SGLT-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途的制作方法

sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途
技术领域
1.本发明涉及医学领域，具体涉及兽医医学领域。本发明涉及一种或多种sglt-2抑制剂或其药学上可接受的形式在非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶中的用途。
2.发明背景
3.奶牛(dairy cow)的泌乳期通常为大约10个月。在这段泌乳期之后，动物通常会突然停止产奶，乳房中积聚的乳汁背压是乳腺细胞复旧(involution)停止产奶的重要刺激因素。停奶期(dry period)的开始对反刍动物的健康是一个挑战。
4.停奶(drying off)后乳房充血(udder engorgement)和疼痛和/或乳汁渗漏可能导致乳房内微生物感染和乳腺炎，特别是在产奶量高的奶牛(dairy cattle)中是一种威胁。在停奶时产奶量超过12.5kg，每增加5kg奶产量，乳房内感染的几率就会增加至少77％。
5.与其它物种一样，钠-葡萄糖偶联转运蛋白2(sglt-2)主要在牛肾中表达。然而，它在牛乳腺、肝、肺、脾、肠和骨骼肌中的表达水平较低。从妊娠晚期到泌乳早期，sglt-2在牛乳腺中的表达增加10倍以上(zhao fq等人,j.dairy sci.,2005,88:2738-2748)。但sglt在乳腺中的生理作用仍有待研究(zhao fq,j mammary gland biol neoplasia 2014,19:3-7)。
6.当前的技术水平是“良好管理”，即逐渐/渐渐停止挤奶和/或减少饲料。这些操作需要几天才能产生效果，因此大多数情况下为了方便不会采用这些管理工具，但是这样奶牛就会遭受突然停奶。
7.此外，这些良好管理操作也具有明显的缺点。逐渐停止挤奶确实增加体细胞计数，即牛奶价格最终会受到商业惩罚。间歇性乳房充血显然也会引起不适和压力。关于对乳汁渗漏和/或乳房内感染发生率的影响存在争议。同样，限制进食也会引起压力和不适。此外，关于对乳汁渗漏的影响以及由此产生的乳房内感染的风险，也存在争议性的报道。更重要的是，为有效降低产奶量而需要进行几天的限制进食显然会引起能量负平衡。如果这种情况持续几天，则血液非酯化脂肪酸(nefa)和酮体的增加甚至可能诱发“脂肪肝综合征”和/或损害一般免疫状态。此外，除上述情况外，突然停奶和疼痛的乳房充血也会引起压力，并且众所周知，压力会增加动物对感染的易感性，从而增加停奶期开始时乳房内感染的风险。因此，停奶期的母牛容易患乳腺炎/子宫炎。例如，亚临床型乳腺炎或亚临床型酮病通常未被识别，但甚至可能对长期——即后续生殖周期/生育能力和产奶量和/或奶质量——产生负面影响。
8.可以使用具有催乳素抑制作用的药物，如卡麦角林。卡麦角林是合成的麦角衍生物，其是d2受体的强效多巴胺受体激动剂。它作用于垂体中催乳素产生细胞的多巴胺受体，抑制催乳素的产生。因此，施用卡麦角林引发产奶量减少，从而减少停奶时乳房充血和乳房内压力。卡麦角林在一些国家注册用于奶牛，通过减少产奶量来辅助突然停奶，减少停奶时的乳汁渗漏，减少停奶期间新发乳房内感染(imi)的风险，并减少不适感。然而，由于严重的不良反应(包括几头奶牛死亡)，2016年暂停了卡麦角林在欧盟的上市许可。
9.其它的现有技术如下：
10.bertulat s等人(j dairy sci 2017,100(4):3220-3232)描述了停奶时单次注射卡麦角林对高产奶量奶牛乳房特征的影响。
11.ep 2 349 272 b1涉及一种包含卡麦角林的兽医学组合物，其用于在妊娠的反刍动物中诱导泌乳枯竭和促进乳房复旧。
12.ep 2 675 527 b1涉及一种包含卡麦角林的兽医学组合物以特定剂量方案施用于反刍动物的用途。
13.gross jj等人(j anim physiol anim nutr 2015,99:747-756)公开了在控制奶牛的血浆胰岛素和葡萄糖浓度期间以及在lps诱导的乳腺炎期间的葡萄糖转运和乳汁分泌。
14.s等人(j dairy sci 2017,100(3):2269-2281)描述了停奶时乳房内输注壳聚糖水凝胶对牛乳腺复旧的影响。
15.maynou g等人(j dairy sci 2018,101(12):1-12)描述了在停奶时口服施用产酸丸剂(acidogenic boluses)对奶牛表现和行为的影响。
16.us 2004/0258778 a1涉及基于卷心菜提取物的泌乳停止和乳房充血组合物及其使用方法。
17.us 2011/0245261 a1涉及一种施用于反刍动物的抗催乳素兽医学组合物。
18.us 2014/0024670 a1涉及一种施用于反刍动物的兽医用抗催乳素组合物。
19.us 4,412,993 a描述了治疗哺乳动物，特别是狗的假妊娠、乳溢症和乳腺炎的方法。
20.us 6,391,849 b1涉及一种用于中断乳腺泌乳以及用于治疗和预防乳腺炎的方法和药物组合物。
21.us 8,133,916 b1涉及乳汁产生和乳房复旧的控制。
22.us 9,487,557 b2描述了新的高效诱导泌乳期哺乳动物乳腺复旧和停止乳腺产生乳汁的短肽。
23.us 9,744,158 b2涉及一种施用于反刍动物的抗催乳素兽医学组合物。
24.wo 2004/113378 a2涉及从牛乳中鉴定的用于调节泌乳细胞的泌乳速率的三种新肽。
25.wo 2009/143020 a1公开了单独使用sglt-2抑制剂，或者其与碳水化合物补剂的组合，和/或其与尿酸合成抑制剂的组合来治疗高尿酸血症的方法。
26.wo 2015/173584 a1公开了通过同时施用dpp-iv抑制剂来避免与施用sglt-2抑制剂相关的胰高血糖素分泌增加的方法。
27.wo 2016/104643 a1公开了用于治疗糖尿病的固体制剂。
28.wo 2017/156632 a1描述了一种通过在停奶时将生物反应调节剂(特别是壳聚糖溶液)施用至泌乳期哺乳动物的乳头来预防乳房内感染和加速复旧的方法。
29.因此，医学上需要一种能够克服现有技术问题的安全、方便且有效的辅助手段，来降低动物/乳房/乳腺健康的风险并提高动物福利，同时管理非人哺乳动物(优选反刍动物)的突然停奶。
30.发明概述
31.本发明涉及至少一种sglt-2抑制剂在非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)中的用途，甚至更优选用于使非人哺乳动物(甚至更优选反刍动物，最优选一种反刍动物)停奶的用途。
32.本发明还包括：用于使非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)停奶的相应方法，其包括施用至少一种sglt-2抑制剂；用于使非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)停奶的方法的相应至少一种sglt-2抑制剂；以及至少一种sglt-2抑制剂在制备用于使非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)停奶的药物中的相应用途。
33.本发明还涉及一种改善和/或促进非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶的方法，该方法包括向此类非人哺乳动物(优选一种或多种反刍动物)施用至少一种sglt-2抑制剂。
34.本发明还包括：至少一种sglt-2抑制剂的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；用于改善和/或促进非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶的方法的相应的至少一种sglt-2抑制剂，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；以及至少一种sglt-2抑制剂在制备用于改善和/或促进非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶的药物中的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)。
35.本发明还涉及一种减少妊娠和/或泌乳期非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种妊娠和/或泌乳期反刍动物)的乳汁产生(优选乳汁产生和/或分泌)的方法，其包括向此类非人哺乳动物(优选一种或多种反刍动物)施用至少一种sglt-2抑制剂。
36.本发明还包括：至少一种sglt-2抑制剂的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；用于减少妊娠和/或泌乳期非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种妊娠和/或泌乳期反刍动物)的乳汁产生(优选乳汁产生和/或分泌)的方法的相应的至少一种sglt-2抑制剂，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；以及至少一种sglt-2抑制剂在制备用于减少妊娠和/或泌乳期非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种妊娠和/或泌乳期反刍动物)的乳汁产生(优选乳汁产生和/或分泌)的药物中的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)。
37.本发明还涉及一种减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的乳房(优选乳房和/或乳腺)中的乳汁积聚和/或充血(engorgement)的方法，其包括向此类非人哺乳动物(优选一种或多种反刍动物)施用至少一种sglt-2抑制剂。
38.本发明还包括：至少一种sglt-2抑制剂的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；用于减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的乳房(优选乳房和/或乳腺)中的乳汁积聚和/或充血的方法的相应的至少一种sglt-2抑制剂，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；以及至少一种sglt-2抑制剂在制备用于减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的乳房(优选乳房和/或乳腺)
中的乳汁积聚和/或充血的药物中的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)。
39.本发明还涉及一种减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的与乳房充血有关的不适(例如增加每日躺卧时间和/或减轻压力)的方法，其包括向此类非人哺乳动物(优选一种或多种反刍动物)施用至少一种sglt-2抑制剂。
40.本发明还包括：至少一种sglt-2抑制剂的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；用于减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的与乳房充血有关的不适(例如增加每日躺卧时间和/或减轻压力)的方法的相应的至少一种sglt-2抑制剂，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；以及至少一种sglt-2抑制剂在制备用于减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的与乳房充血有关的不适(例如增加每日躺卧时间和/或减轻压力)的药物中的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)。
41.本发明还涉及一种减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶后乳汁渗漏的方法，其包括向此类非人哺乳动物(优选一种或多种反刍动物)施用至少一种sglt-2抑制剂。
42.本发明还包括：至少一种sglt-2抑制剂的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；用于减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶后乳汁渗漏的方法的相应的至少一种sglt-2抑制剂，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；以及至少一种sglt-2抑制剂在制备用于减少非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶后乳汁渗漏的药物中的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)。
43.本发明还涉及一种降低非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的乳房内感染(imi)(优选乳腺炎和/或子宫炎)的发生率的方法，其包括向此类非人哺乳动物(优选一种或多种反刍动物)施用至少一种sglt-2抑制剂。
44.本发明还包括：至少一种sglt-2抑制剂的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；用于降低非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的乳房内感染(imi)(优选乳腺炎和/或子宫炎)的发生率的方法的相应的至少一种sglt-2抑制剂，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)；以及至少一种sglt-2抑制剂在制备用于降低非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)乳房内感染(imi)(优选乳腺炎和/或子宫炎)的发生率的药物中的相应用途，其中此类至少一种sglt-2抑制剂被施用于非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)。
45.在一个方面，本发明还涉及本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中在不会对妊娠期非人哺乳动物(优选一种或多种反刍动物)产生任何有害和/或堕胎作用的情况下以治疗有效量施用该至少一种sglt-2抑制剂，和/或其中在不会对后续生殖周期/生育能力以及下一个泌乳期的产奶量和/或奶质量产生任何负面影响的情况下以治疗有效量施用该至少一种sglt-2抑制剂。
46.在一个方面，本发明还涉及如本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中以治疗有效量施用该至少一种sglt-2抑制剂，该治疗有效量附加地或替代地实现下一个泌乳期开始后第一个月内新发乳房内感染(imi)或乳腺炎的发生率的降低。
47.在一个方面，本发明还涉及本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂选自：
48.(1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0049][0050]
其中，r1表示氰基、cl或甲基(最优选氰基)；
[0051]
r2表示h、甲基、甲氧基或羟基(最优选h)；并且
[0052]
r3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
[0053]
其中r3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基；并且最优选r3为环丙基，
[0054]
或其衍生物，其中β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基；
[0055]
(2)维拉格列净(velagliflozin)，其由式(2)表示：
[0056][0057]
(3)达格列净(dapagliflozin)，其由式(3)表示：
[0058][0059]
(4)卡格列净(canagliflozin)，其由式(4)表示：
[0060][0061]
(5)恩格列净(empagliflozin)，其由式(5)表示：
[0062][0063]
(6)鲁格列净(luseogliflozin)，其由式(6)表示：
[0064][0065]
(7)托格列净(tofogliflozin)，其由式(7)表示：
[0066][0067]
(8)伊格列净(ipragliflozin)，其由式(8)表示：
[0068][0069]
(9)埃格列净(ertugliflozin)，其由式(9)表示：
[0070][0071]
(10)阿格列净(atigliflozin)，其由式(10)表示：
[0072][0073]
(11)瑞格列净(remogliflozin)，其由式(11)表示：
[0074][0075]
(11a)依碳酸瑞格列净，其由式(11a)表示：
[0076][0077]
(12)式(12)的噻吩衍生物
[0078][0079]
其中r表示甲氧基或三氟甲氧基；
[0080]
(13)1-(β-d-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，其由式(13)表示；
[0081][0082]
(14)式(14)的螺缩酮(spiroketal)衍生物：
[0083][0084]
其中r表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
[0085]
(15)式(15)的吡唑-o-葡糖苷衍生物
[0086][0087]
其中，
[0088]
r1表示c
1-3-烷氧基，
[0089]
l1、l2彼此独立地表示h或f，
[0090]
r6表示h、(c
1-3-烷基)羰基、(c
1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
[0091]
(16)索格列净(sotagliflozin)，其由式(16)表示：
[0092][0093]
(17)舍格列净(sergliflozin)，其由式(17)表示：
[0094][0095]
(18)式(18)表示的化合物：
[0096][0097]
其中，
[0098]
r3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中r3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基；并且r3最优选为环丙基，
[0099]
或其衍生物，其中β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基；
[0100]
(19)贝沙格列净(bexagliflozin)，其由式(19)表示：
[0101][0102]
(20)加格列净(janagliflozin)，其由式(20)表示：
[0103][0104]
(21)荣格列净(rongliflozin)，
[0105]
(22)万格列净(wanpagliflozin)。
[0106]
在一个方面，本发明还涉及如本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中，该非人哺乳动物(优选反刍动物)选自：牛科动物(bovine)、犬科动物(canine)、山羊属动物
(caprine)、马科动物(equine)、猫科动物(feline)、兔形目动物(lagomorphs)、绵羊属动物(ovine)、猪科动物(porcine)、啮齿动物(rodent)；优选地选自：牛(cattle)、母牛(cow)、狗、山羊、马(horse)、矮种马(pony)、驴、猫、绵羊、猪、兔、大鼠、小鼠；更优选地选自：牛科动物、山羊属动物、绵羊属动物；甚至更优选地选自：牛、母牛、山羊、绵羊；甚至更优选地选自：奶牛(dairy cattle)、妊娠和/或泌乳期奶牛；最优选地选自：母牛、妊娠和/或泌乳期母牛。
[0107]
在一个方面，本发明还涉及本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂通过口服、肠胃外、直肠、阴道内、静脉内、皮下或肌内施用，优选皮下、肌内或静脉内施用。
[0108]
在一个方面，本发明还涉及本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂以0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量施用，优选以0.01mg/kg体重至5mg/kg体重的剂量施用，更优选以0.01mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量施用，甚至更优选以0.03mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量施用，最优选以0.03mg/kg体重或0.3mg/kg体重或3mg/kg体重的剂量施用。
[0109]
在一个方面，本发明还涉及本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂一周施用一次、两次、三次、四次、五次、六次、或每天施用，优选仅在停奶开始时施用一次，或者在最后一次挤奶后相隔24小时或48小时施用两次作为两次治疗。
[0110]
在一个方面，本发明还涉及本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂为维拉格列净，并且维拉格列净作为单一sglt-2抑制剂施用(优选口服、皮下或肌内施用)，其仅在停奶开始时施用一次或者施用两次(相隔24小时或48小时)，施用剂量为0.01mg/kg体重至5mg/kg体重，更优选0.03mg/kg体重至3mg/kg体重，甚至更优选以0.03mg/kg体重或0.3mg/kg体重或3mg/kg体重的剂量施用。
[0111]
在一个方面，本发明还涉及如本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂在向非人哺乳动物(优选反刍动物)施用诸如dry的至少一种饲料补充剂之前、之后或同时施用，和/或在向非人哺乳动物(优选反刍动物)提供的饲料减少之前、之后或同时施用。
[0112]
在一个方面，本发明还涉及如本文所公开和/或要求保护的用途或方法，其中该饲料补充剂包含选自以下的一种或多种酸化剂：氯化铵、氯化钙和/或硫酸钙，更优选地包含氯化铵和氯化钙和硫酸钙，甚至更优选地包含5％(w/w)至15％(w/w)的氯化铵和40％(w/w)至60％(w/w)的氯化钙和15％(w/w)至25％(w/w)的硫酸钙，最优选地包含10.4％(w/w)的氯化铵和51.9％(w/w)的氯化钙和20.1％(w/w)的硫酸钙。
[0113]
根据本发明的优点是以下中的一个或多个：
[0114]-通过安全、有效且方便的肠胃外注射至少一种sglt-2抑制剂来促进非人哺乳动物(优选反刍动物)在泌乳结束时开始停奶期；
[0115]-克服了即使良好的管理操作也具有缺点的问题，例如在停奶前逐渐停止挤奶的过程中体细胞计数增加，同时依然会输送乳汁的缺点；
[0116]-改善已知对免疫状态具有负面影响的良好管理以及突然停奶相关的不适和压力；
[0117]-增加每日躺卧时间和减少压力，优选在停奶后几天；
[0118]-改善停奶后非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选奶牛(dairy cow))的免疫状态
和/或肝功能；
[0119]-避免诸如减少饲料导致的能量负平衡，最终导致血液非酯化脂肪酸(nefa)和酮体过度增加的情况，这甚至可能诱发“脂肪肝综合征”和/或损害一般免疫状态。
[0120]-通过避免对后续生殖周期/生育能力以及下一个泌乳期的产奶量和/或奶质量产生负面影响来而有利地影响非人哺乳动物(优选反刍动物)的长期表现。
[0121]
发明详述
[0122]
在更详细地描述本发明的实施方案之前，应当注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“a”和“the”包括复数引用。
[0123]
除非另有说明，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。除非另外标明或本领域技术人员已知不能实现，否则所有给定范围和值可以变化1％至5％，因此，术语“约”通常从说明书和权利要求书中省略。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述方法类似或等效的任何方法和材料，但现在对优选方法、装置和材料进行描述。本文提及的所有出版物均援引加入本文，用以描述和公开出版物中报告的可能与本发明有关的物质、赋形剂、载体和方法。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明无权因在先发明而先于此类公开。
[0124]
在本发明的过程中，“停奶”的定义如下：泌乳期非人哺乳动物(优选反刍动物)停止挤奶，优选停止乳汁分泌。
[0125]
在本发明的过程中，“改善和/或促进停奶”的定义如下：更快减少乳汁产生，优选乳汁分泌。
[0126]
在本发明的过程中，术语“乳腺炎”是指由病原体(主要是细菌，但也包括酵母、真菌或甚至藻类)引发的乳房内感染(imi)引起的乳腺炎症。“乳腺炎”在本文中用于描述所有形式的此类炎症，包括亚临床型和临床型乳腺炎，临床型乳腺炎包括轻度、重度和慢性乳腺炎。
[0127]
在本发明的过程中，术语“乳房充血”或“乳房中的充血”是指乳汁在乳腺中过度积聚，导致疼痛和不适，和/或乳汁从乳头渗漏；也可互换地使用术语“乳房压力增加”。
[0128]
在本发明的过程中，术语“治疗效果”是指病症或发生率的改善和/或降低，和/或与病症相关的任何效果、指标、标记物水平或其它参数的改善、降低或增加。
[0129]
根据本发明使用的sglt-2抑制剂包括但不限于吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，例如如wo 01/27128、wo 03/099836、wo 2005/092877、wo 2006/034489、wo 2006/064033、wo 2006/117359、wo 2006/117360、wo 2007/025943、wo 2007/028814、wo 2007/031548、wo 2007/093610、wo 2007/128749、wo 2008/049923、wo 2008/055870、wo 2008/055940、wo 2009/022020或wo 2009/022008中所述的那些。
[0130]
此外，根据本发明使用的一种或多种sglt-2抑制剂可以选自以下化合物或其药学上可接受的形式：
[0131]
(1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0132][0133]
其中，r1表示氰基、cl或甲基(最优选氰基)；
[0134]
r2表示h、甲基、甲氧基或羟基(最优选h)；并且
[0135]
r3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
[0136]
其中r3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基；并且最优选r3为环丙基，
[0137]
或其衍生物，其中β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基；
[0138]
(2)维拉格列净，其由式(2)表示：
[0139][0140]
(3)达格列净，其由式(3)表示：
[0141][0142]
(4)卡格列净，其由式(4)表示：
[0143][0144]
(5)恩格列净，其由式(5)表示：
[0145][0146]
(6)鲁格列净，其由式(6)表示：
[0147][0148]
(7)托格列净，其由式(7)表示：
[0149][0150]
(8)伊格列净，其由式(8)表示：
[0151][0152]
(9)埃格列净，其由式(9)表示：
[0153][0154]
(10)阿格列净，其由式(10)表示：
[0155][0156]
(11)瑞格列净，其由式(11)表示：
[0157][0158]
(11a)依碳酸瑞格列净，其由式(11a)表示：
[0159][0160]
(12)式(12)的噻吩衍生物
[0161][0162]
其中r表示甲氧基或三氟甲氧基；
[0163]
(13)1-(β-d-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，其由式(13)表示；
[0164][0165]
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
[0166][0167]
其中r表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
[0168]
(15)式(15)的吡唑-o-葡糖苷衍生物
[0169][0170]
其中，
[0171]
r1表示c
1-3-烷氧基，
[0172]
l1、l2彼此独立地表示h或f，
[0173]
r6表示h、(c
1-3-烷基)羰基、(c
1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
[0174]
(16)索格列净，其由式(16)表示：
[0175][0176]
(17)舍格列净，其由式(17)表示：
[0177][0178]
(18)式(18)表示的化合物：
[0179][0180]
其中，
[0181]
r3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中r3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基；并且r3最优选为环丙基，
[0182]
或其衍生物，其中β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基；
[0183]
(19)贝沙格列净，其由式(19)表示：
[0184][0185]
(20)加格列净，其由式(20)表示：
[0186][0187]
(21)荣格列净，
[0188]
(22)万格列净。
[0189]
本文所使用的术语“维拉格列净”是指上述结构的维拉格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物、其合成方法及其共结晶方
法在例如wo 2007/128749、wo 2014/016381和wo 2019/121509中有所描述。
[0190]
本文所使用的术语“达格列净”是指上述结构的达格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物及其合成方法在例如wo 03/099836中有所描述。优选的水合物、溶剂合物和结晶形式在例如专利申请wo 2008/116179和wo 2008/002824中有所描述。
[0191]
本文所使用的术语“卡格列净”是指上述结构的卡格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物及其合成方法在例如wo 2005/012326和wo 2009/035969中有所描述。优选的水合物、溶剂合物和结晶形式在例如专利申请wo 2008/069327中有所描述。
[0192]
本文所使用的术语“恩格列净”是指上述结构的恩格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物及其合成方法在例如wo 2005/092877、wo 2006/120208和wo 2011/039108中有所描述。优选的水合物、溶剂合物和结晶形式在例如专利申请wo 2006/117359和wo 2011/039107中有所描述。
[0193]
本文所使用的术语“阿格列净”是指上述结构的阿格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物及其合成方法在例如wo 2004/007517中有所描述。
[0194]
本文所使用的术语“伊格列净”是指上述结构的伊格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物及其合成方法在例如wo 2004/080990、wo 2005/012326和wo 2007/114475中有所描述。
[0195]
本文所使用的术语“托格列净”是指上述结构的托格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物及其合成方法在例如wo 2007/140191和wo 2008/013280中有所描述。
[0196]
本文所使用的术语“鲁格列净”是指上述结构的鲁格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。
[0197]
本文所使用的术语“埃格列净”是指上述结构的埃格列净及其药学上可接受的形式，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。该化合物在例如wo 2010/023594中有所描述。
[0198]
本文所使用的术语“瑞格列净”是指上述结构的瑞格列净及其药学上可接受的形式(包括瑞格列净的前药，特别是依碳酸瑞格列净)，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。其合成方法在例如专利申请ep 1 213 296和ep 1 354 888中有所描述。
[0199]
本文所使用的术语“舍格列净”是指上述结构的舍格列净及其药学上可接受的形式(包括舍格列净的前药，特别是依碳酸瑞格列净)，包括其水合物和溶剂合物，以及其结晶形式。其制造方法在例如专利申请ep 1 344 780和ep 1 489 089中有所描述。
[0200]
上述式(16)的化合物(即索格列净)及其制造方法在例如wo 2008/042688或wo 2009/014970中有所描述。
[0201]
优选的sglt-2抑制剂是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。任选地，此类一种或多种sglt-2抑制剂中的吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团可以用选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基。
[0202]
更优选的是如上文公开的式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物。还更优选
的是式(18)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物：
[0203][0204]
其中
[0205]
r3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；并且其中，r3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基；并且r3最优选为环丙基，
[0206]
或其衍生物，其中，β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基。
[0207]
优选地，此类sglt-2抑制剂是如式(2)所示的维拉格列净。任选地，维拉格列净的β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团可以用选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基。
[0208]
因此，在优选实施方案中，根据本发明的至少一种sglt-2抑制剂为吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物sglt-2抑制剂，优选为式(1)的sglt-2抑制剂，更优选为式(18)的sglt-2抑制剂，或者还更优选为式(2)的sglt-2抑制剂(即维拉格列净)，在每种情况下均如上文所定义。
[0209]
本文中，除非另有说明，否则提及根据本发明的sglt-2抑制剂和/或其用途包括sglt-2抑制剂的药学上可接受的形式。
[0210]
根据本发明，可以使用sglt-2抑制剂的任何药学上可接受的形式，例如式(1)，优选式(18)，更优选式(2)的sglt-2抑制剂，例如，可以使用结晶形式。本发明还包括前药形式。
[0211]
前药形式可包括例如酯和/或水合物。术语“前药”还指包括任何共价键合的载体，当将前药施用至哺乳动物个体时，其在体内释放出本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过以这样的方式修饰本发明化合物中存在的官能团来制备，该修饰可以在常规操作中或在体内裂解为本发明的母体化合物。
[0212]
根据本发明使用的结晶形式包括sglt-2抑制剂与一种或多种氨基酸的复合物(参见例如wo 2014/016381)—所谓的共晶。用于此类用途的氨基酸可以是天然氨基酸。该氨基酸可以是蛋白氨基酸(proteogenic amino acid)(包括l-羟脯氨酸)或非蛋白氨基酸(non-proteogenic amino acid)。该氨基酸可以是d-氨基酸或l-氨基酸。在一些优选实施方案
中，该氨基酸是脯氨酸(l-脯氨酸和/或d-脯氨酸，优选l-脯氨酸)。优选例如维拉格列净与脯氨酸(例如l-脯氨酸)和结晶水的结晶复合物/共晶。
[0213]
因此，本文公开了一种或多种天然氨基酸与sglt-2抑制剂之间的结晶复合物/共晶，例如一种或多种天然氨基酸与吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物sglt-2抑制剂(优选式(1)，更优选式(18)或还更优选式(2)(维拉格列净)的sglt-2抑制剂)之间的结晶复合物/共晶。
[0214]
此外，存在明确定义的结晶形式使得能够通过重结晶来纯化药物。
[0215]
除了上述要求之外，通常应当记住，能够改善其物理和化学稳定性的药物组合物的固体状态的任何变化相对于同一药物的不太稳定的形式具有显著的优势。
[0216]
天然氨基酸与sglt-2抑制剂(例如式(1)或式(18)或特别是式(2)(即维拉格列净)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或sglt-2抑制剂)之间的结晶复合物/共晶满足上文所述的重要要求。
[0217]
根据本发明使用的sglt-2抑制剂可以制备为药物组合物。它们可以制备成固体或液体制剂。在任一情况下，它们都优选制备为用于肠胃外施用，优选以液体形式用于肠胃外施用(参见例如wo 2017/032799)。但sglt-2抑制剂也可制备为例如用于口服施用。固体制剂包括片剂、颗粒形式和其它固体形式，例如栓剂。在固体制剂中，优选片剂和颗粒形式。
[0218]
在本发明含义内的药物组合物可包含根据本发明的sglt-2抑制剂和一种或多种赋形剂。可以使用允许或支持预期医疗效果的任何赋形剂。此类赋形剂是本领域技术人员可获得的。可用的赋形剂为例如：抗粘附剂(用于降低粉末(颗粒)与冲压面之间的粘附，从而防止粘附至片剂冲压机)、粘合剂(将组分粘合在一起的溶液粘合剂或者干式粘合剂)、包衣(以保护片剂组分不受空气中的水分破坏，以及使大的或者味道不好的片剂更易于吞咽)、崩解剂(以使片剂在稀释后能够分解)、填充剂、稀释剂、调味剂、着色剂、助流剂(流动调节剂——通过减少颗粒间摩擦和粘聚来促进粉末流动)、润滑剂(以防止组分粘结在一起，并防止组分粘附至片剂冲压机或胶囊填充机)、防腐剂、吸附剂、甜味剂等。
[0219]
根据本发明的制剂(例如固体制剂)可以包含选自以下的载体和/或崩解剂：糖和糖醇，例如甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素和纤维素衍生物(例如甲基纤维素)等。
[0220]
适用于反刍动物的制剂的制备操作是本领域技术人员已知的，并且用于固体制剂的制备操作包括例如直接压缩、干法制粒和湿法制粒。在直接压缩过程中，将活性成分和所有其它的赋形剂一起置于直接用于将材料压制为片剂的压缩装置中。所得的片剂可以任选地在之后进行包衣，以便例如通过本领域已知的材料以物理和/或化学方式保护它们。
[0221]
用于施用的单位(例如单一液体剂量单位或固体制剂(例如片剂)单位)可以包含0.1mg至10mg，或例如0.3mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg；或5mg至2500mg，或例如5mg至2000mg、5mg至1500mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg或10mg至500mg的根据本发明使用的sglt-2抑制剂。如本领域技术人员应当理解的，用于施用于反刍动物的固体制剂或本文所公开的任何制剂中的sglt-2抑制剂的含量可以根据待治疗的非人哺乳动物(优选反刍动物)的体重成比例地增加或减少。
[0222]
在一个实施方案中，根据本发明使用的药物组合物设计为用于口服或肠胃外施用，优选用于肠胃外施用。特别地，口服施用可以通过赋形剂进行改进，其可改变用于目标患者(例如如上所述的那些)的药物组合物的气味和/或触觉性质。
[0223]
当根据本发明使用的sglt-2抑制剂配制为用于口服施用时，优选赋形剂赋予性质，例如使制剂适于施用于非人哺乳动物(优选反刍动物)的性质，例如适口性和/或可咀嚼性。
[0224]
还优选液体制剂。液体制剂可以是例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂。它们可以直接施用于反刍动物，或者可以与反刍动物的食物和/或饮料(例如饮用水等)混合。液体制剂的一个优点(类似于颗粒形式的制剂)是这种剂型可以精确的施用。例如，sglt-2抑制剂可以与非人哺乳动物(优选反刍动物)的体重精确成比例地施用。液体制剂的典型成分是本领域技术人员已知的。
[0225]
本领域技术人员可以确定用于本发明用途的合适剂量。优选的剂量单位包括mg/kg体重，即每kg非人哺乳动物(优选反刍动物)体重的mg sglt2抑制剂。本发明的sglt-2抑制剂可以例如以0.01mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至5mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至4mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至3mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至2mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至1.5mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至1mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至0.75mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至0.5mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至0.4mg/kg体重/天的剂量施用；或以0.03mg/kg体重/天至3.0mg/kg体重/天，优选0.02mg/kg体重/天至2.0mg/kg体重/天，更优选0.01mg/kg体重/天至1mg/kg体重/天的剂量施用。在另一个优选实施方案中，该剂量为0.03mg/kg体重或0.3mg/kg体重或3mg/kg体重。本领域技术人员能够制备根据所需剂量施用的本发明的sglt-2抑制剂。
附图说明
[0226]
图1：
[0227]
图1示出了荷斯坦-弗里生奶牛(holstein-frisian cow)的维拉格列净血浆浓度与标准化为尿肌酐(葡萄糖/肌酐)的尿葡萄糖排泄量之间的相关性。
[0228]
图2：
[0229]
图2描绘了在奶牛中施用维拉格列净之前两天下午(午后-pm)的平均挤奶量与静脉内(i.v.)施用三种不同剂量的维拉格列净(0.03mg/kg体重、0.3mg/kg体重和3mg/kg体重)后约8小时(下午挤奶)的产奶量(个体值)之间的δ值(kg)。图中还描绘了在荷斯坦-弗里生牛中治疗后8小时，产奶量降低与血浆中维拉格列净浓度之间的相关性。
实施例
[0230]
以下实施例用于进一步说明本发明；但不应将其理解为对本文所公开的本发明范围的限制。
[0231]
实施例1.在泌乳期母牛中单次施用维拉格列净的药代动力学(pk)/药效学(pd)和乳汁减少
[0232]
在n＝4只泌乳期荷斯坦-弗里生母牛中测试维拉格列净治疗。以每周为间隔，在am(午前)挤奶后的早晨，以2.5ml丙二醇基溶液/100kg体重的量，将维拉格列净以递增的剂量(0.03mg/kg体重—0.3mg/kg体重—3mg/kg体重)静脉内施用至右颈静脉中。在治疗前1天和治疗后～8小时、～24小时和～48小时采集用于测定维拉格列净血浆水平的血样和用于测
定葡萄糖和肌酐水平的尿样，并将其冷冻储存，直至进行分析。在同一时间点采集血液后，立即测定血糖和酮体(β-羟基丁酸酯)浓度。
[0233]
哺乳动物每天排泄的总尿肌酐相当恒定，因此，由于没有测定尿量，所以计算葡萄糖-肌酐比率作为总葡萄糖排泄量的替代。所有动物每天在早晨(午前-am)和下午晚些时候(下午－pm)挤奶两次。在整个研究过程中，产奶量记录为每只动物每次挤奶的kg数。
[0234]
结果：
[0235]
·
维拉格列净血浆水平显示，剂量与暴露量呈线性关系(参见图1)。
[0236]
·
标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加(图1)。
[0237]
·
治疗后，后面挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少(图2)。
[0238]
·
在用所有剂量的维拉格列净治疗后，血糖或酮体水平均在正常参考范围内，具有安全相关性。
[0239]
显然，这些效果取决于血浆维拉格列净水平，这表明其他肠胃外施用途径(例如肌内或皮下施用)也有效。因此得出结论，单次施用(例如，肠胃外施用)至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)可以安全地用于泌乳期母牛，以降低产奶量。
[0240]
实施例2.产奶量和乳房充血的减少
[0241]
在泌乳期母牛的研究中，sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗可以作为单次肠胃外施用(优选皮下(s.c.)或肌内(i.m.)施用)进行，或者也可以以两次治疗进行(例如相隔～24小时或48小时)。
[0242]
该治疗还可以与用饲料补充剂(例如dry)进行治疗组合进行或在用饲料补充剂(例如dry)进行治疗之后进行，和/或与提供给母牛的饲料减少组合进行或在提供给母牛的饲料减少之后进行，目的是在停奶前减少乳汁产生。
[0243]
通过称量每只动物每次挤奶的产奶量来评估产奶量的减少(参见例如实施例1)。
[0244]
通过测量乳头距离，通过直接压力测量和/或使用例如测力计(例如，penefel dft 14；agro technologies,forges-les-eaux,法国)测量乳房硬度(乳房充血的指示)来评估乳房充血。将最后一次挤奶前的测量值与停奶后几天的测量值读数进行比较。但在用至少一种sglt-2抑制剂治疗的母牛与未接受治疗的母牛或仅减少饲料配给的母牛之间，也可以比较治疗对减少奶产量和乳房充血的效果。
[0245]
实施例3.对乳汁组成和复旧标记物的影响
[0246]
在如实施例2所述的研究中，在研究产奶量减少的同时，还研究了乳汁/分泌液成分的变化，表明分泌细胞的复旧和/或细胞紧密连接的破坏。例如，测量体细胞计数、牛血清白蛋白、乳糖、钾和钠以及总蛋白、乳清蛋白、酪蛋白、蛋白酶蛋白胨、乳铁蛋白水平和/或明胶酶活性。
[0247]
为了实现这一点，在最后一次挤奶后的几天(即停奶期)，从交替乳房部位采集少量乳腺分泌物(5ml至50ml)。
[0248]
将最后一次挤奶前的测量值与停奶后几天的测量值读数进行比较；但也可以比较用至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗的母牛与未接受治疗的母牛或仅减少饲料配给的母牛的治疗效果。
[0249]
实施例4.停奶期期间乳汁渗漏和乳房内感染(imi)的减少
[0250]
在如实施例2所述的研究中，也在停奶后的第一天，评估乳腺中的乳汁渗漏，即乳
汁从任一个乳头滴落或流出。此外，可以密切监测乳房部位，以检测乳房内感染或乳腺炎的症状，即乳房部位发热或发烫、敏感或肿胀。此外，还可能出现全身性疾病的症状，例如发烧、脉搏加快、抑郁、虚弱和食欲不振的体征。此外，在最后一次挤奶后的几天(即停奶期)，从交替乳房部位采集少量乳腺分泌物(5ml至50ml)，以调查最终的亚临床型乳房内感染/微生物的存在。
[0251]
在用至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗的母牛与未接受治疗的母牛或仅减少饲料配给的母牛之间比较这些读数。
[0252]
实施例5.停奶引起的不适和压力的减少
[0253]
在妊娠、泌乳期母牛的研究中，sglt-2抑制剂治疗(例如使用维拉格列净)通常例如在妊娠第8个月的停奶期进行。该治疗还可以与用饲料补充剂(例如dry)进行治疗组合进行或在用饲料补充剂(例如dry)进行治疗之后进行，和/或与提供给母牛的饲料减少组合进行或在提供给母牛的饲料减少之后进行，目的是在停奶前减少乳汁产生。
[0254]
通过记录躺卧和/或反刍时间，评估停奶后的压力和/或其他不适测量值。此外，还测量血皮质醇或粪便糖皮质激素代谢物浓度的增加量。
[0255]
可采用乳房疼痛评分，即可以将奶牛的行为分为4类(0＝无乳房疼痛；1＝轻度乳房疼痛；2＝中度乳房疼痛，3＝重度乳房疼痛)，这取决于它们在乳房触诊时的反应(从无行为反应到拒绝触诊)。
[0256]
在用至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗的母牛与未接受治疗的母牛或仅减少饲料配给的母牛之间比较这些读数。
[0257]
实施例6.停奶期反刍动物的治疗——安全性及长期效果
[0258]
在妊娠、泌乳期母牛的研究中，与sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗通常例如在妊娠第8个月的停奶期进行。该治疗可以单次施用，或者在最后一次挤奶后相隔～24小时或48小时作为两次治疗而进行。该治疗还可以与用饲料补充剂(例如dry)进行治疗组合进行或在用饲料补充剂(例如dry)进行治疗之后进行，和/或与提供给母牛的饲料减少组合进行或在提供给母牛的饲料减少之后进行，目的是在停奶前减少产奶量。
[0259]
例如，维拉格列净治疗的安全性可以通过评估所诱导的能量负平衡的代谢反应来评估，即评估血糖和酮体，以及血脂浓度(例如nefa)。此外，监测奶牛的电解质平衡，例如特别强调钙稳态。
[0260]
施用至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)甚至可以改善奶牛的免疫状态和/或肝功能。这可以通过全身性促炎状态的标记物(例如血清淀粉样蛋白a(saa)或结合球蛋白等急性期蛋白)来测量。
[0261]
此外，还可以监测对胎儿的影响，甚至流产影响。
[0262]
在用至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗的母牛与未接受治疗的母牛或仅减少饲料配给的母牛之间比较安全相关观察的严重程度和发生率。此外，用sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)与降低饲料比例组合治疗表明，停奶期sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗不会对妊娠期奶牛和胎儿的安全产生不利影响。
[0263]
在监测后续泌乳的研究中，可以证明，使用至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列
净)进行治疗不会对生殖/生育能力和/或下一个泌乳期的产奶量和/或奶质量产生负面影响。相反，它甚至可以降低下一个泌乳期开始后的第一个月内新发乳房内感染或乳腺炎的发生率。
[0264]
在用至少一种sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗的母牛与未接受治疗的母牛或仅在停奶前减少饲料配给的母牛之间比较这些读数。
[0265]
实施例7.在泌乳期反刍动物中单次肠胃外注射达格列净后的剂量/药效学(pd)
[0266]
在妊娠或非妊娠泌乳期母牛的研究中，如实施例1所述进行达格列净治疗。即，采用剂量递增设计，母牛每周接受一次含有达格列净的单次肠胃外注射。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。如实施例1所述评估药效学数据。因此，研究：
[0267]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0268]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0269]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0270]
因此，与关于维拉格列净的描述类似，对于达格列净，同样预计每次注射0.01mg/kg体重至10mg/kg体重剂量的肠胃外治疗可以安全用于泌乳期母牛，以降低产奶量，并且如果该治疗是类似于本发明实施例2至6在停奶期进行的，则具有有益效果。
[0271]
实施例8.在泌乳期反刍动物中单次肠胃外注射卡格列净后的剂量/药效学(pd)
[0272]
在妊娠或非妊娠泌乳期母牛的研究中，如实施例1所述进行卡格列净治疗。即，采用剂量递增设计，母牛每周接受一次含有卡格列净的单次肠胃外注射。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。如实施例1所述评估药效学数据。因此，调查表明：
[0273]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0274]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0275]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0276]
因此，与关于维拉格列净的描述类似，对于卡格列净，同样预计每次注射0.01mg/kg体重至10mg/kg体重剂量的肠胃外治疗可以安全用于泌乳期母牛，以降低产奶量，并且如果该治疗是类似于本发明实施例2至6在停奶期进行的，则具有有益效果。
[0277]
实施例9.在泌乳期反刍动物中单次肠胃外注射恩格列净后的剂量/药效学(pd)
[0278]
在妊娠或非妊娠泌乳期母牛的研究中，如实施例1所述进行恩格列净治疗。即，采用剂量递增设计，母牛每周接受一次含有恩格列净的单次肠胃外注射。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。如实施例1所述评估药效学数据。因此，研究：
[0279]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0280]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0281]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0282]
因此，与关于维拉格列净的描述类似，对于恩格列净，同样预计每次注射0.01mg/kg体重至10mg/kg体重剂量的肠胃外治疗可以安全用于泌乳期母牛，以降低产奶量，并且如果该治疗是类似于本发明实施例2至6在停奶期进行的，则具有有益效果。
[0283]
实施例10.在泌乳期反刍动物中单次肠胃外注射埃格列净后的剂量/药效学(pd)
[0284]
在妊娠或非妊娠泌乳期母牛的研究中，如实施例1所述进行埃格列净治疗。即，采用剂量递增设计，母牛每周接受一次含有埃格列净的单次肠胃外注射。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。如实施例1所述评估药效学数据。因此，研究：
[0285]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0286]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0287]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0288]
因此，与关于维拉格列净的描述类似，对于埃格列净，同样预计每次注射0.01mg/kg体重至10mg/kg体重剂量的肠胃外治疗可以安全用于泌乳期母牛，以降低产奶量，并且如果该治疗是类似于本发明实施例2至6在停奶期进行的，则具有有益效果。
[0289]
实施例11.对乳汁组成和复旧标记物的影响——离体/体外评估
[0290]
在分离的灌流牛乳房和(原代)牛乳腺上皮细胞(mec)中研究sglt2抑制对牛乳腺的直接影响。
[0291]
停奶对牛乳腺的有益作用如灌流乳房的乳样分泌物和/或mec培养物中的上清液中所示——测量乳糖和/或甘油三酯的减少量。此外，通过测定细胞裂解物的蛋白质印迹中的蛋白质含量，对产奶标记物(例如β-酪蛋白)的减少量进行量化。
[0292]
此外，还对复旧标记物的表达进行评估。用根据本发明的至少一种sglt2抑制剂暴露灌流牛乳房和/或牛mec会影响细胞凋亡和/或自噬。例如通过量化诸如转化生长因子-β1和/或序列体-1(sequestosome-1，也称为p62)等标记物的表达来测量这些效果。
[0293]
实施例12.在泌乳期实验动物中单次施用维拉格列净后的剂量/药效学(pd)
[0294]
在泌乳期实验动物(例如狗、猫、大鼠、小鼠和/或兔)的研究中，如实施例1所述类似的方式进行维拉格列净治疗。即，采用剂量递增设计，动物每周接受一次含有维拉格列净的单次肠胃外注射或口服剂量。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。在实验动物中，产奶量用称重-吸吮-称重法(weigh-suckle-weigh method)测量。简而言之，将母亲与幼崽分开例如3小时。然后称重幼崽，之后让幼崽吸吮例如1小时，并再次称重。该操作每天可重复数次，例如，在使用维拉格列净治疗的前一天和当天。
[0295]
研究的药效学读数如下：
[0296]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0297]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0298]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0299]
这些读数在使用维拉格列净治疗前后进行比较，或者在使用维拉格列净治疗的动物与未接受治疗或接受安慰剂治疗的其他动物之间进行比较。
[0300]
母牛(参见实施例1)和实验动物中因维拉格列净导致的乳汁分泌的剂量依赖性减少表明，sglt2抑制剂(例如维拉格列净及其他抑制剂)可以成功治疗动物(优选反刍动物、狗、猫、马、猪)的与不期望的泌乳相关的任何病症，例如供奶反刍动物的停奶(实施例1)、动物的假妊娠/乳溢症(实施例17)。而且，如果出于其他原因需要突然停止产崽，则使用根据本发明的至少一种sglt2抑制剂的治疗预计会减少乳汁分泌，并且还可以成功减少和/或预防相关的临床症状，例如乳房充血、疼痛、乳汁渗漏和/或乳腺炎。
[0301]
实施例13.在泌乳期实验动物中单次施用达格列净的剂量/药效学(pd)
[0302]
在泌乳期实验动物(例如狗、猫、大鼠、小鼠和/或兔)的研究中，如实施例1所述类似的方式进行达格列净治疗。即，采用剂量递增设计，动物每周接受一次含有达格列净的单次肠胃外注射或口服剂量。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。在实验动物中，产奶量用称重-吸吮-称重法测量。简而言之，将母亲与幼崽分开例如3小时。然后称重幼
崽，之后让幼崽吸吮例如1小时，并再次称重。该操作每天可重复数次，例如，在使用达格列净治疗的前一天和当天。
[0303]
研究的药效学读数如下：
[0304]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0305]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0306]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0307]
这些读数在使用达格列净治疗前后进行比较，或者在使用达格列净治疗的动物与未接受治疗或接受安慰剂治疗的其他动物之间进行比较。
[0308]
实施例14.在泌乳期实验动物中单次施用卡格列净后的剂量/药效学(pd)
[0309]
在泌乳期实验动物(例如狗、猫、大鼠、小鼠和/或兔)的研究中，如实施例1所述类似的方式进行卡格列净治疗。即，采用剂量递增设计，动物每周接受一次含有卡格列净的单次肠胃外注射或口服剂量。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。在实验动物中，产奶量用称重-吸吮-称重法测量。简而言之，将母亲与幼崽分开例如3小时。然后称重幼崽，之后让幼崽吸吮例如1小时，并再次称重。该操作每天可重复数次，例如，在使用卡格列净治疗的前一天和当天。
[0310]
研究的药效学读数如下：
[0311]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0312]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0313]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0314]
这些读数在使用卡格列净治疗前后进行比较，或者在使用卡格列净治疗的动物与未接受治疗或接受安慰剂治疗的其他动物之间进行比较。
[0315]
实施例15.在泌乳期实验动物中单次施用恩格列净后的剂量/药效学(pd)
[0316]
在泌乳期实验动物(例如狗、猫、大鼠、小鼠和/或兔)的研究中，如实施例1所述类似的方式进行恩格列净治疗。即，采用剂量递增设计，动物每周接受一次含有恩格列净的单次肠胃外注射或口服剂量。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。在实验动物中，产奶量用称重-吸吮-称重法测量。简而言之，将母亲与幼崽分开例如3小时。然后称重幼崽，之后让幼崽吸吮例如1小时，并再次称重。该操作每天可重复数次，例如，在使用恩格列净治疗的前一天和当天。
[0317]
研究的药效学读数如下：
[0318]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0319]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0320]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0321]
这些读数在使用恩格列净治疗前后进行比较，或者在使用恩格列净治疗的动物与未接受治疗或使用安慰剂治疗的其他动物之间进行比较。
[0322]
实施例16.在泌乳期实验动物中单次施用埃格列净的剂量/药效学(pd)
[0323]
在泌乳期实验动物(例如狗、猫、大鼠、小鼠和/或兔)的研究中，如实施例1所述类似的方式进行埃格列净治疗。即，采用剂量递增设计，动物每周接受一次含有埃格列净的单次肠胃外注射或口服剂量。测量尿葡萄糖和肌酐、血糖和酮体浓度以及产奶量。在实验动物中，产奶量用称重-吸吮-称重法测量。简而言之，将母亲与幼崽分开例如3小时。然后称重幼
崽，之后让幼崽吸吮例如1小时，并再次称重。该操作每天可重复数次，例如，在使用埃格列净治疗的前一天和当天。
[0324]
研究的药效学读数如下：
[0325]
·
是否标准化为尿肌酐的尿葡萄糖排泄量以剂量/暴露量依赖性方式增加。
[0326]
·
治疗后，之后挤奶(pm)的产奶量以剂量/暴露量依赖性方式减少。
[0327]
·
此外，是否所有剂量治疗后血糖或酮体水平保持在正常参考范围内。
[0328]
这些读数在使用埃格列净治疗前后进行比较，或者在使用埃格列净治疗的动物与未接受治疗或接受安慰剂治疗的其他动物之间进行比较。
[0329]
实施例17.使用sglt2抑制剂进行治疗以减少不期望的泌乳(包括乳溢症和/或假妊娠)情况下的乳汁分泌
[0330]
前述实施例已经描述，施用根据本发明的至少一种sglt2抑制剂可以成功地治疗动物(优选反刍动物、狗、猫、马和/或猪)的与不期望的泌乳相关的任何病症，例如供奶反刍动物的停奶(实施例1)。此外，其他临床症状通常与不期望的泌乳、乳房充血和/或乳汁渗漏有关。例如，在患有假妊娠和/或乳溢症的狗中会遇到这种情况。
[0331]
在患病的狗中，sglt-2抑制剂(例如维拉格列净)治疗可以作为肠胃外施用(优选皮下(s.c.)或肌内(i.m.)施用)或者通过口服施用进行。该治疗可以是单次治疗或每天重复治疗(例如相隔约24小时或48小时)，直到症状消失。
[0332]
通过目视检查乳腺区域(即肿胀和/或乳汁渗漏)和/或手动触诊来评估治疗反应，从而评估疼痛和/或发展中的乳房内炎症。此外，还可以评估其他行为症状(例如抑郁、体重增加、呕吐或食欲减退)的解决情况。可以在所有者问卷中读出这些结果。
[0333]
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–
17
[0358]
本发明还包括以下条款：
[0359]
1.至少一种sglt-2抑制剂在反刍动物中，优选用于使反刍动物停奶的用途。
[0360]
2.一种改善和/或促进反刍动物的停奶的方法，其包括向此类反刍动物施用至少一种sglt-2抑制剂。
[0361]
3.一种减少妊娠和/或泌乳期反刍动物的乳汁产生的方法，其包括向此类反刍动物施用至少一种sglt-2抑制剂。
[0362]
4.一种减少反刍动物的乳房中的乳汁积聚和/或充血的方法，其包括向此类反刍动物施用至少一种sglt-2抑制剂。
[0363]
5.一种减少反刍动物的与乳房充血有关的不适的方法，其包括向此类反刍动物施用至少一种sglt-2抑制剂，所述减少反刍动物的与乳房充血有关的不适例如为增加每日躺卧时间和/或减轻压力。
[0364]
6.一种减少反刍动物的停奶后乳汁渗漏的方法，其包括向此类反刍动物施用至少一种sglt-2抑制剂。
[0365]
7.一种降低反刍动物的乳房内感染(imi)的发生率的方法，其包括向此类反刍动物施用至少一种sglt-2抑制剂，所述乳房内感染(imi)优选为乳腺炎和/或子宫炎。
[0366]
8.根据条款1至7中任一项所述的用途或方法，其中在不会对妊娠期反刍动物产生任何有害和/或堕胎作用的情况下以治疗有效量施用该至少一种sglt-2抑制剂，和/或其中在不会对后续生殖周期/生育能力以及下一个泌乳期的产奶量和/或奶质量产生任何负面作用的情况下以治疗有效量施用该至少一种sglt-2抑制剂。
[0367]
9.根据条款8所述的用途或方法，其中以治疗有效量施用该至少一种sglt-2抑制剂，该治疗有效量附加地或替代地实现下一个泌乳期开始后第一个月内新发乳房内感染(imi)或乳腺炎的发生率的降低。
[0368]
10.根据条款1至9中任一项所述的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂选自：
[0369]
(1)式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0370][0371]
其中，r1表示氰基、cl或甲基(最优选氰基)；
[0372]
r2表示h、甲基、甲氧基或羟基(最优选h)；并且
[0373]
r3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
[0374]
其中r3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基；并且最优选r3为环丙基，
[0375]
或其衍生物，其中β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基；
[0376]
(2)维拉格列净，其由式(2)表示：
[0377][0378]
(3)达格列净，其由式(3)表示：
[0379][0380]
(4)卡格列净，其由式(4)表示：
[0381][0382]
(5)恩格列净，其由式(5)表示：
[0383][0384]
(6)鲁格列净，其由式(6)表示：
[0385][0386]
(7)托格列净，其由式(7)表示：
[0387][0388]
(8)伊格列净，其由式(8)表示：
[0389][0390]
(9)埃格列净，其由式(9)表示：
[0391][0392]
(10)阿格列净，其由式(10)表示：
[0393][0394]
(11)瑞格列净，其由式(11)表示：
[0395][0396]
(11a)依碳酸瑞格列净，其由式(11a)表示：
[0397][0398]
(12)式(12)的噻吩衍生物
[0399][0400]
其中r表示甲氧基或三氟甲氧基；
[0401]
(13)1-(β-d-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，其由式(13)表示；
[0402][0403]
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
[0404][0405]
其中r表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
[0406]
(15)式(15)的吡唑-o-葡糖苷衍生物
[0407][0408]
其中，
[0409]
r1表示c
1-3-烷氧基，
[0410]
l1、l2彼此独立地表示h或f，
[0411]
r6表示h、(c
1-3-烷基)羰基、(c
1-6-烷基)氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基或苄基羰基；
[0412]
(16)索格列净，其由式(16)表示：
[0413][0414]
(17)舍格列净，其由式(17)表示：
[0415][0416]
(18)式(18)表示的化合物：
[0417][0418]
其中，
[0419]
r3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，并且其中r3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧
基、(r)-四氢呋喃-3-基氧基或(s)-四氢呋喃-3-基氧基；并且r3最优选为环丙基，
[0420]
或其衍生物，其中β-d-吡喃葡萄糖基基团的一个或多个羟基基团被选自以下的基团酰化：(c
1-18-烷基)羰基、(c
1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基和苯基-(c
1-3-烷基)-羰基；
[0421]
(19)贝沙格列净，其由式(19)表示：
[0422][0423]
(20)加格列净，其由式(20)表示：
[0424][0425]
11.根据条款1至10中任一项所述的用途或方法，其中该反刍动物选自：牛科动物、山羊属动物、绵羊属动物；更优选地选自：牛、母牛、山羊、绵羊；甚至更优选地选自：奶牛、妊娠和/或泌乳期奶牛；最优选地选自：母牛、妊娠和/或泌乳期母牛。
[0426]
12.根据条款1至11中任一项所述的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂通过口服、肠胃外、直肠、阴道内、静脉内、皮下或肌内施用，优选皮下、肌内或静脉内施用。
[0427]
13.根据条款1至12中任一项所述的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂以0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量施用，优选以0.01mg/kg体重至5mg/kg体重的剂量施用，更优选以0.01mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量施用，甚至更优选以0.03mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量施用，最优选以0.03mg/kg体重或0.3mg/kg体重或3mg/kg体重的剂量施用。
[0428]
14.根据条款1至13中任一项所述的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂一周施用一次、两次、三次、四次、五次、六次、或每天施用，优选仅在停奶开始时施用一次，或者在最后一次挤奶后相隔24小时或48小时施用两次作为两次治疗。
[0429]
15.根据条款1至14中任一项所述的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂为维拉格列净，并且维拉格列净作为单一sglt-2抑制剂施用，优选皮下或肌内施用，其仅在停奶开始时施用一次或者施用两次(相隔24小时或48小时)，施用剂量为0.03mg/kg体重至3mg/kg体重，优选以0.03mg/kg体重或0.3mg/kg体重或3mg/kg体重的剂量施用。
[0430]
16.根据条款1至15中任一项所述的用途或方法，其中该至少一种sglt-2抑制剂在向反刍动物施用诸如dry的至少一种饲料补充剂之前、之后或同时施用，和/或在向反刍动物提供的饲料减少之前、之后或同时施用。
[0431]
17.根据条款16所述的用途或方法，其中该饲料补充剂包含选自以下的一种或多种酸化剂：氯化铵、氯化钙和/或硫酸钙，更优选地包含氯化铵和氯化钙和硫酸钙，甚至更优
选地包含5％(w/w)至15％(w/w)的氯化铵和40％(w/w)至60％(w/w)的氯化钙和15％(w/w)至25％(w/w)的硫酸钙，最优选地包含10.4％(w/w)的氯化铵和51.9％(w/w)的氯化钙和20.1％(w/w)的硫酸钙。