及相关障碍，包括炎症、痛风性关节炎、炎性肠病(nflammatory bowel disease，ibd)、2型糖尿病、动脉粥样硬化和肝纤维化。更特别地，本发明的实施方案可用作治疗多种病理性病症的治疗剂，所述病理性病症包括(但不限于)淋巴瘤、自身免疫病、异种免疫疾病、炎性疾病、1型糖尿病、慢性炎症、癌症和神经退行性疾病或病症。
[0416]
药物组合物中的活性组分(即根据本发明的式(1)化合物)的量及其单位剂型可根据具体应用方法、具体化合物的效力和期望的浓度广泛地变化或调整。通常来说，活性组分的量的范围将为按组合物重量计0.5％至90％。
[0417]
本发明式(1)化合物可单独使用或与可由熟练医学实践者容易地确定的一种或更多种其他治疗剂任意组合使用。可根据待治疗的疾病类型、严重程度、患者服用的其他药物等来选择这样的其他治疗剂。因此，例如，对于类风湿性关节炎的治疗，可将一种或更多种dmard与本发明化合物组合使用。
[0418]
在一个实施方案中，本发明式(1)化合物可与一种或更多种合适的药物活性剂组合使用，所述药物活性剂选自以下治疗剂的任意组合，例如白介素-1β抑制剂(例如利纳西普、卡那单抗和阿那白滞素(anakinra))；免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、巯基嘌呤、环磷酰胺)、美沙拉嗪(mesalamine)、环孢素(cyclosporine)、代谢障碍药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药物、cox-2特异性抑制剂、tnf-α结合蛋白(例如英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept))、干扰素-13、干扰素、白介素-2、抗组胺剂、β-激动剂、btk抑制剂、抗胆碱能剂(anticolinergic)、抗癌剂，或其合适的可药用盐。另一些实例用于与以下组合使用：非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steato-hepatitis，nash)和纤维化药物、抗癌抗生素、激素、芳香化酶抑制剂、抗体、细胞因子、疫苗、药物缀合物、丝裂原激活的蛋白激酶信号传导抑制剂(例如：bay 43-9006)、syk抑制剂、mtor抑制剂、抗体(利妥昔单抗(rituxan))和bcr/abl拮抗剂。
[0419]
本发明的组合物也可与其他活性成分组合使用。对于沙粒病毒科(arenaviridae)
病毒感染的治疗，优选地，另一些活性治疗剂是针对沙粒病毒科病毒感染，特别是拉沙病毒(lassa virus)和胡宁病毒(junin virus)感染的活性物质。这些另一些活性治疗剂的一些非限制性实例是利巴韦林(ribavirin)、法匹拉韦(favipiravir)(也称为t-705或avigan)、t-705单磷酸盐、t-705二磷酸盐、t-705三磷酸盐、st-193及其混合物。本发明的化合物和组合物还旨在用于一般护理(前提是患者患有沙粒病毒科病毒感染)，包括肠胃外流体(包括葡萄糖盐水和林格乳酸(ringer's lactate))和营养、抗生素(包括甲硝唑(metronidazole)和头孢菌素(cephalosporin)抗生素，例如头孢曲松(ceftriaxone)和头孢呋辛(cefuroxime))和/或抗真菌预防，发热和疼痛药物、止吐剂(例如甲氧氯普胺(metoclopramide))和/或止泻剂、维生素和矿物质补充剂(包括维生素c或/和k以及硫酸锌)、抗炎剂(例如布洛芬)、疼痛药物，以及在患者群体中其他常见疾病的药物，例如抗疟剂(包括蒿甲醚和青蒿琥酯-苯丙胺酯组合治疗)、伤寒(包括喹诺酮类抗生素，例如环丙沙星、大环内酯类抗生素，例如阿奇霉素(azithromycin)、头孢菌素类抗生素，例如头孢曲松，或氨基青霉素，例如氨苄西林)或志贺菌(shigellosis)。
[0420]
虽然已经根据本发明的具体实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说，某些修改和等效物将是明显的，并且旨在包括在本发明的范围内。
再多了解一些
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