杂环衍生物、药物组合物和它们治疗或改善癌症的用途
1.本发明涉及式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0002][0003]
和包含式(i)的化合物的药物组合物，以及式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物在治疗癌症中的用途。本发明的其它方面包括组合疗法，其中式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式，与已知的抗癌剂组合使用。
背景技术：
[0004]
癌症是发达国家和发展中国家个人面临的最严重的健康状况之一。据报道，仅在美国，就有三分之一的人在其一生中会患上癌症。此外，通常超过一半被诊断患有癌症的患者最终死于该疾病。尽管在某些癌症的早期检测和治疗方面取得了重大进展，但其他癌症更难以检测和/或治疗。
[0005]
此外，癌细胞的遗传改变通常会影响对细胞周期控制、增殖、分化和/或信号转导很重要的基因。mapk通路的致癌激活是许多人类癌症的标志性特征，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌(nsclc)。可以使用小分子或抗体对活化的癌基因进行药理学抑制。然而，受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂和其他激酶抑制剂的临床抗肿瘤作用并不持久。通常会产生对这些抑制剂的抗性。更具体地说，egfr抑制剂(egfri)的临床抗肿瘤作用并不持久。对egfr抑制剂的耐药性通常在9至19个月内出现，具体取决于治疗药物和临床环境。因此，需要开发一种可以防止癌症患者出现耐药性的癌症治疗模式。
[0006]
已发现表型、信号传导、转录和代谢可塑性以及获得新的遗传改变是对包括分子靶向抑制剂和免疫疗法在内的癌症治疗产生抗性的驱动因素。有必要避免对治疗产生抗性。
[0007]
因此，本发明的一个目的是提供能够治疗癌症或防止产生抗性的新化合物。此外，本发明的一个目的是为癌症患者提供改进的治疗选择，其单独或在组合治疗中使用本发明化合物。
技术实现要素：
[0008]
本发明者出人意料地发现式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合
物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式，对癌症具有活性。
[0009]
因此，在第一方面，本发明提供式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0010][0011]
其中
[0012]
r1选自卤素和-(任选取代的烃基，其包含1至20个碳原子和任选的1至15个选自o、n和s的杂原子)；
[0013]r21
选自氢、在碳原子之间可包含1至3个氧原子的-(任选取代的c
1-6
烷基)、和-(任选取代的c
3-6
环烷基)；
[0014]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)；
[0015]
x1、x2和x3中的每一个独立地选自n、ch和cr
x
，其中所述x1、x2和x3中的至少一个为n，其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；且其中还优选x2和x3都为n，且其中还优选x2和x3都为n，且x1为ch；
[0016]r31
选自
–
氢、
–c1-6-烷基和
–
(取代有一个或多个f的c
1-6-烷基)；其中r3和任何r
31
可任选连接；且
[0017]
e为不存在或选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
和
–
cr
x2
–
；
[0018]r6x
为
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烯基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烯基，其中所述r
xb
独立地选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基、取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基；
[0019]
其中环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团可任选连接和/或环a上的任何r
x
基团可任选连接了r
21
；和/或其中环a可进一步取代有一个基团r
x
以与r
6x
一起形成具有以下局部结构的双环部分:
[0020][0021]
其中环b为-(任选取代的杂环)或-(任选取代的碳环)；各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-nh
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-n(任选取代的c
1-6
烷基)2、＝o、-(任选取代的c
1-6
烷基)、
–
(任选取代的碳环基)、
–
(任选取代的杂环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)和
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)，且
[0022]
其中所述任选取代的烃基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环、任选取代的碳环基、任选取代的碳环和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自
–
(任选取代有一个或多个卤素的c
1-6
烷基)、-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-n(r*)-s(o)2r*、-or*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-sr*、-s(o)r*、-s(o)2r*、-s(o)
2-nr*r*、-n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接，且其中所述任选取代的c
1-6
烷基和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r**、-coor**、-c(o)nr**r**、-nr**r**、-n(r**)-c(o)r**、-n(r**)-c(o)-or**、-n(r**)-c(o)-nr**r**、-n(r**)-s(o)2r**、-or**、-o-c(o)r**、-o-c(o)-nr**r**、-sr**、-s(o)r**、-s(o)2r**、-s(o)
2-nr**r**和-n(r**)-s(o)
2-nr**r**；其中r**独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r**可任选连接。
[0023]
可以用本发明的化合物和组合物治疗的癌症类型没有特别限制，可以选自非黑素瘤皮肤癌、食管胃腺癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、食管胃癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌、食管鳞状上皮细胞癌、乳腺癌、头颈部鳞状上皮细胞癌、生殖细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、肝细胞癌、结肠直肠腺癌、宫颈鳞状上皮细胞癌、胆管癌、前列腺癌、上尿路上皮癌、弥漫性神经胶质瘤、结肠直肠癌、壶腹癌、肾上腺皮质癌、头颈部癌症、肾透明细胞癌、肝胆管癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、唾液腺癌、肾非透明细胞癌、混合性神经上皮肿瘤、嗜铬细胞瘤、胸腺肿瘤、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、骨癌、胰腺癌、白血病、外周神经系统肿瘤、甲状腺癌、b淋巴母细胞白血病、单克隆b-细胞淋巴细胞增多症、淋巴瘤、毛细胞性白血病、急性骨髓性白血病、维尔姆斯肿瘤、特别是多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、黑素瘤和非小细胞肺癌。
[0024]
随着该说明书的继续，本发明的其他方面和实施方案将变得显而易见。
附图说明
[0025]
图1.模型的初始fo-fc差异电子密度图(以4.0σ显示轮廓)，源自用refmac5对化合物建模之前对初始模型进行改进，以确定与化合物00004复合的人crebbp的溴结构域的晶体结构。
[0026]
发明详述
[0027]
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文描述和公开的实施方案、优选实施方案和非常优选实施
方案应适用于所有方面和其他实施方案、优选实施方案和非常优选的实施方案，无论是否再次具体提及或为简洁起见避免其重复。
[0028]
如本文所用，冠词“一”和“一个”指一个或多于一个(即，至少一)的冠词的语法对象。如本文所用，术语“或”应理解为表示“和/或”，除非上下文另有明确说明。
[0029]
术语“优选”用于描述在本发明中不需要但可能导致改进的技术效果并且因此是可取的但不是必需的特征或实施方案。
[0030]
如本文所用的表述“任选地连接”中的术语“连接”是指由两个取代基通过理论上从每个取代基中提取一个氢基团并在两个取代基中由此形成的两个基团之间形成单键而获得的连接基团。这可以说明如下：
[0031][0032]
尽管该解释使用两个芳基作为说明，但术语“连接”的含义显然不限于这些基团。
[0033]
术语"烃基，其包含1至20个碳原子和任选的1至15个选自o、n和s的杂原子"是指任何具有1至20个碳原子和任选1至15(优选1至10，更优选1至8)个选自o、n和s的杂原子的基团，其优选包含至少一个环。"包含1至20个碳原子和任选的1至15个选自o、n和s的杂原子的烃基"不以任何方式限制，条件是其为包含1至20个碳原子和任选的1至15个选自o、n和s的杂原子的基团。例如，如果烃基是脂肪族基团，它可以在主链或一个或多个侧链中包括一个或多个杂原子。该术语还意在包括其双环、三环和多环形式。如果存在不止一个环，它们可以彼此分开或为环状。双环烃基的实例包括稠合双环烃基如萘以及连接烃基如联苯、桥联双环烃基如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和螺型氢基。环可以是碳环或杂环，并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以全部存在于一个或多个环中，或者一些碳原子和/或杂原子可以存在于环外，例如，在连接基团中(例如
–
(ch2)
p-，其中p＝1至6)。这些基团的实例包括-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的碳环基)。
[0034]
如本文所用，术语
“‑
(任选取代的c
1-6
烷基)在碳原子之间可以包含1-3个氧原子”优选是指其中c
1-6
烷基中的一个或多个直接c-c键被c-o-c部分替代的基团。其实例为
–
ch2–
ch2–o–
ch3、
–
ch2–
ch2–o–
ch2–
ch3、
–
ch2–
ch2–o–
ch2–
ch2–o–
ch3和
–
ch2–
ch2–o–
ch2–
ch2–o–
ch2–
ch3。
[0035]
如本文所用，术语“烷基”是指可以是直链或支链的单价饱和无环(即非环状)烃基。因此，“烷基”基团不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳叁键。"c
1-6
烷基"表示具有1至6个碳原子的烷基。优选的示例性烷基为甲基，乙基，丙基(例如，正丙基或异丙基)，或丁基(例如，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基)。除非另有定义，术语"烷基"优选是指c
1-4
烷基，更优选甲基或乙基，还更优选甲基。
[0036]
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷二基，即可以是直链或支链的二价饱和无环烃基。"c
1-6
亚烷基"表示具有1至6个碳原子的亚烷基，术语"c
0-3
亚烷基"表示存在共价键(对应于选项“c0亚烷基”)或c
1-3
亚烷基。优选的示例性亚烷基是亚甲基(-ch
2-)，亚乙基(例如，-ch
2-ch
2-或-ch(-ch3)-)，亚丙基(例如，-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch(-ch
2-ch3)-、-ch
2-ch(-ch3)-，或-ch(-ch3)-ch
2-)，或亚丁基(例如，-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-)。除非另有定义，术语"亚烷基"优
选是指c
1-4
亚烷基(包括，特别是，直链c
1-4
亚烷基)，更优选亚甲基或亚乙基，还更优选亚甲基。
[0037]
如本文所述，术语"碳环基"是指烃环基团，包括单环以及桥接的环，螺环和/或稠合的环体系(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，“碳环基”优选是指芳基、环烷基或环烯基。碳环基的碳原子数没有特别限定，优选为3～14，更优选为3～7。
[0038]
如本文所用，术语“杂环基”是指环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，并且进一步其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和(即不饱和但不是芳族)或芳族。除非另有定义，“杂环基”优选是指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。碳环基的碳原子数没有特别限制，优选为5～14，优选为5～10。
[0039]
如本文所用，术语“芳基”是指芳烃环基团，包括单环芳环以及包含至少一个芳环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠环组成的环系统)，其中这些稠环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥环中的至少一个是芳族的)。“芳基”可以，例如，指苯基、萘基、二氢化萘基(dialinyl)(即，1,2-二氢萘基)、四氢化萘基(即，1,2,3,4-四氢萘基)、蒽基或菲基。除非另有定义，“芳基”优选具有5至14个环原子，更优选5至10个环原子，最优选指苯基。
[0040]
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳环基团，包括单环芳环以及包含至少一个芳环的桥环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠环组成的环系统，其中这些稠环中的至少一个是芳族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥环中的至少一个是芳族的)，其中所述芳环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个独立地选自o、s和n的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。"杂芳基"，例如，可指噻吩基(即，噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即，呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻基、吡咯基(例如，2h-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即，吡啶基；例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基(例如，3h-吲哚基)、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基(perimidinyl)、菲咯啉基(例如，[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基、或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻二唑基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、香豆素基、或色酮基。除非另有定义，"杂芳基"优选是指包含一个或多个(例如，1，2，3或4个)独立选自o、s和n的环杂原子的5至14元(更优选5至10元)单环或稠合的环体系，其中一个或多个s环原子(如果存在的话)和/或一个或多个n环原子(如果存在的话)任选被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选被氧化；还更优选地，"杂芳基"是指包含一个或多个(例如，1，2或3个)独立选自o、s和n的环杂原子的5
或6元单环，其中一个或多个s环原子(如果存在的话)和/或一个或多个n环原子(如果存在的话)任选被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选被氧化。
[0041]
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系统)。“环烷基”可以，例如，指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选指c
3-14
环烷基，更优选指c
3-7
环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3至7个环成员的单环饱和烃环。
[0042]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠环系统)，其中所述环基包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选地被氧化，并且进一步其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。"杂环烷基"，可例如，是指氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、吡唑烷基、四氢噻吩基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选是指3至14元饱和环基，其为单环或稠环系统(例如，由两个稠环组成的稠环系统)，其中所述环基包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选地被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选被氧化；更优选地，"杂环烷基"是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立选自o、s和n的环杂原子的5至7元饱和单环基团，其中一个或多个s环原子(如果存在的话)和/或一个或多个n环原子(如果存在的话)任选被氧化，且其中一个或多个碳环原子任选被氧化。
[0043]
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环系统)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键并且不包含任何碳-碳叁键。“环烯基”可例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，“环烯基”优选指c
3-14
环烯基，更优选指c
3-7
环烯基。特别优选的“环烯基”是具有3至7个环成员并含有一个或多个(例如，一个或两个；优选一个)碳-碳双键的单环不饱和脂环烃环。
[0044]
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合环组成的稠合环系统)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，以及剩余的环原子和碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在的话)和/或一个或多个n环原子(如果存在的话)可任选被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选被氧化(即，形成氧代基团)，且进一步其中所述环基在相邻环原子之间包含至少一个双键且在相邻环原子之间不包含任何叁键。"杂环烯基"，可例如，是指1,2,3,6-四氢吡啶基。除非另有定义，"杂环烯基"优选是指3至14元不饱和脂环族环基团，其为单环或稠合的环体系(例如，由两个稠合的环组成的稠合的环体系)，其中所述环基团包含一个或多个(例
如，一个、两个、三个或四个)独立选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在的话)和/或一个或多个n环原子(如果存在的话)任选被氧化，其中一个或多个碳环原子任选被氧化，且其中所述环基在相邻环原子之间包含至少一个双键且在相邻环原子之间不包含任何叁键；更优选地，"杂环烯基"是指包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立选自o、s和n的环杂原子的5至7元单环不饱和非芳环基团，其中一个或多个s环原子(如果存在的话)和/或一个或多个n环原子(如果存在的话)任选被氧化，其中一个或多个碳环原子任选被氧化，且其中所述环基在相邻环原子之间包含至少一个双键且在相邻环原子之间不包含任何叁键。
[0045]
如本文所述，术语"卤素"是指氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或碘(-i)。
[0046]
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1至6个，更优选1至3个)卤原子取代的烷基，卤原子独立地选自氟、氯、溴和碘，优选全部为氟原子。应当理解，卤素原子的最大数目受可用连接位点的数目限制，因此取决于卤代烷基的烷基部分中包含的碳原子数目。"卤代烷基"可例如是指-cf3、-chf2、-ch2f、-cf
2-ch3、-ch
2-cf3、-ch
2-chf2、-ch
2-cf
2-ch3、-ch
2-cf
2-cf3、或-ch(cf3)2。作为本发明化合物的取代基的非常优选的"卤代烷基"为-cf3、-chf2和-ch
2-cf3，且进一步优选的为-cf3和-chf2。
[0047]
在本说明书中，多种基团被称为“任选取代的”。通常，这些基团可以带有一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。应当理解，取代基的最大数量受取代部分上可用的连接位点数量的限制。除非另有定义，否则本说明书中提及的“任选取代的”基团优选带有不超过两个取代基，特别是可以仅带有一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选不存在任选的取代基，即相应的基团是未取代的。
[0048]
本文中使用的术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示可以存在所指示的特征但也可以不存在。当使用术语“任选的”、“任选地”和“可以”时，本发明具体涉及两种可能性，即，存在相应的特征，或者不存在相应的特征。例如，表述“x任选被y取代”(或“x可以被y取代”)表示x被y取代或未被取代。类似地，如果组合物的组分被表示为“任选的”，则本发明具体涉及两种可能性，即相应的组分存在(包含在组合物中)或组合物中不存在该相应的组分。
[0049]
技术人员应当理解，式(i)化合物中包含的取代基可以通过相应的特定取代基的许多不同位置与相应化合物的其余部分连接。除非另外定义，各种特定取代基的优选连接位置如实施例中所示。
[0050]
如本文所述，术语"约"优选是指所述数值
±
10％，更优选所述数值
±
5％，且特别是所述精确的数值。
[0051]
本发明的范围包括式(i)的化合物的所有药学上可接受的盐的形式，其可以例如通过携有易于质子化的未共用电子对的原子(例如氨基)与无机或有机酸的质子化作用形成，或者作为酸基团(例如羧酸基团)与生理学上可接受的阳离子的盐。示例性的碱加成盐包括例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪族胺盐，例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如n,n-二苄基乙二胺盐、苄星青霉素盐、贝那胺盐；杂环芳族胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如：无机酸盐，
例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、樟脑酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。优选的式(i)化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。式(i)化合物的特别优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。因此，优选式(i)的化合物，包括本文所述的任何一种式(i)的具体化合物，呈盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐的形式，特别优选式(i)的化合物为盐酸盐的形式。
[0052]“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与式(i)化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(dmso)、乙酸乙酯、乙酸、乙腈和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的络合物。应理解，式(i)化合物的此类溶剂化物还包括式(i)化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
[0053]“共晶体”是指包含至少两种不同化合物的晶体结构，这些化合物在环境条件下以其纯净形式为固体。共晶体由中性分子物种制成，所有物种在结晶后均保持中性；此外，通常且优选地，它们是结晶均相材料，其中两种或更多种构建化合物以限定的化学计量比存在。参见wang y和chen a,2013；和springuel gr等人，2012年；和美国专利6,570,036。
[0054]
此外，式(i)化合物可以以不同的异构体形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体。本文提供的化合物的所有此类异构体都被认为是本发明的一部分，可以是混合物形式，或者是纯的或基本上纯的形式。对于立体异构体，本发明包括本发明化合物的分离的旋光异构体及其任何混合物(尤其包括外消旋混合物/外消旋物)。外消旋物可以通过物理方法拆分，例如分步结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。各种旋光异构体也可以通过与旋光的酸形成盐然后结晶的方法从外消旋物获得。本发明还包括本文提供的化合物的任何互变异构体。
[0055]
本发明的范围还包括式(i)的化合物，其中一或多个原子被相应原子的特定同位素替代。例如，本发明包括式(i)的化合物，其中一或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即2h；也称为“d”)取代。因此，本发明还包括富含氘的式(i)化合物。天然存在的氢是同位素混合物，其包含约99.98mol-％的氢-1(1h)和约0.0156mol-％的氘(2h或d)。采用本领域已知的氘化技术可以增加式(i)化合物中一或多个氢位置中氘的含量。例如，式(i)化合物或用于合成式(i)化合物的反应物或前体可以使用例如重水(d2o)进行h/d交换反应。其它适当的氘化技术描述于：atzrodt j等人，bioorg med chem，20(18)，5658-5667，2012；william js等人，journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals，53(11-12)，635-644，2010；modvig a等人，j org chem，79，5861-5868，2014。氘的含量可以例如使
用质谱法或nmr光谱法测定。除非另外特别说明，优选式(i)化合物不富含氘。因此，优选式(i)化合物中天然存在的氢原子或1h氢原子的存在。
[0056]
本发明还包括式(i)的化合物，其中一或多个原子被相应原子的正电子发射同位素取代，例如
18
f，
11
c，
13
n，
15
o，
76
br，
77
br，
120
i和/或
124
i。此类化合物可以在正电子发射断层扫描(pet)中用作示踪剂或成像探针。因此，本发明包括：(i)式(i)化合物，其中一或多个氟原子(或例如所有氟原子)被
18
f原子取代，(ii)式(i)化合物，其中一或多个碳原子(或例如所有碳原子)被
11
c原子取代，(iii)式(i)化合物，其中一或多个氮原子(或例如所有氮原子)被
13
n原子取代，(iv)式(i)化合物，其中一或多个氧原子(或例如所有氧原子)被
15
o原子取代，(v)式(i)化合物，其中一或多个溴原子(或例如所有溴原子)被
76
br原子取代，(vi)式(i)化合物，其中一或多个溴原子(或例如，所有溴原子被
77
br原子取代，(vii)式(i)化合物，其中一或多个碘原子(或例如所有碘原子)被
120
i原子取代，和(viii)式(i)化合物，其中一或多个碘原子(或例如所有碘原子)被
124
i原子取代。通常，优选式(i)化合物中的任何原子均不被特定同位素取代。
[0057]
在第一方面，本发明提供式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0058]
其中
[0059]
r1选自卤素和-(任选取代的烃基，其包含1至20个碳原子和任选的1至15个选自o、n和s的杂原子)；
[0060]r21
选自氢、在碳原子之间可包含1至3个氧原子的-(任选取代的c
1-6
烷基)、和-(任选取代的c
3-6
环烷基)；
[0061]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)；
[0062]
x1、x2和x3中的每一个独立地选自n、ch和cr
x
，其中优选所述x1、x2和x3中的至少一个为n，其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；其中还优选x2和x3都为n，且其中还优选x2和x3都为n，且x1为ch；
[0063]r31
选自
–
氢、
–c1-6-烷基和
–
(取代有一个或多个f的c
1-6-烷基)；其中r3和任何r
31
可任选连接；且
[0064]
e为不存在或选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
和
–
cr
x2
–
；
[0065]r6x
为
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、取代有一个或多个oh的c
16
烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烯基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烯基，其中所述r
xb
独立地选
自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基、取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基；
[0066]
其中环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团可任选连接和/或环a上的任何r
x
基团可任选连接了r
21
；和/或其中环a可进一步取代有一个基团r
x
以与r
6x
一起形成具有以下局部结构的双环部分:
[0067][0068]
其中环b为-(任选取代的杂环)或-(任选取代的碳环)；
[0069]
各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-nh
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-n(任选取代的c
1-6
烷基)2、＝o、-(任选取代的c
1-6
烷基)、
–
(任选取代的碳环基)、
–
(任选取代的杂环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)和
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)，且
[0070]
其中所述任选取代的烃基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环、任选取代的碳环基、任选取代的碳环和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自
–
(任选取代有一个或多个卤素的c
1-6
烷基)、-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-n(r*)-s(o)2r*、-or*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-sr*、-s(o)r*、-s(o)2r*、-s(o)
2-nr*r*、-n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接，且
[0071]
其中所述任选取代的c
1-6
烷基和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r**、-coor**、-c(o)nr**r**、-nr**r**、-n(r**)-c(o)r**、-n(r**)-c(o)-or**、-n(r**)-c(o)-nr**r**、-n(r**)-s(o)2r**、-or**、-o-c(o)r**、-o-c(o)-nr**r**、-sr**、-s(o)r**、-s(o)2r**、-s(o)
2-nr**r**和-n(r**)-s(o)
2-nr**r**；其中r**独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r**可任选连接。
[0072]
在一个优选实施方案中，所述x1、x2和x3中的至少一个为n。在进一步的优选实施方案中，所述x2和x3中的至少一个为n。在进一步的优选实施方案中，x2为n。在另一优选实施方案中，x2和x3都为n。因此，在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(ia)的化合物
[0073][0074]
在进一步的优选实施方案中，x1为氮或ch，且x2和x3都为n。在进一步的非常优选实施方案中，x1为ch且x2和x3都为n。因此，在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(ib)的化合物
[0075][0076]r31
选自
–
氢、
–c1-6-烷基和
–
(取代有一个或多个f的c
1-6-烷基)；其中r3和任何r
31
可任选连接。当r3和r
31
连接时，可形成环状基团，如包含1至8个碳原子和任选1至4个选自n、o和s的杂原子的3至8-元环。这些环状基团通常包含r
31
所连接的碳或氮作为环成员。这些环状基团的实例为环戊烷、环己烷、吡咯烷、哌啶和吗啉环。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢、
–c1-4-烷基和
–c1-2-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢、
–c1-2-烷基和
–c1-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢和甲基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
31
为
–
氢。
[0077]
因此，在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(ii)的化合物
[0078]
在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(iia)的化合物
[0079]
在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(iib)的化合物
[0080][0081]
在进一步的优选实施方案中，e选自
–
ch2–
、
–
nh
–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
、
–
ch2–
nh
–
、
–
nh
–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。更优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。还更优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
和
–
ch2–
ch2–
。还更优选地，e为ch2。因此，在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(iii)的化合物
[0082]
在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(iiia)的化合物
[0083]
在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(iiib)的化合物
[0084][0085]
在进一步的非常优选实施方案中，式(i)的化合物为式(iv)的化合物
[0086]
在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(iva)的化合物
[0087]
在进一步的优选实施方案中，式(i)的化合物为式(ivb)的化合物
[0088][0089]
在一个优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[0090]
在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或多个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-3
烷基和c
1-2
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基和c1卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自甲基、乙基、chf2和cf3。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为chf2。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为cf3。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，r
6x
为甲基。
[0091]
应理解环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0092]
因此，在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2、3或4个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0093]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2或3个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团，任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0094]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1或2个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0095]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0096]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。
[0097]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。在进一步的优选实施方案中，所述基团r
x
为
–
f，且其中优选所述为
–
f的基团r
x
在环a的3-位，所述位置将所述环a与x1、x2、x3环体系连接。
[0098]
在一个优选实施方案中，所述环a不进一步被取代。因此，在一个优选实施方案中，所述环a不进一步取代有基团r
x
。
[0099]
环a可进一步取代有一个基团r
x
以与r
6x
一起形成具有以下局部结构的双环部分:
[0100][0101]
其中优选环b为任选取代的芳族单环环如-(任选取代的芳基)或-(任选取代的杂芳基)环。环b的实例包括苯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑，其各自任选被取代。环b的任选取代基与-(任选取代的杂环)或-(任选取代的碳环)的任选取代基相同，优选所述环b的任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。
[0102]
在另一优选实施方案中，所述环b为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基的任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基的所述任选的取代基，独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的单环环烷基或任选取代的单环杂环烷基，其中所述单环环烷基或所述单环杂环烷基的所述任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。
[0103]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-6
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-6
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-6
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0104]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，
或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0105]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–c1-6
烷基和-o
–c1-6
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–c1-2
烷基和-o
–c1-3
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-c
1-2
烷基、c1卤代烷基、-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选在所述苯基、3-吡啶基或4-吡啶基的间位被一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或在间位被一个选自以下的取代基取代的苯基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。
[0106]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[0107]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0108]
在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，优选式(ia)的化合物，且
还优选式(ib)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0109][0109]
其中
[0110]
r1选自-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的碳环基)，且其中所述杂芳基或所述苯基的所述(优选一个或两个)任选的取代基独立地选自
–
(任选取代有一个或多个卤素的c
1-6
烷基)、-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-n(r*)-s(o)2r*、-or*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-sr*、-s(o)r*、-s(o)2r*、-s(o)
2-nr*r*、-n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接；
[0111]r21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为甲基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。
[0112]
x1、x2和x3中的每一个独立地选自n、ch和cr
x
，其中优选所述x1、x2和x3中的至少一个为n，其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；且其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；还优选x2和x3都为n，且还优选x2和x3都为n，且x1为ch；
[0113]r31
选自
–
氢、
–c1-4-烷基和
–c1-2-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢、
–c1-2-烷基和
–c1-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢和甲基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
为
–
氢；且
[0114]
e选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
。在进一步的优选实施方案中，所述e为
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
和
–
chch3–
。在进一步的优选实
n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接，且
[0121]
其中所述任选取代的c
1-6
烷基和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r**、-coor**、-c(o)nr**r**、-nr**r**、-n(r**)-c(o)r**、-n(r**)-c(o)-or**、-n(r**)-c(o)-nr**r**、-n(r**)-s(o)2r**、-or**、-o-c(o)r**、-o-c(o)-nr**r**、-sr**、-s(o)r**、-s(o)2r**、-s(o)
2-nr**r**和-n(r**)-s(o)
2-nr**r**；其中r**独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r**可任选连接。在进一步的优选实施方案中，x2和x3都为氮。在进一步的优选实施方案中，x1为ch。
[0122]
在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为选自式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(iva)和(ivb)的化合物的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(ii)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(iia)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(iib)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(iii)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(iiia)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(iiib)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(iv)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(iva)的化合物。在一个优选实施方案中，所述式(i)的化合物为式(ivb)的化合物。
[0123]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0124]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0125]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个rxa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0126]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0127]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–c1-2
烷基、-nh
–c1-2
烷基、-n(c
1-2
烷基)2、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自-f和
–
oh。
[0128]
在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基的所述任选的取代基，独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的单环环烷基或任选取代的单环杂环烷基，其中所述单环环烷基或所述单环杂环烷基的所述任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。
[0129]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0130]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含一个或多个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂
芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0131]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0132]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0133]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个选自s和n的杂原子的5-元单环杂芳基，其中所述5-元单环杂芳基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取
代基：
–c1-2
烷基，或r1选自式(a)和(b)
[0134]
其中
[0135]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0136]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0137]
其中y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0138]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0139]
其中
[0140]
b1为ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0141]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0142]
其中b1为ch且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为3-吡啶基。
[0143]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0144]
其中
[0145]
b1为n，且a1选自氢和
–c1-2
烷基；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0146]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0147]
其中
[0148]
b1为n，且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为2-吡嗪基。
[0149]
在进一步的优选实施方案中，r1选自-(任选取代的杂芳基)和-(任选取代的苯基)，其中所述杂芳基为5或6元单环或8至12，或者10至12但优选8至10，元稠合的包含一个或多个独立选自o、s和n的环杂原子的环体系，其中一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述杂芳基或所述苯基的所述(优选一个或两个)任选的取代基独立地选自
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-卤素、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-or*；且碳环基和杂环基，各自独立地任选取代有，优选一个或两个，卤素或c
1-4
烷基；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基。
[0150]
在进一步的优选实施方案中，r1为苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–
oh、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-c(o)
–c1-6
烷基、-c(o)
–c1-6
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-6
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-6
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-6
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-6
卤代烷基。
[0151]
在进一步的优选实施方案中，r1为苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–
oh、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-c(o)
–c1-3
烷基、-c(o)
–c1-2
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-3
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-2
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-3
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-2
卤代烷基。
[0152]
在进一步的优选实施方案中，r1为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：卤素、
–
oh、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-c(o)
–c1-3
烷基、-c(o)
–c1-2
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-3
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-2
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-3
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-2
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r1为3-吡啶基。
[0153]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，
优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–c1-6
烷基和-o
–c1-6
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–c1-2
烷基和-o
–c1-3
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-c
1-2
烷基、c1卤代烷基、-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选在所述苯基、3-吡啶基或4-吡啶基的间位被一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或在间位被一个选自以下的取代基取代的苯基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。
[0154]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[0155]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0156]
本发明者已进一步出人意料的发现如式(v)描述的本发明的化合物的对映异构体显著比所述化合物的其它对映异构体或非对映异构体更有活性。因此，在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(v)的化合物，优选式(va)的化合物且还优选式(vb)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0157][0157]
其中
[0158]
r1选自卤素和-(任选取代的烃基，其包含1至20个碳原子和任选的1至15个选自o、n和s的杂原子)；
[0159]r21
选自氢、在碳原子之间可包含1至3个氧原子的-(任选取代的c
1-6
烷基)、和-(任选取代的c
3-6
环烷基)；
[0160]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)；
[0161]
x1、x2和x3中的每一个独立地选自n、ch和cr
x
，其中优选所述x1、x2和x3中的至少一个为n，其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；且其中还优选x2和x3都为n，且其中还优选x2和x3都为n，且x1为ch；
[0162]r31
选自
–
氢、
–c1-6-烷基和
–
(取代有一个或多个f的c
1-6-烷基)；其中r3和任何r
31
可任选连接；且
[0163]
e为不存在或选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
和
–
cr
x2
–
；
[0164]r6x
为
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烯基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烯基，其中所述r
xb
独立地选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基、取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基；
[0165]
其中环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团可任选连接和/或环a上的任何r
x
基团可任选连接有r2；和/或其中环a可进一步取代有一个基团r
x
以与r
6x
一起形成具有以下局部结构的双环部分:
[0166][0167]
其中环b为-(任选取代的杂环)或-(任选取代的碳环)；
[0168]
各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-nh
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-n(任选取代的c
1-6
烷基)2、＝o、-(任选取代的c
1-6
烷基)、
–
(任选取代的碳环基)、
–
(任选取代的杂环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)和
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)，且
[0169]
其中所述任选取代的烃基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环、任选取代的碳环基、任选取代的碳环和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自
–
(任选取代有一个或多个卤素的c
1-6
烷基)、-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-n(r*)-s(o)2r*、-or*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-sr*、-s(o)r*、-s(o)2r*、-s(o)
2-nr*r*、-n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接，且
[0170]
其中所述任选取代的c
1-6
烷基和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r**、-coor**、-c(o)nr**r**、-nr**r**、-n(r**)-c(o)r**、-n(r**)-c(o)-or**、-n(r**)-c(o)-nr**r**、-n(r**)-s(o)2r**、-or**、-o-c(o)r**、-o-c(o)-nr**r**、-sr**、-s(o)r**、-s(o)2r**、-s(o)
2-nr**r**和-n(r**)-s(o)
2-nr**r**；其中r**独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r**可任选连接。在进一步的优选实施方案中，x2和x3都为氮。在进一步的优选实施方案中，x1为ch。
[0171]
在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢、
–c1-4-烷基和
–c1-2-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢、
–c1-2-烷基和
–c1-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢和甲基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
为
–
氢。
[0172]
在一个优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为甲基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。
[0173]
应理解环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2，或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0174]
因此，在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2、3或4个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0175]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2或3个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0176]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1或2个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0177]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0178]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。
[0179]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。在进一步的优选实施方案中，所述基团r
x
为
–
f，且其中优选所述为
–
f的基团r
x
在环a的3-位，所述位置将所述环a与x1、x2、x3环体系连接。
[0180]
在一个优选实施方案中，所述环a不进一步被取代。因此，在一个优选实施方案中，所述环a不进一步取代有基团r
x
。
[0181]
在进一步的优选实施方案中，所述e选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
。在进一步的优选实施方案中，所述e为
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
和
–
chch3–
。在进一步的优选实施方案中e选自
–
ch2–
、
–
nh
–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
、
–
ch2–
nh
–
、
–
nh
–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。更优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
和
–
ch2–
ch2–
。还更优选地，e为ch2；
[0182]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环
为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0188]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0189]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–c1-2
烷基、-nh
–c1-2
烷基、-n(c
1-2
烷基)2、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自-f和
–
oh。
[0190]
应理解所述环a可进一步取代有一个基团r
x
以与r
6x
一起形成具有以下局部结构的双环部分:
[0191][0192]
其中，在一个优选实施方案中，所述环b为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基的任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基的所述任选的取代基，独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的单环环烷基或任选取代的单环杂环烷基，其中所述单环环烷基或所述单环杂环烷基的所述任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。
[0193]
在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或多个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基.h。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-3
烷基和c
1-2
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基和c1卤代烷基。
[0194]
在进一步的优选实施方案中，r
6x
为chf2。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为cf3。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，r
6x
为甲基。
[0195]
在进一步的优选实施方案中，r1选自-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的碳环基)。
[0196]
在进一步的优选实施方案中，r1选自-(任选取代的杂芳基)和-(任选取代的芳基)，且其中所述杂芳基或所述芳基(优选苯基)的所述(优选一个或两个)任选的取代基，独立地选自
–
(任选取代有一个或多个卤素的c
1-6
烷基)、-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-n(r*)-s(o)2r*、-or*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-sr*、-s(o)r*、-s(o)2r*、-s(o)
2-nr*r*、-n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接。
[0197]
在进一步的优选实施方案中，r1选自-(任选取代的杂芳基)和-(任选取代的苯基)，其中所述杂芳基为包含一个或多个独立选自o、s和n的环杂原子的5或6元单环或10至12元稠合的环体系，其中一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述杂芳基或所述苯基的所述(优选一个或两个)任选的取代基独立地选自
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-卤素、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-or*；且碳环基和杂环基，各自独立地任选取代有，优选一个或两个，卤素或c
1-4
烷基；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基。
[0198]
在进一步的优选实施方案中，r1为苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–
oh、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-c(o)
–c1-6
烷基、-c(o)
–c1-6
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-6
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-6
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-6
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-6
卤代烷基。
[0199]
在进一步的优选实施方案中，r1为苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–
oh、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-c(o)
–c1-3
烷基、-c(o)
–c1-2
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-3
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-2
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-3
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-2
卤代烷基。
[0200]
在进一步的优选实施方案中，r1为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：卤素、
–
oh、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-c(o)
–c1-3
烷基、-c(o)
–c1-2
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-3
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-2
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-3
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-2
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r1为3-吡啶基。
[0201]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n
(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0202]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0203]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0204]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、包含一个或两个独立选自s和n的
杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含一个或多个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0205]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0206]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0207]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0208]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0209]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个选自s和n的杂原子的5-元单环杂芳基，其中所述5-元单环杂芳基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基，或r1选自式(a)和(b)
[0210]
其中
[0211]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗
啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0212]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自噻吩基、吡咯基和吡唑基，优选噻吩基和吡咯基，其中所述噻吩基、吡咯基和吡唑基独立地任选取代有甲基或乙基，或r1选自式(a)和(b)
[0213]
其中
[0214]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-3
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0215]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自式(a)和(b)
[0216]
其中
[0217]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0218]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0219]
其中y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，
且y2为n或ch，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0220]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0221]
其中y1为nh或n(c
1-3
烷基)，优选y1为nh或n(ch3)，且y2为ch，其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0222]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0223]
其中
[0224]
b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0225]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0226]
其中
[0227]
b1为ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0228]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0229]
其中b1为ch且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中
的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为3-吡啶基。
[0230]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0231]
其中
[0232]
b1为n，且a1选自氢和
–c1-2
烷基；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0233]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0234]
其中
[0235]
b1为n，且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为2-吡嗪基。
[0236]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–c1-6
烷基和-o
–c1-6
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–c1-2
烷基和-o
–c1-3
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-c
1-2
烷基、c1卤代烷基、-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选在所述苯基、3-吡啶基或4-吡啶基的间位被一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或在间位被一个选自以下的取代基取代的苯基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[0237]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)。优选地，r3为-(任选取代的碳环基)。更优选地，r3为任选取代有一个或多个选自以下的基团的苯基：卤素、-(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)和-o
–
(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)。进一步优选的为以下化合物，其中r3为吡啶基，其可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。在其它优选的化合物中，r3为喹唑啉或噌啉，其各自可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。
[0238]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原
子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0239]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自式(c)、式(d)、式(e)、式(f)和式(g)
[0240][0241][0242]
其中
[0243]b31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0244]b32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1
至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0245]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0246]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0247]b33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0248]
a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0249]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0250]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*
r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0251]
且其中
[0252]y31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
31
选自甲基和乙基；y
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自甲基和乙基；y
33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自甲基和乙基；且其中b
34
为n；
[0253]a3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0254]
且其中
[0255]y44
为n、nh、n(a
44
)、c(o)、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、nh、n(a
45
)、c(o)、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为n、nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch或c(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
、y
45
和y
46
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0256]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0257]
且其中
[0258]y47
为n、nh、n(a
47
)、c(o)、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为n、nh、n(a
48
)、c(o)、ch或c(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、nh、n(a
49
)、o、c(o)、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
、y
48
和y
49
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0259]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0260]
且其中
[0261]
g1、g2、g3、g4独立地选自n、ch、c(o)、nh或n(c
1-2
烷基)；且
[0262]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0263]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0264][0265]
其中
[0266]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0267]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0268]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0269]a31
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0270]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0271]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0272]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0273]a35
对各式独立地选自
–c1-2
烷基；且
[0274]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0275]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0276]
其中
[0277]
a2和a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且
[0278]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0279]
其中
[0280]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)；且其中
[0281] a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0282]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0283]
其中
[0284]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f；且其中
[0285]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至3个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0286]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0287]
其中
[0288]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0289]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0290]
其中
[0291]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0292]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0293]
其中
[0294]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0295]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0296]
其中
[0297]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh。
[0298]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0299]
其中
[0300]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0301]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0302]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0303]
其中
[0304]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有
一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0305] a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0306]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0307]
其中
[0308]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0309]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0310]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0311]
其中
[0312]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0313]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0314]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0315]
其中
[0316]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0317]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0318]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0319]
其中
[0320]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0321]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0322]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0323]
其中
[0324]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0325]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0326]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0327]
其中
[0328]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0329]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0330]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0331][0332]
其中
[0333]y44
为n、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch2或ch(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
和y
45
中至少一个为n或y
46
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0334]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh，且还优选a
3e
为氢；
[0335]
且其中
[0336]y47
为n、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为nh、n(a
48
)、o、c(o)、ch2或ch(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
和y
49
中至少之一为n或y
48
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0337]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；且还优选a
3f
为氢。
[0338]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0339][0340]
在非常优选的实施方案中，所述式(v)的化合物为选自式(vi)、(via)和(ivb)的化合物的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(v)的化合物为式(vi)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(v)的化合物为式(via)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(v)的化合物为式(vib)的化合物。
[0341]
因此，在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(vi)的化合物，优选式(via)的化合物，且还优选式(vib)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0342][0342]
其中
[0343]
r1选自卤素和-(任选取代的烃基，其包含1至20个碳原子和任选的1至15个选自o、n和s的杂原子)；
[0344]r21
选自氢、在碳原子之间可包含1至3个氧原子的-(任选取代的c
1-6
烷基)、和-(任
选取代的c
3-6
环烷基)；
[0345]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)；
[0346]
x1、x2和x3中的每一个独立地选自n、ch和cr
x
，其中优选所述x1、x2和x3中的至少一个为n，其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；且其中还优选x2和x3都为n，且其中还优选x2和x3都为n，且x1为ch；
[0347]r31
选自
–
氢、
–c1-6-烷基和
–
(取代有一个或多个f的c
1-6-烷基)；其中r3和任何r
31
可任选连接；且
[0348]
e为不存在或选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
和
–
cr
x2
–
；
[0349]
其中环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团可任选连接和/或环a上的任何r
x
基团可任选连接有r2；和/或其中环a可进一步取代有一个基团r
x
以与所述环a的甲基取代基团一起形成具有以下局部结构的双环部分:
[0350][0351]
其中环b为-(任选取代的杂环)或-(任选取代的碳环)；
[0352]
各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-nh
–
(任选取代的c
1-6
烷基)、-n(任选取代的c
1-6
烷基)2、＝o、-(任选取代的c
1-6
烷基)、
–
(任选取代的碳环基)、
–
(任选取代的杂环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)和
–
o-(任选取代的c
1-6
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)，且
[0353]
其中所述任选取代的烃基、任选取代的c
3-6
环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环、任选取代的碳环基、任选取代的碳环和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自
–
(任选取代有一个或多个卤素的c
1-6
烷基)、-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-n(r*)-s(o)2r*、-or*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-sr*、-s(o)r*、-s(o)2r*、-s(o)
2-nr*r*、-n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接，且
[0354]
其中所述任选取代的c
1-6
烷基和任选取代的c
1-6
亚烷基的任选的取代基独立地选自-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r**、-coor**、-c(o)nr**r**、-nr**r**、-n(r**)-c(o)r**、-n(r**)-c(o)-or**、-n(r**)-c(o)-nr**r**、-n(r**)-s(o)2r**、-or**、-o-c(o)r**、-o-c(o)-nr**r**、-sr**、-s(o)r**、-s(o)2r**、-s(o)
2-nr**r**和-n(r**)-s(o)
2-nr**r**；其中r**独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r**可
任选连接。在进一步的优选实施方案中，x2和x3都为氮。在进一步的优选实施方案中，x1为ch。
[0355]
在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢、
–c1-4-烷基和
–c1-2-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢、
–c1-2-烷基和
–c1-氟烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
选自
–
氢和甲基。在进一步的优选实施方案中，所述r
31
为
–
氢。
[0356]
在一个优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和-oh；
[0357]
在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。
[0358]
在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。
[0359]
在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为甲基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。
[0360]
应理解环a可取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2，或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0361]
应理解环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0362]
因此，在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2、3或4个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0363]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2或3个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0364]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1或2个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0365]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0366]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。
[0367]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。在进一步的优选实施方案中，所述基团r
x
为
–
f，且其中优选所述为
–
f的基团r
x
在环a的3-位，所述位置将所述环a与x1、x2、x3环体系连接。
[0368]
在一个优选实施方案中，所述环a不进一步被取代。因此，在一个优选实施方案中，所述环a不进一步取代有基团r
x
。
[0369]
在进一步的优选实施方案中，所述e选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
c(ch3)2–
。在进一步的优选实施方案中，所述e为
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
、
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chch3–
、
–
nh
–
、
–
n(ch3)
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
和
–
chch3–
。在进一步的优选实施方案中e选自
–
ch2–
、
–
nh
–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
、
–
ch2–
nh
–
、
–
nh
–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。更优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
和
–
ch2–
ch2–
。还更优选地，e为ch2。
[0370]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0371]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0372]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0373]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0374]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0375]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0376]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0377]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–c1-2
烷基、-nh
–c1-2
烷基、-n(c
1-2
烷基)2、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自-f和
–
oh。
[0378]
应理解所述环a可进一步取代有一个基团r
x
以与所述环a的甲基取代基团一起形成具有以下局部结构的双环部分:
[0379][0380]
其中，在一个优选实施方案中，所述环b为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基的任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基的所述任选的取代基，独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。在进一步的优选实施方案中，所述环b为任选取代的单环环烷基或任选取代的单环杂环烷基，其中所述单环环烷基或所述单环杂环烷基的所述任选的取代基独立地选自-c
1-4
烷基、-c
1-2
卤代烷基、-卤素、-氧代、-nr*r*、-or*；其中各个r*独立地选自h和c
1-4
烷基。
[0381]
在进一步的优选实施方案中，r1–
选自-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的碳环基)。
[0382]
在进一步的优选实施方案中，r1–
选自-(任选取代的杂芳基)和-(任选取代的芳基)，且其中所述杂芳基或所述芳基(优选苯基)的所述(优选一个或两个)任选的取代基独立地选自
–
(任选取代有一个或多个卤素的c
1-6
烷基)、-卤素、-cn、-no2、氧代、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-n(r*)-s(o)2r*、-or*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-sr*、-s(o)r*、-s(o)2r*、-s(o)
2-nr*r*、-n(r*)-s(o)
2-nr*r*、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中各个r*独立地选自h、任选取代有卤素的c
1-6
烷基、任选取代有卤素或c
1-6
烷基的杂环基、和任选取代有卤素或c
1-6
烷基的碳环基；其中连接至相同氮原子的任何两个r*可任选连接。
[0383]
在进一步的优选实施方案中，r1选自-(任选取代的杂芳基)和-(任选取代的苯基)，其中所述杂芳基为包含一个或多个独立选自o、s和n的环杂原子的5或6元单环或10至12元稠合的环体系，其中一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述杂芳基或所述苯基的所述(优选一个或两个)任选的取代基独立地选自
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-卤素、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-or*；且碳环基和杂环基，各自独立地任选取代有，优选一个或两个，卤素或c
1-4
烷基；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基。
[0384]
在进一步的优选实施方案中，r1为苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–
oh、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-c(o)
–c1-6
烷基、-c(o)
–c1-6
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-6
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-6
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-6
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-6
卤代烷基。
[0385]
在进一步的优选实施方案中，r1为苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一
个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–
oh、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-c(o)
–c1-3
烷基、-c(o)
–c1-2
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-3
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-2
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-3
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-2
卤代烷基。
[0386]
在进一步的优选实施方案中，r1为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：卤素、
–
oh、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-c(o)
–c1-3
烷基、-c(o)
–c1-2
卤代烷基、
–
nh-c(o)
–c1-3
烷基、
–
nh-c(o)
–c1-2
卤代烷基和
–
c(o)
–
nh
–c1-3
烷基、-c(o)
–
nh
–c1-2
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r1为3-吡啶基。
[0387]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0388]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0389]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双
环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0390]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含一个或多个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0391]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基
独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0392]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0393]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0394]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0395]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个选自s和n的杂原子的5-元单环杂芳基，其中所述5-元单环杂芳基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取
代基：
–c1-2
烷基，或r1选自式(a)和(b)
[0396]
其中
[0397]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0398]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自噻吩基、吡咯基和吡唑基，优选噻吩基和吡咯基，其中所述噻吩基、吡咯基和吡唑基独立地任选取代有甲基或乙基，或r1选自式(a)和(b)
[0399]
其中
[0400]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0401]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自式(a)和(b)
[0402]
其中
[0403]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为
n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0404]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0405]
其中y1为nh、n(c
1-2
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0406]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0407]
其中y1为nh或n(c
1-2
烷基)，优选y1为nh或n(ch3)，且y2为ch，其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0408]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0409]
其中
[0410]
b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0411]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0412]
其中
f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[0423]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)。优选地，r3为-(任选取代的碳环基)。更优选地，r3为任选取代有一个或多个选自以下的基团的苯基：卤素、-(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)和-o
–
(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)。进一步优选的为以下化合物，其中r3为吡啶基，其可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。在其它优选的化合物中，r3为喹唑啉或噌啉，其各自可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。
[0424]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0425]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自式(c)、式(d)、式(e)、式(f)和式(g)
[0426][0427]
其中
[0428]b31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0429]b32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0430]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0431]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0432]b33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0433]
a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0434]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷
基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0435]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0436]
且其中
[0437]y31
为n、ch或c(a
41
)，其中a
31
选自甲基和乙基；y
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自甲基和乙基；y
33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自甲基和乙基；且其中b
34
为n；
[0438]a3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0439]
且其中
[0440]y44
为n、nh、n(a
44
)、c(o)、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、nh、n(a
45
)、c(o)、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为n、nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch或c(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
、y
45
和y
46
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0441]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0442]
且其中
[0443]y47
为n、nh、n(a
47
)、c(o)、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为n、nh、n(a
48
)、c(o)、ch或c(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、nh、n(a
49
)、o、c(o)、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
、y
48
和y
49
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0444]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0445]
且其中
[0446]
g1、g2、g3、g4独立地选自n、ch、c(o)、nh或n(c
1-2
烷基)；且
[0447]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0448]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0449][0450][0451]
其中
[0452]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0453]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0454]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0455]a31
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0456]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0457]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0458]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0459]a35
对各式独立地选自
–c1-2
烷基；且
[0460]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0461]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0462]
其中
[0463]
a2和a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且
[0464]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0465]
其中
[0466]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)；且其中
[0467]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0468]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0469]
其中
[0470]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f；且其中
[0471]-a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至3个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0472]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0473]
其中
[0474]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0475]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0476]
其中
[0477]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0478]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0479]
其中
[0480]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0481]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0482]
其中
[0483]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh。
[0484]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0485]
其中
[0486]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0487]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0488]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0489]
其中
[0490]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有
一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0491]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0492]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0493]
其中
[0494]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0495]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0496]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0497]
其中
[0498]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0499]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0500]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0501]
其中
[0502]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0503]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0504]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0505]
其中
[0506]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0507]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0508]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0509]
其中
[0510]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0511]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0512]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0513]
其中
[0514]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0515]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0516]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0517][0518]
其中
[0519]y44
为n、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch2或ch(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
和y
45
中至少一个为n或y
46
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0520]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh，且还优选a
3e
为氢；
[0521]
且其中
[0522]y47
为n、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为nh、n(a
48
)、o、c(o)、ch2或ch(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
和y
49
中至少之一为n或y
48
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0523]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；且还优选a
3f
为氢。
[0524]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0525][0526]
在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为选自式(vii)、(viia)、(viib)、(viii)、(viiia)、(iiib)、(ix)、(ixa)和(ixb)的化合物的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(vii)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(viia)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(viib)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(viii)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(viiia)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(viiib)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(ix)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(ixa)的化合物。在非常优选的实施方案中，所述式(vi)的化合物为式(ixb)的化合物。
[0527]
因此，在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(vii)的化合物，优选式(viia)的化合物，且还优选式(viib)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0528]
且在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(viii)的化合物，优选式(viiia)的化合物，且还优选式(viiib)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0529][0529]
且在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(ix)的化合物，优选式(ixa)的化合物，且还优选式(ixb)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0530]
其中
[0531]
r1选自-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的碳环基)。
[0532]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0533]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0534]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0535]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含一个或多个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0536]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的
元单环杂芳基，其中所述5-元单环杂芳基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基，或r1选自式(a)和(b)
[0541]
其中
[0542]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0543]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自噻吩基、吡咯基和吡唑基，优选噻吩基和吡咯基，其中所述噻吩基、吡咯基和吡唑基独立地任选取代有甲基或乙基，或r1选自式(a)和(b)
[0544]
其中
[0545]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0546]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自式(a)和(b)
[0547]
其中
[0548]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0549]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0550]
其中y1为nh、n(c
1-2
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0551]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0552]
其中y1为nh或n(c
1-2
烷基)，优选y1为nh或n(ch3)，且y2为ch，其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0553]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0554]
其中
[0555]
b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0556]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0557]
其中
[0558]
b1为ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0559]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0560]
其中b1为ch且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为3-吡啶基。
[0561]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0562]
其中
[0563]
b1为n，且a1选自氢和
–c1-2
烷基；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0564]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0565]
其中
[0566]
b1为n，且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为2-吡嗪基。
[0567]r21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[0568]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)。优选地，r3为-(任
选取代的碳环基)。更优选地，r3为任选取代有一个或多个选自以下的基团的苯基：卤素、-(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)和-o
–
(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)。进一步优选的为以下化合物，其中r3为吡啶基，其可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。在其它优选的化合物中，r3为喹唑啉或噌啉，其各自可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。
[0569]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–c1-6
烷基和-o
–c1-6
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–c1-2
烷基和-o
–c1-3
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-c
1-2
烷基、c1卤代烷基、-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选在所述苯基、3-吡啶基或4-吡啶基的间位被一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或在间位被一个选自以下的取代基取代的苯基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[0570]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0579]
a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0580]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0581]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0582]
且其中
[0583]y31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
31
选自甲基和乙基；y
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自甲基和乙基；y
33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自甲基和乙基；且其中b
34
为n；
[0584]a3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0585]
且其中
[0586]y44
为n、nh、n(a
44
)、c(o)、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、nh、n(a
45
)、c(o)、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为n、nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch或c(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
、y
45
和y
46
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0587]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0588]
且其中
[0589]y47
为n、nh、n(a
47
)、c(o)、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为n、nh、n(a
48
)、c(o)、ch或c(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、nh、n(a
49
)、o、c(o)、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
、y
48
和y
49
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0590]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0591]
且其中
[0592]
g1、g2、g3、g4独立地选自n、ch、c(o)、nh或n(c
1-2
烷基)；且
[0593]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0594]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0595][0596]
其中
[0597]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；
其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0598]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0599]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0600]a31
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0601]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0602]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0603]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一
个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0604]a35
对各式独立地选自
–c1-2
烷基；且
[0605]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0606]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0607]
其中
[0608]
a2和a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且
[0609]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0610]
其中
[0611]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)；且其中
[0612]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0613]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0614]
其中
[0615]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f；且其中
[0616]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至3个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0617]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0618]
其中
[0619]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0620]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0621]
其中
[0622]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0623]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0624]
其中
[0625]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0626]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0627]
其中
[0628]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh。
[0629]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0630]
其中
[0631]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0632]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0633]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0634]
其中
[0635]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0636]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0637]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0638]
其中
[0639]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0640]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0641]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0642]
其中
[0643]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0644]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0645]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0646]
其中
[0647]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0648]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0649]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0650]
其中
[0651]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0652]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0653]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0654]
其中
[0655]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0656]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0657]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0658]
其中
[0659]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0660]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0661]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0662][0663]
其中
[0664]y44
为n、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch2或ch(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
和y
45
中至少一个为n或y
46
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0665]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh，且还优选a
3e
为氢；
[0666]
且其中
[0667]y47
为n、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为nh、n(a
48
)、o、c(o)、ch2或ch(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
和y
49
中至少之一为n或y
48
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0668]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；且还优选a
3f
为氢。
[0669]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0670][0671]
x1、x2和x3中的每一个独立地选自n、ch和cr
x
，其中优选所述x1、x2和x3中的至少一个为n，其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；且其中还优选x2和x3都为n，且其中还优选
x2和x3都为n，且x1为ch。
[0672]
e选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
和
–
cr
x2
–
。在进一步的优选实施方案中，所述e选自
–
ch2–
、
–
nh
–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
、
–
ch2–
nh
–
、
–
nh
–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。更优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
和
–
ch2–
ch2–
。在非常优选的实施方案中，e为ch2。
[0673]r6x
为
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂芳基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烷基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环环烯基、任选取代有一个或多个r
xb
的单环杂环烯基，其中所述r
xb
独立地选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基、取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基；
[0674]
在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或多个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基.h。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-3
烷基和c
1-2
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基和c1卤代烷基。
[0675]
在进一步的优选实施方案中，r
6x
为chf2。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为cf3。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，r
6x
为甲基。
[0676]
应理解环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0677]
因此，在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2、3或4个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0678]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2或3个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0679]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1或2个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0680]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接
有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0681]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。
[0682]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。在进一步的优选实施方案中，所述基团r
x
为
–
f，且其中优选所述为
–
f的基团r
x
在环a的3-位，所述位置将所述环a与x1、x2、x3环体系连接。
[0683]
在一个优选实施方案中，所述环a不进一步被取代。因此，在一个优选实施方案中，所述环a不进一步取代有基团r
x
。
[0684]
在一个优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[0685]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0686]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0687]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0688]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个rxa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0689]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–c1-2
烷基、-nh
–c1-2
烷基、-n(c
1-2
烷基)2、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自-f和
–
oh。
[0690]
在进一步非常优选的方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(ixb)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0691]
其中
[0692]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0693]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述
5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0694]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0695]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含一个或多个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自
以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0696]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0697]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0698]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0699]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0700]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个选自s和n的杂原子的5-元单环杂芳基，其中所述5-元单环杂芳基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基，或r1选自式(a)和(b)
[0701]
其中
[0702]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0703]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自噻吩基、吡咯基和吡唑基，优选噻吩基和吡咯基，其中所述噻吩基、吡咯基和吡唑基独立地任选取代有甲基或乙基，或r1选自式(a)和(b)
[0704]
其中
[0705]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环
基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0706]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自式(a)和(b)
[0707]
其中
[0708]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0709]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0710]
其中y1为nh、n(c
1-2
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0711]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0712]
其中y1为nh或n(c
1-2
烷基)，优选y1为nh或n(ch3)，且y2为ch，其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0713]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0714]
其中
[0715]
b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0716]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0717]
其中
[0718]
b1为ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0719]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0720]
其中b1为ch且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为3-吡啶基。
[0721]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0722]
其中
[0723]
b1为n，且a1选自氢和
–c1-2
烷基；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0724]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0725]
其中
[0726]
b1为n，且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为2-吡嗪基。
[0727]r21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[0728]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–c1-6
烷基和-o
–c1-6
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–c1-2
烷基和-o
–c1-3
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-c
1-2
烷基、c1卤代烷基、-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选在所述苯基、3-吡啶基或4-吡啶基的间位被一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或在间位被一个选自以下的取代基取代的苯基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[0729]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0730]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自式(c)、式(d)、式(e)、式(f)和式(g)
[0731][0732][0733]
其中
[0734]b31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0735]b32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0736]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0737]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独
立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0738]b33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0739]
a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0740]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0741]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0742]
且其中
[0743]y31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
41
选自甲基和乙基；y
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自甲基和乙基；y
33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自甲基和乙基；且其中b
34
为n；
[0744]a3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0745]
且其中
[0746]y44
为n、nh、n(a
44
)、c(o)、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、nh、n(a
45
)、c(o)、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为n、nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch或c(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
、y
45
和y
46
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0747]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0748]
且其中
[0749]y47
为n、nh、n(a
47
)、c(o)、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为n、nh、n(a
48
)、c(o)、ch或c(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、nh、n(a
49
)、o、c(o)、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
、y
48
和y
49
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0750]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0751]
且其中
[0752]
g1、g2、g3、g4独立地选自n、ch、c(o)、nh或n(c
1-2
烷基)；且
[0753]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0754]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0755][0756]
其中
[0757]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0758]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0759]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0760]a31
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0761]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0762]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0763]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0764]a35
对各式独立地选自
–c1-2
烷基；且
[0765]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0766]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0767]
其中
[0768]
a2和a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且
[0769]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0770]
其中
[0771]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)；且其中
[0772]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0773]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0774]
其中
[0775]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f；且其中
[0776]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至3个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0777]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0778]
其中
[0779]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0780]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0781]
其中
[0782]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0783]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0784]
其中
[0785]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0786]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0787]
其中
[0788]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh。
[0789]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0790]
其中
[0791]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0792]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0793]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0794]
其中
[0795]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0796]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0797]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0798]
其中
[0799]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0800]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0801]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0802]
其中
[0803]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0804]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0805]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0806]
其中
[0807]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0808]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0809]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0810]
其中
[0811]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷
基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0812]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0813]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0814]
其中
[0815]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0816]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0817]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0818]
其中
[0819]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0820]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0821]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0822][0823]
其中
[0824]y44
为n、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch2或ch(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
和y
45
中至少一个为n或y
46
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0825]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh，且还优选a
3e
为氢；
[0826]
且其中
[0827]y47
为n、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为nh、n(a
48
)、o、c(o)、ch2或ch(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
和y
49
中至少之一为n或y
48
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0828]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；且还优选a
3f
为氢。
[0829]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0830][0831]r6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-4
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或多个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自
–
卤素、
–
oh、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个
或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和取代有一个或两个oh的c
1-3
烷基.h。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-3
烷基和c
1-2
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
选自c
1-2
烷基和c1卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为chf2。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为cf3。在进一步的优选实施方案中，r
6x
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，r
6x
为甲基。
[0832]
应理解环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0833]
因此，在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2、3或4个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0834]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2或3个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0835]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1或2个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0836]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0837]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。
[0838]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。在进一步的优选实施方案中，所述基团r
x
为
–
f，且其中优选所述为
–
f的基团r
x
在环a的3-位，所述位置将所述环a与x1、x2、x3环体系连接。
[0839]
在一个优选实施方案中，所述环a不进一步被取代。因此，在一个优选实施方案中，所述环a不进一步取代有基团r
x
.
[0840]
在一个优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和
环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[0841]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0842]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[0843]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0844]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[0845]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–c1-2
烷基、-nh
–c1-2
烷基、-n(c
1-2
烷基)2、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自-f和
–
oh。
[0846]
在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(x)的化合物，优选式(xa)的化合物，且还优选式(xb)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0847][0847]
且在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(xi)的化合物，优选式(xia)的化合物，且还优选式(xib)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0848][0848]
且在另一方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(xii)的化合物，优选式(xiia)的化合物，且还优选式(xiib)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[0849]
其中
[0850]
r1选自-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的碳环基)。
[0851]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0852]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0853]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0854]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含一个或多个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0855]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的
元单环杂芳基，其中所述5-元单环杂芳基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基，或r1选自式(a)和(b)
[0860]
其中
[0861]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0862]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自噻吩基、吡咯基和吡唑基，优选噻吩基和吡咯基，其中所述噻吩基、吡咯基和吡唑基独立地任选取代有甲基或乙基，或r1选自式(a)和(b)
[0863]
其中
[0864]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0865]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自式(a)和(b)
[0866]
其中
[0867]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0868]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0869]
其中y1为nh、n(c
1-2
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0870]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[0871]
其中y1为nh或n(c
1-2
烷基)，优选y1为nh或n(ch3)，且y2为ch，其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0872]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0873]
其中
[0874]
b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0875]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0876]
其中
[0877]
b1为ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0878]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0879]
其中b1为ch且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为3-吡啶基。
[0880]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0881]
其中
[0882]
b1为n，且a1选自氢和
–c1-2
烷基；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0883]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[0884]
其中
[0885]
b1为n，且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为2-吡嗪基。
[0886]r21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[0887]
r3选自-(任选取代的杂环基)、-(任选取代的碳环基)、-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的杂环基)和-(任选取代的c
1-6
亚烷基)-(任选取代的碳环基)。优选地，r3为-(任
选取代的碳环基)。更优选地，r3为任选取代有一个或多个选自以下的基团的苯基：卤素、-(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)和-o
–
(任选取代有一个或多个f的c
1-6
烷基)。进一步优选的为以下化合物，其中r3为吡啶基，其可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。在其它优选的化合物中，r3为喹唑啉或噌啉，其各自可具有与任选取代的杂环基相同的取代基。
[0888]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–c1-6
烷基和-o
–c1-6
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–c1-2
烷基和-o
–c1-3
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-c
1-2
烷基、c1卤代烷基、-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选在所述苯基、3-吡啶基或4-吡啶基的间位被一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或在间位被一个选自以下的取代基取代的苯基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[0889]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[0890]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自式(c)、式(d)、式(e)、式(f)和式(g)
[0891][0892]
其中
[0893]b31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0894]b32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0895]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0896]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0897]b33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0898]
a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0899]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0900]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0901]
且其中
[0902]y31
为n、ch或c(a
41
)，其中a
31
选自甲基和乙基；y
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自甲基和乙基；y
33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自甲基和乙基；且其中b
34
为n；
[0903]a3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0904]
且其中
[0905]y44
为n、nh、n(a
44
)、c(o)、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、nh、n(a
45
)、c(o)、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为n、nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch或c(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
、y
45
和y
46
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0906]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0907]
且其中
[0908]y47
为n、nh、n(a
47
)、c(o)、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为n、nh、n
(a
48
)、c(o)、ch或c(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、nh、n(a
49
)、o、c(o)、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
、y
48
和y
49
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0909]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[0910]
且其中
[0911]
g1、g2、g3、g4独立地选自n、ch、c(o)、nh或n(c
1-2
烷基)；且
[0912]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0913]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0914][0915]
其中
[0916]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地
任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0917]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0918]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[0919]a31
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[0920]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[0921]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[0922]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0923]a35
对各式独立地选自
–c1-2
烷基；且
[0924]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[0925]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0926]
其中
[0927]
a2和a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且
[0928]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0929]
其中
[0930]
a2和a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且
[0931]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0932]
其中
[0933]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)；且其中
[0934]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0935]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0936]
其中
[0937]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f；且其中
[0938]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至3个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0939]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0940]
其中
[0941]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0942]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0943]
其中
[0944]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶
基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0945]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0946]
其中
[0947]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[0948]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0949]
其中
[0950]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh。
[0951]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0952]
其中
[0953]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0954]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0955]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0956]
其中
[0957]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0958]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0959]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0960]
其中
[0961]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷
基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0962]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0963]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0964]
其中
[0965]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0966]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0967]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0968]
其中
[0969]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0970]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0971]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0972]
其中
[0973]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶
基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0974]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0975]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0976]
其中
[0977]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[0978]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[0979]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[0980]
其中
[0981]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[0982]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[0983]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0984][0985]
其中
[0986]y44
为n、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch2或ch(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
和y
45
中至少一个为n或y
46
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[0987]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh，且还优选a
3e
为氢；
[0988]
且其中
[0989]y47
为n、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为nh、n(a
48
)、o、c(o)、ch2或ch(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
和y
49
中至少之一为n或y
48
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[0990]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；且还优选a
3f
为氢。
[0991]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[0992][0993]
x1、x2和x3中的每一个独立地选自n、ch和cr
x
，其中优选所述x1、x2和x3中的至少一个为n，其中还优选所述x2和x3中的至少一个为n；且其中还优选x2和x3都为n，且其中还优选
x2和x3都为n，且x1为ch。
[0994]
e选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
、
–
l1–
l2–
和
–
l2–
l1–
，其中l1选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
、
–
cr
x2
–
、
–
nh
–
、
–
nr
x
–
和
–o–
且l2选自
–
ch2–
、
–
chr
x
–
和
–
cr
x2
–
。在进一步的优选实施方案中，所述e选自
–
ch2–
、
–
nh
–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
、
–
ch2–
nh
–
、
–
nh
–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
、
–o–
ch2–
和
–
ch2–
ch2–
。更优选地，e选自ch2–
、
–o–
、
–
ch2–o–
和
–
ch2–
ch2–
。在非常优选的实施方案中，e为ch2。
[0995]
应理解环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0996]
因此，在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2、3或4个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0997]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2或3个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0998]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1或2个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[0999]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[1000]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。
[1001]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。在进一步的优选实施方案中，所述基团r
x
为
–
f，且其中优选所述为
–
f的基团r
x
在环a的3-位，所述位置将所述环a与x1、x2、x3环体系连接。
[1002]
在一个优选实施方案中，所述环a不进一步被取代。因此，在一个优选实施方案中，所述环a不进一步取代有基团r
x
。
[1003]
在一个优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和
环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[1004]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[1005]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[1006]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[1007]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[1008]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–c1-2
烷基、-nh
–c1-2
烷基、-n(c
1-2
烷基)2、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自-f和
–
oh。
[1009]
在进一步非常优选的方面和实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物为式(xiib)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式
[1010]
其中
[1011]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1012]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-4
亚烷基)-or*、-o-(c
1-4
亚烷基)-or*、-(c
1-2
亚烷基)-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-4
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-4
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1013]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、5-或6-元单环杂芳基和8-10元双
环杂芳基，各自独立包含一个或多个，优选1至5个，独立选自o、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1014]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自苯基、包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含一个或多个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述苯基、所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：-f、-cl、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1015]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基
独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1016]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个独立选自s和n的杂原子的5-或6-元单环杂芳基和包含1至5个，优选1至4个环氮杂原子的8-10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个，优选一个碳环原子任选被氧化，且其中所述5-或6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、-o-(c
1-2
亚烷基)-c(o)n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1017]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1018]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1019]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自包含一个或两个选自s和n的杂原子的5-元单环杂芳基，其中所述5-元单环杂芳基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取
代基：
–c1-2
烷基，或r1选自式(a)和(b)
[1020]
其中
[1021]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r*)-c(o)r*、-n(r*)-c(o)-or*、-n(r*)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，独立选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、＝o、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1022]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自噻吩基、吡咯基和吡唑基，优选噻吩基和吡咯基，其中所述噻吩基、吡咯基和吡唑基独立地任选取代有甲基或乙基，或r1选自式(a)和(b)
[1023]
其中
[1024]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1025]
在进一步的优选实施方案中，所述r1选自式(a)和(b)
[1026]
其中
[1027]
y1为nh、n(c
1-3
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中b1为
n或ch，且a1选自氢、
–c1-3
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-ochf2、-ochf3、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1028]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[1029]
其中y1为nh、n(c
1-2
烷基)、n(c
1-2
亚烷基)-o
–
(c
1-2
烷基)或ch2，且y2为n或ch，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1030]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(b)
[1031]
其中y1为nh或n(c
1-2
烷基)，优选y1为nh或n(ch3)，且y2为ch，其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1032]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[1033]
其中
[1034]
b1为n或ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1035]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[1036]
其中
[1037]
b1为ch，且a1选自氢、
–c1-2
烷基、-chf2、-cf3、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-ochf2、-ochf3、-oh、＝o、和包含1或2个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述单环杂环基任选取代有一个或两个，优选一个，选自以下的取代基：
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–
(c
1-2
烷基)、-o
–
(c
1-2
卤代烷基)、-oh、-o-(c
1-2
亚烷基)-or*、-o-(c
1-2
亚烷基)-n(r
oo
)2和＝o；其中各个r*独立地选自h、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基，且其中各个r
oo
独立地选自h、c
1-2
烷基，或与它们连接的氮原子一起形成六元单环杂环基，优选选自吗啉、哌啶和哌嗪；和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1038]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为式(a)
[1039]
其中b1为ch且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为3-吡啶基。
[1040]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[1041]
其中
[1042]
b1为n，且a1选自氢和
–c1-2
烷基；且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1043]
在进一步的优选实施方案中，所述r1为式(a)
[1044]
其中
[1045]
b1为n，且a1为氢，且其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。因此，在进一步的非常优选实施方案中，所述r1为2-吡嗪基。
[1046]r21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[1047]
在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–c1-6
烷基和-o
–c1-6
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：卤素、-c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-o
–c1-2
烷基和-o
–c1-3
卤代烷基。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或
多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-c
1-2
烷基、c1卤代烷基、-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个或多个，优选一个或两个，选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选取代有一个选自以下的取代基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基、3-吡啶基或4-吡啶基，其各自任选在所述苯基、3-吡啶基或4-吡啶基的间位被一个选自以下的取代基取代：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基或在间位被一个选自以下的取代基取代的苯基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基或在间位(5位)取代有一个选自以下的取代基的3-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基或在间位(5位)被一个选自以下的取代基取代的4-吡啶基：-f、-cl、-ch3和-och3。在进一步的优选实施方案中，r3为苯基。在进一步的优选实施方案中，r3为3-吡啶基。在进一步的优选实施方案中，r3为4-吡啶基。
[1048]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自苯基、6-元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基，其各自独立包含一个或多个，通常1至5个，优选1至4个，独立选自o、b、s和n的环杂原子，其中所述单环杂芳基或所述双环杂芳基的一个或两个碳环原子任选通常被氧化且优选形成c＝o官能团，且其中所述苯基、所述6-元单环杂芳基和所述8-10元双环杂芳基独立地任选取代有一个或多个，通常且优选1至5个，还优选1至4个，且还优选1至3个选自以下的取代基：卤素、
–c1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、-o
–
(c
1-6
烷基)、-o
–
(c
1-6
卤代烷基)、-(c
1-6
亚烷基)-or*、-(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-or*、-o
–
(c
1-6
亚烷基)-nr*r*、-oh、-cn、＝o、-c(o)r*、-coor*、-c(o)nr*r*、-nr*r*、-n(r**)-c(o)r*、-n(r**)-c(o)-or*、-n(r**)-c(o)-nr*r*、-o-c(o)r*、-o-c(o)-nr*r*、-so2r*、-so2or*、-so2nr*r*和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、
–c1-2
亚烷基-oh、
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、苯基，且其中各个r**独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基如-ch
2-ch
2-和-ch
2-ch
2-ch
2-、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-。
[1049]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自式(c)、式(d)、式(e)、式(f)和式(g)
[1050][1051]
其中
[1052]b31
为n、ch或c(a
31
)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)，其中a
31
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[1053]b32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[1054]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[1055]
在进一步的优选实施方案中，b
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[1056]b33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[1057]
zzza2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[1058]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[1059]
在进一步的优选实施方案中，a2选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-oh、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[1060]
且其中
[1061]y31
为n、ch或c(a
41
)，其中a
31
选自甲基和乙基；y
32
为n、ch或c(a
32
)，其中a
32
选自甲基和乙基；y
33
为n、ch或c(a
33
)，其中a
33
选自甲基和乙基；且其中b
34
为n；
[1062]a3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3d
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[1063]
且其中
[1064]y44
为n、nh、n(a
44
)、c(o)、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、nh、n(a
45
)、c(o)、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为n、nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch或c(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
、y
45
和y
46
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[1065]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[1066]
且其中
[1067]y47
为n、nh、n(a
47
)、c(o)、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为n、nh、n
(a
48
)、c(o)、ch或c(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、nh、n(a
49
)、o、c(o)、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
、y
48
和y
49
至少之一为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[1068]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；
[1069]
且其中
[1070]
g1、g2、g3、g4独立地选自n、ch、c(o)、nh或n(c
1-2
烷基)；且
[1071]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1072]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[1073][1074]
其中
[1075]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地
任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[1076]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[1077]
在进一步的优选实施方案中，各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；
[1078]a31
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)；
[1079]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和3-6元单环碳环基和包含1至4个选自o、b、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环碳环基和杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、苯基，和/或其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个选自以下的二价取代基：c
1-3
亚烷基、取代有1至4个f的c
1-3
亚烷基、-ch
2-o-ch
2-和-ch
2-nh-ch
2-；
[1080]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的3-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-o
–
(c
1-4
烷基)、-o
–
(c
1-4
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和苯基；
[1081]
在进一步的优选实施方案中，a
32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[1082]a35
对各式独立地选自
–c1-2
烷基；且
[1083]
其中所述箭头表示式(i)的化合物中的键。
[1084]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1085]
其中
[1086]
a2和a
32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且
[1087]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1088]
其中
[1089]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)；且其中
[1090]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[1091]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1092]
其中
[1093]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f；且其中
[1094]a32
对各式独立地选自
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至3个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，各个单环杂环基独立地任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[1095]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1096]
其中
[1097]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[1098]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1099]
其中
[1100]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[1101]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1102]
其中
[1103]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷
基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基。
[1104]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1105]
其中
[1106]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh。
[1107]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1108]
其中
[1109]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[1110]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[1111]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1112]
其中
[1113]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[1114]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[1115]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1116]
其中
[1117]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[1118]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[1119]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1120]
其中
[1121]
各式的a2独立地选自氢、
–c1-3
烷基、
–c1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-3
烷基)、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)
–c1-2
亚烷基-o(c
1-2
烷基)、
–
nhc(o)(环丙基)、
–
nhc(o)(苯基)、和包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[1122]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[1123]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1124]
其中
[1125]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、四氢吡喃基、环丙基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[1126]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[1127]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1128]
其中
[1129]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o、s和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[1130]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[1131]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1132]
其中
[1133]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或多个，优选一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-or*、-c(o)r*和-c(o)nr*r*；其中各个r*独立地选自h、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基和苯基；且其中
[1134]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)。
[1135]
在进一步的非常优选实施方案中，所述r3选自下式
[1136]
其中
[1137]
各式的a2独立地选自包含1至4个选自o和n的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基，且其中各个单环杂环基独立地任选取代有一个或两个，独立选自以下的取代基：卤素、环丙基、四氢吡喃基、
–c1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、-o
–
(c
1-3
烷基)、-o
–
(c
1-3
卤代烷基)、-oh、＝o、
–c1-3
亚烷基-o
–
(c
1-3
烷基)和
–c1-3
亚烷基-oh；且其中
[1138]a32
对各式独立地选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)，且其中优选a
32
对各式独立地选自氢、
–
ch3、
–
chf2、
–
cf3、
–
f、
–
cl、-och3。
[1139]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[1140][1141]
其中
[1142]y44
为n、ch或c(a
44
)，其中a
44
独立地选自甲基和乙基；y
45
为n、ch或c(a
45
)，其中a
45
独立地选自甲基和乙基；y
46
为nh、n(a
46
)、o、c(o)、ch2或ch(a
46
)，其中a
46
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
44
和y
45
中至少一个为n或y
46
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；且其中
[1143]a3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3e
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh，且还优选a
3e
为氢；
[1144]
且其中
[1145]y47
为n、ch或c(a
47
)，其中a
47
独立地选自甲基和乙基；y
48
为nh、n(a
48
)、o、c(o)、ch2或ch(a
48
)，其中a
48
独立地选自甲基和乙基；y
49
为n、ch或c(a
49
)，其中a
49
独立地选自甲基和乙基；且其中所述y
47
和y
49
中至少之一为n或y
48
为nh、n(ch3)或n(c2h5)；
[1146]a3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh、
–
nhc(o)(c
1-2
烷基)、
–
c(o)nh(c
1-2
烷基)、
–
c(o)n(c
1-2
烷基)2、
–
nhc(o)(苯基)；在进一步的优选实施方案中，a
3f
选自氢、
–c1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、
–
f、
–
cl、-o(c
1-2
烷基)、＝o、-oh；且还优选a
3f
为氢。
[1147]
在进一步的优选实施方案中，所述r3选自下式
[1148][1149]
应理解环a可进一步取代有一个或多个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
；环a中基团r
x
的数量为0、1、
2、3或4，优选0、1、2或3，还优选0、1或2或优选0或1。在环a可取代有一个或多个基团r
x
且环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[1150]
因此，在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2、3或4个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[1151]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1、2或3个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[1152]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1或2个基团r
x
，其中环a上的任何两个r
x
基团，优选相邻的r
x
基团任选连接和/或环a上的任何r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[1153]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团任选连接有r
21
。在环a上的所述r
x
基团之一任选连接有r
21
的情况下，则环a上的任选连接有r
21
的所述r
x
基团之一为在环a的2-位的取代基。
[1154]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。
[1155]
在一个优选实施方案中，所述环a进一步取代有1个基团r
x
，其中环a上的所述r
x
基团不与r
21
连接。在进一步的优选实施方案中，所述基团r
x
为
–
f，且其中优选所述为
–
f的基团r
x
在环a的3-位，所述位置将所述环a与x1、x2、x3环体系连接。
[1156]
在一个优选实施方案中，所述环a不进一步被取代。因此，在一个优选实施方案中，所述环a不进一步取代有基团r
x
.
[1157]
在一个优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、任选取代有一个或多个oh的c
1-6
烷基、在碳原子之间包含1至3个氧原子的c
1-6
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-6
环烷基，其中r
22
选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自氢、c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基、任选取代有一个或两个oh的c
1-2
烷基、和任选取代有一个或多个r
22
的c
3-4
环烷基，其中r
22
选自-cl、-f和
–
oh。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基、c
1-2
卤代烷基和c
3-4
环烷基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
选自c
1-2
烷基和环丙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为乙基。在进一步的优选实施方案中，所述r
21
为环丙基。在进一步的非常优选实施方案中，所述r
21
为甲基。
[1158]
在一个优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-3
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-3
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代的杂环基)、
–
(任选取代的碳
环基)和
–
(任选取代的杂环基)，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[1159]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-o-(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
亚烷基)
–
(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)、任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基、任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基，其中所述r
xa
独立地选自卤素，优选
–
cl、-f和
–
oh。
[1160]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[1161]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、任选取代有一个或多个r
xa
的-o
–c1-2
烷基、任选取代有一个或多个r
xa
的-nh
–c1-2
烷基、-n(任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-2
烷基)2、＝o、任选取代有一个或多个r
xa
的c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个或多个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自
–
cl、-f和
–
oh。
[1162]
在进一步的优选实施方案中，各个r
x
独立地选自
–
卤素、
–
oh、-o
–c1-2
烷基、-nh
–c1-2
烷基、-n(c
1-2
烷基)2、＝o、c
1-3
烷基、c
1-2
卤代烷基、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环碳环基)、-w-(任选取代有一个r
xa
的单环杂环基)，且其中-w-为不存在、-(c
1-2
亚烷基)-或-o-(c
1-2
亚烷基)-，且其中单环碳环基选自苯基和c
3-6
环烷基，且其中单环杂环基选自噻吩基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，且其中所述r
xa
独立地选自-f和
–
oh。
[1163]
本发明的具体实例和非常优选的化合物和实施方式是化合物00001至00168中的任一种。因此，在非常进一步优选的实施方式中，所述式(i)化合物是选自化合物00001至00168中任一种的化合物。
[1164]
本发明人惊奇地发现本发明的化合物与p300(也称为ep300或e1a结合蛋白p300)和cbp(也称为creb结合蛋白或crebbp)结合，它们是两种结构上非常相似的转录共激活蛋白。不希望受理论限制，据信这种结合是本文所述的本发明化合物的活性的主要原因。此外认为本发明的化合物与p300和cbp的溴结构域结合。
[1165]
因此优选本发明的化合物结合至p300的溴结构域和/或cbp的溴结构域且具有活性，其ec50为10000nm或更低，优选2000nm或更低，更优选1000nm或更低，还更优选500nm或更低，还更优选200nm或更低，还更优选100nm或更低，还更优选50nm或更低，还更优选20nm或更低，还更优选10nm或更低。
[1166]
本发明进一步涉及药物组合物，其包含本文定义的具有式(i)的化合物，任选地为
其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
[1167]
此外，本发明提供本文定义的具有式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式，其中所述化合物用于治疗、改善或预防癌症。
[1168]
本发明还涉及治疗或改善癌症的方法，该方法包括向需要的患者施用a治疗有效量的具有式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式。
[1169]
本发明还涉及通过预防或延迟耐药性治疗或改善癌症的方法，该方法包括向需要的患者施用治疗有效量的具有式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式。
[1170]
而且，本发明提供本文定义的具有式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式，在制备用于治疗或改善癌症的药物中的用途。
[1171]
而且，本发明提供本文定义的具有式(i)的化合物，任选地为其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物的形式，其用于制备通过预防或延迟耐药性治疗或改善癌症的药物。
[1172]
可用本发明的化合物和组合物治疗的癌症类型通常选自非黑素瘤皮肤癌、食管胃腺癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、食管胃癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌、食管鳞状上皮细胞癌、乳腺癌、头颈部鳞状上皮细胞癌、生殖细胞瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、肝细胞癌、结肠直肠腺癌、宫颈鳞状上皮细胞癌、胆管癌、前列腺癌、上尿路上皮癌、弥漫性神经胶质瘤、结肠直肠癌、壶腹癌、肾上腺皮质癌、头颈部癌症、肾透明细胞癌、肝胆管癌、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、唾液腺癌、肾非透明细胞癌、混合性神经上皮肿瘤、嗜铬细胞瘤、胸腺肿瘤、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、骨癌、胰腺癌、白血病、外周神经系统肿瘤、甲状腺癌、b淋巴母细胞白血病、单克隆b-细胞淋巴细胞增多症、淋巴瘤、毛细胞性白血病、急性骨髓性白血病、wilms肿瘤特别是黑素瘤和非小细胞肺癌，特别是黑素瘤和非小细胞肺癌，上述疾病通常表现出超过3％的rtk(egfr、erbb2、erbb3、erbb4、pdgfa、pdgfb、pdgfra、pdgfrb、kit、fgf1、fgfr1、igf1、igfr、vegfa、vegfb、kdr)和/或mapk途径成员(kras、hras、braf、raf1、map3k1/2/3/4/5、map2k1/2/3/4/5、mapk1/3/4/6/7/8/9/12/14、dab、rassf1、rab25)的突变发生率。
[1173]
在另一实施方案中，所述肿瘤可为肾上腺皮质癌，星形细胞瘤，基底细胞癌，类癌，心脏癌，胆管癌，脊索瘤，慢性骨髓增殖性赘生物，颅咽管瘤，导管原位癌，室管膜瘤，眼内黑素瘤，胃肠类癌瘤，胃肠道间质瘤(gist)，妊娠滋养细胞疾病，神经胶质瘤，组织细胞增多病，白血病{例如，急性成淋巴细胞性白血病(all)，急性骨髓性白血病(aml)，慢性淋巴细胞性白血病(cll)，慢性髓细胞性白血病(cml)，毛细胞性白血病，骨髓性白血病，骨髓性白血病)，淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤[非霍奇金淋巴瘤]，皮肤t细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，蕈样霉菌病，sezary综合征，aids-相关的淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，弥漫型大b-细胞淋巴瘤)，黑素瘤，梅克尔细胞癌，间皮瘤，骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)，骨髓增生异常综合征，乳头状瘤病，副神经节瘤，嗜铬细胞瘤，胸膜肺母细胞瘤，成视网膜细胞瘤，肉瘤(例如，尤因肉瘤，
卡波西肉瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，子宫肉瘤，血管肉瘤)，wilms肿瘤，和/或肾上腺皮质癌，肛门，阑尾，胆管，膀胱，骨，脑，乳腺，支气管，中枢神经系统，子宫颈，结肠，子宫内膜，食管，眼，输卵管，胆囊，胃肠道，生殖细胞，头与颈，心脏，肠，肾(例如，wilms肿瘤)，喉，肝，肺(例如，非小细胞肺癌，小细胞肺癌)，口，鼻腔，口腔，卵巢，胰腺，直肠，皮肤，胃，睾丸，咽喉，甲状腺，阴茎，咽部，腹膜，垂体，前列腺，直肠，唾液腺，输尿管，尿道，子宫，阴道，阴户，或听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病，急性t-细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫型大b-细胞淋巴瘤，增殖异常变化，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食管癌，雌激素-受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多症，ewing肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，神经胶质瘤，成胶质细胞瘤，神经胶质肉瘤，重链病，头颈部癌症，成血管细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素非敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，成淋巴细胞性白血病，淋巴瘤，t-细胞或b-细胞起源的淋巴系统恶性肿瘤，髓样癌，成神经管细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，nut中线癌(nmc)，非小细胞肺癌(nsclc)，少突胶质细胞瘤，口腔癌，骨原性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状上皮细胞癌)movioma，汗腺癌，甲状腺癌，waldenstrom巨球蛋白血症，睾丸瘤，子宫癌症，或wilms肿瘤。
[1174]
肿瘤还可以是依赖于雄激素受体(ar)信号传导或过表达c-myc的肿瘤，或其中存在cbp和/或p300功能激活的癌症。可以治疗的癌症包括那些表达ar或以其他方式与ar相关的癌症，那些在cbp或p300中具有功能缺失突变的癌症，以及那些激活了cbp和/或p300的癌症。可以治疗的癌症包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、淋巴瘤和白血病。例如，前列腺癌可以是去势抵抗性前列腺癌(crpc)。例如，肺癌可以是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
[1175]
本文提供的化合物可作为化合物本身给药或可配制成药物。药物/药物组合物可以任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解度增强剂，或它们的任何组合。
[1176]
特别地，药物组合物可以包含一种或多种溶解度增强剂，例如聚(乙二醇)，包括分子量在约200至约5,000da范围内的聚(乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟基乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟基乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯
共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、琥珀辛酯磺酸钠、或其任意组合.
[1177]
片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还可以包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。就此而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬液和/或酏剂，所述成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料、乳化剂和/或混悬剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇和甘油)及其组合混合。
[1178]
药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术配制，例如在“remington:the science and practice of pharmacy”，pharmaceutical press，第22版中公开的技术。药物组合物可以配制成用于口服、肠胃外给药的剂型，例如肌肉内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻腔、局部、气溶胶或阴道给药。用于口服给药的剂型包括包衣和未包衣片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂、溶液剂、乳剂、混悬液剂、糖浆剂、酏剂、用于重构的粉剂和颗粒剂、可分散的粉剂和颗粒剂、含药的口香糖、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外给药的剂型包括溶液剂、乳剂、混悬液剂、分散液剂以及用于重构的粉剂和颗粒剂。乳剂是肠胃外给药的优选剂型。用于直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和ovula。用于鼻腔给药的剂型可以通过吸入和吹入给药，例如通过计量吸入器给药。用于局部给药的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏、药膏、贴剂和透皮递送系统。
[1179]
式(i)化合物或包含式(i)的化合物的上述药物组合物可以通过任何方便的给药途径给予个体，无论是全身/外周还是在所需作用的部位给药，包括但不限于以下一或多种：口服(例如作为片剂、胶囊或作为可摄取的溶液)、局部(例如透皮、鼻内、眼、口腔和舌下)、肠胃外(例如使用注射技术或输注技术，包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、被膜下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内注射，通过例如植入储库给药，例如皮下或肌肉内给药)、肺部(例如通过使用例如气雾剂的吸入或吹入疗法，例如通过口或鼻给药)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、眼睛(包括玻璃体内或前房内)、直肠和阴道给药。
[1180]
如果肠胃外给予所述化合物或药物组合物，则此类给药的示例包括以下一或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌肉内或皮下给予化合物或药物组合物，和/或通过使用输注技术给药。对于肠胃外给药，化合物最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物质(例如足够的盐或葡萄糖)以使得溶液与血液等渗。如果需要，水溶液应适当缓冲(优选ph为3-9)。在无菌条件下制备适当的肠胃外制剂可以通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
[1181]
所述化合物或药物组合物还可以以片剂、胶囊、ovules、酏剂、溶液剂或混悬液剂的形式口服给药，其可含有调味剂或着色剂，用于即时、延迟、改性、持续、脉冲或控制释放应用。
[1182]
或者，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或子宫托的形式给药，或者可以以凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏、软膏或撒粉剂的形式局部施用。本发明化合物还可以皮肤或透皮给药，例如，通过使用皮肤贴剂。
[1183]
所述化合物或药物组合物还可以通过缓释系统给药。缓释组合物的适当的示例包括成形制品形式的半透性聚合物基质，例如薄膜或微囊。缓释基质包括例如聚交酯(参见例如，us 3,773,919)、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸的共聚物(sidman,u.等,biopolymers 22:547-556(1983))、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)(r.langer等人，j.biomed.mater.res.15:167-277(1981)，and r.langer，chem.tech.12:98-105(1982))、乙烯乙酸乙烯酯(r.langer等,id.)或聚-d-(-)-3-羟基丁酸(ep133988)。缓释药物组合物还包括脂质体包埋的化合物。含有本发明化合物的脂质体可以通过本领域已知的方法制备，例如，如下面中任一项所述的方法：de3218121；epstein等人，proc.natl.acad.sci.(usa)82:3688-3692(1985)；hwang等人，proc.natl.acad.sci.(usa)77:4030-4034(1980)；ep0052322；ep0036676；ep088046；ep0143949；ep0142641；jp 83-118008；us 4,485,045；us 4,544,545；和ep0102324。
[1184]
所述化合物或药物组合物还可以通过肺部途径、直肠途径或眼部途径给药。对于眼科用途，它们可以配制成在等渗、ph调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或者优选为在等渗、ph调节的无菌盐水中的溶液，任选与防腐剂如苯扎氯铵组合。或者，它们可以配制成软膏，例如凡士林软膏。
[1185]
还可以设想，制备式(i)的化合物的干粉制剂，用于肺部给药，特别是吸入给药。此类干粉可以通过在能够产生基本上无定形的玻璃状或基本上结晶状的生物活性粉末的条件下喷雾干燥来制备。因此，本发明化合物的干粉可以根据wo99/16419或wo 01/85136中公开的乳化/喷雾干燥方法制备。本发明化合物的溶液制剂的喷雾干燥可以例如根据下面所述通用方法进行：“spray drying handbook”，第5版，k.masters，john wiley&sons，inc.，ny(1991)，和wo 97/41833或wo 03/053411。
[1186]
对于局部施用于皮肤而言，所述化合物或药物组合物可以配制成适当的软膏，其含有悬浮或溶解在例如以下一种或多种溶剂的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，它们可以配制成适当的洗剂或乳膏，悬浮或溶解在例如以下一种或多种溶剂的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[1187]
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物可以通过以下任何一种给药：口服途径，局部途径，包括透皮、鼻内、眼、口腔或舌下途径；采用注射技术或输注技术的肠胃外途径，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、包膜下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺部途径，包括吸入或吹入疗法；胃肠道途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼睛途径，包括玻璃体内或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。特别优选的给药途径是口服给药或肠胃外给药。本发明的化合物或药物组合物的特别优选的给药途径是口服给药形式。
[1188]
通常，医生将确定最适合个体患者的剂量。任何特定个体患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度以及个体患者接受的治疗。
[1189]
用于口服给予人(约70kg体重)的本发明化合物的建议但非限制性剂量可以是每单位剂量0.05-2000mg(优选0.1mg-1000mg)的活性成分。该单位剂量可以例如每天给药1、
2、3或更多次。单位剂量也可以每周施用1至7次，例如每天施用一次、两次或更多次。应当理解，有必要根据患者/受试者的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度对剂量进行常规调整。精确剂量和给药途径最终由主治医师决定。
[1190]
式(i)化合物可以与其他治疗剂组合使用，尤其包括其他抗癌剂。当本发明的化合物与对相同疾病有活性的第二种治疗剂联合使用时，每种化合物的剂量可以不同于单独使用该化合物时的剂量。本发明的化合物与第二治疗剂的组合可以包括第二治疗剂与本发明的化合物同时/伴随或顺序/分开的施用。
[1191]
优选地，与本发明的化合物组合施用的第二治疗剂是抗癌药。与根据本发明的式(i)化合物联合给药的抗癌药物可以是例如雄激素受体(ar)拮抗剂、受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂、map激酶抑制剂、检查点激酶抑制剂和/或通常用于癌症免疫治疗的药剂。
[1192]
例如，已知许多癌症涉及ar、braf、mek、erk和/或egfr表达。因此，在本发明中，与本发明化合物联合给药的第二种治疗剂可以是ar、braf、mek、erk和/或egfr的抑制剂。具体地非限制性实施方案:
[1193]
i)所述雄激素受体拮抗剂是恩杂鲁胺或互补的cyp17a1(17α-羟化酶/c17,20裂合酶)抑制剂阿比特龙
[1194]
ii)所述brafi为威罗菲尼、达拉菲尼、康奈非尼(encorafenib)、lgx818、plx4720、tak-632、mln2480、sb590885、xl281、bms-908662、plx3603、ro5185426、gsk2118436或raf265、
[1195]
iii)所述meki为azd6244、曲美替尼、司美替尼、考比替尼、比美替尼、mek162、ro5126766、gdc-0623、pd0325901、ci-1040、pd-035901、寄端霉素或tak-733、
[1196]
iv)所述erki为ulixertinib、去氢钩藤碱、sch772984、xmd8-92、fr 180204、gdc-0994、erk5-in-1、del-22379、bix 02189、erk抑制剂(cas no.1049738-54-6)、erk抑制剂iii(cas no.331656-92-9)、gdc-0994、和厚朴酚、ly3214996、cc-90003、三角叶薯蓣甙、vrt752271、tic10、黄芪苷iv、xmd8-92、vx-11e、mogrol、或vtx11e、和/或
[1197]
v)所述egfri为西妥昔单抗、帕尼单抗、zalutumumab、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、来那替尼、凡德他尼、耐昔妥珠单抗、奥西替尼、阿法替尼、达克替尼、ap26113、egfr抑制剂(cas no.879127-07-8)、egfr/erbb-2/erbb-4抑制剂(cas no.881001-19-0)、egfr/erbb-2抑制剂(cas no.179248-61-4)、egfr抑制剂ii(bibx 1382,cas no.196612-93-8)、egfr抑制剂iii(cas no.733009-42-2)、egfr/erbb-2/erbb-4抑制剂ii(cas no.944341-54-2)或pkcβii/egfr抑制剂(cas no.145915-60-2)。
[1198]
在本发明的特定实施方案中，与本发明的化合物组合施用的第二治疗剂可以是免疫治疗剂，更具体地免疫肿瘤学剂，例如靶向cd52、pd-l1、ctla4、cd20或pd-1的药物。可与本发明化合物组合使用的药剂包括例如阿仑单抗、阿特珠单抗、易普利单抗、纳武单抗、奥伐木单抗、派姆单抗、利妥昔单抗。
[1199]
第二治疗剂也可选自：肿瘤血管生成抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂，表皮生长因子受体激酶抑制剂或者血管内皮生长因子受体激酶抑制剂)；细胞毒素药物(例如，抗代谢剂，诸如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢剂)；抗有丝分裂试剂(例如，微管稳定药物或者抗有丝分裂生物碱)；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷基化试剂(例如，氮芥或亚硝基脲)；内分泌试剂(例如，肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、促性腺素
释放激素激动剂或抑生长素类似物)；或者靶向超表达和/或在特异性代谢途径中另外涉及的酶或受体的化合物，所述代谢途径在肿瘤细胞中错误配准(例如，atp和gtp磷酸二酯酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，蛋白质激酶抑制剂(诸如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂(例如，abelson蛋白质酪氨酸激酶))，和各种生长因子，它们的受体和相应的激酶抑制剂(诸如表皮生长因子受体(egfr)激酶抑制剂，血管内皮生长因子受体激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子抑制剂，胰岛素类生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂))；蛋氨酸；氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；环氧化酶抑制剂(例如，环氧化酶-1或者环氧化酶-2抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶i抑制剂或拓扑异构酶ii抑制剂)，和聚adp核糖聚合酶抑制剂(parp抑制剂)。
[1200]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的烷基化试剂可以是例如，氮芥(诸如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(氮芥)、尿嘧啶氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀或者曲洛磷胺)、亚硝基脲(诸如亚硝脲氮芥、链佐星、福替目丁、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、泼尼氮芥、雷诺氮芥或甲基环己亚硝脲)、烷基磺酸酯(诸如白消安、甘露舒凡或苏消安)、氮丙啶(诸如六甲基密胺(六甲密胺)、三亚乙基密胺、硫代tepa(n,n'n'-三亚乙基硫代磷酰胺)、卡波醌或者三乙撑亚胺苯醌)、肼(诸如甲苄肼)、三氮烯(诸如氮烯唑胺)或者咪唑并四嗪(诸如替莫唑胺)。
[1201]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的铂配位络合物可以是例如，顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂或四硝酸三铂。
[1202]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的细胞毒素药物可以是例如，抗代谢剂，包括叶酸类似物抗代谢剂(诸如氨基蝶呤、氨甲喋呤、培美曲塞或雷替曲塞)、嘌呤类似物抗代谢剂(诸如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤(包括其前药形式硫唑嘌呤)、喷司他丁或6-硫尿嘌呤)和嘧啶类似物抗代谢剂(诸如胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、5-氟尿嘧啶(包括其前药形式卡培他滨和喃氟啶)、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨或沙帕他滨)。
[1203]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的抗有丝分裂试剂可以是例如，紫杉烷(诸如多西泰索、拉洛他赛、奥他赛、紫杉酚/紫杉醇或替司他赛)、长春花生物碱(诸如长春花碱、长春新碱、长春氟宁、去乙酰长春酰胺或长春瑞滨)、埃博霉素(诸如埃博霉素a、埃博霉素b、埃博霉素c、埃博霉素d、埃博霉素e或者埃博霉素f)或者埃博霉素b类似物(诸如伊沙匹隆/氮杂埃博霉素b)。
[1204]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的抗肿瘤抗生素可以是例如，蒽环霉素(诸如阿柔比星、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星或佐柔比星)、蒽二酮(诸如米托蒽醌或匹山琼)或者由链霉菌属分离的抗肿瘤抗生素(诸如放线菌素(包括放线菌素d)、争光霉素、丝裂霉素(包括丝裂霉素c)或者普卡霉素)。
[1205]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的酪氨酸激酶抑制剂可以是，例如，阿法替尼、阿卡替尼、阿来替尼、阿帕替尼、阿西替尼、博舒替尼、卡博替尼、卡奈替尼、crenolanib、西地尼布、克唑替尼、虎刺醛、达沙替尼、达克替尼、entospletinib、恩曲替尼、埃罗替尼、foretinib、福他替尼、gilteritinib、glesatinib、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、linafanib、拉帕替尼、来他替尼、莫特沙尼、木利替尼、尼达尼布、尼洛替尼、ont-380、奥西替尼、帕唑帕尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、rociletinib、拉多替尼、沃利替尼、sitravatinib、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、沃利替尼、sitravatinig、tesevatinib、瓦
他拉尼、威罗菲尼或凡德他尼。
[1206]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的拓扑异构酶抑制剂可以是例如，拓扑异构酶i抑制剂(诸如依立替康、托泊替康、喜树碱、倍罗替康、鲁比替康或片螺素d)或者拓扑异构酶ii抑制剂(如安吖啶，依托泊苷，磷酸依托泊苷，替尼泊苷，或多柔比星)。
[1207]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的parp抑制剂可为，例如，bmn-673、奥拉帕尼、瑞卡帕布、维利帕尼、cep 9722、mk 4827、bgb-290、或3-氨基苯甲酰胺。
[1208]
还可以将其他抗癌药物与本发明的化合物组合使用。抗癌药物可包括生物或化学分子，如tnf-相关的细胞凋亡诱导配体(trail)、三苯氧胺、安吖啶、贝沙罗汀、雌氮芥、伊罗夫文、曲贝替定、西妥昔单抗、潘尼单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗、吉姆单抗、阿伏西地、seliciclib、氨基乙酰丙酸、甲基氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗、卟菲尔钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬、阿曲替诺、维a酸、氯咪喹酮、三氧化砷、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞来考昔、地美可辛、伊利司莫、依沙芦星、乙环氧啶、氯尼达明、鲁坎松盐酸盐、马索罗酚、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、奥利默森、美琥他辛、塞西马集(sitimagene ceradenovec)、喃氟啶、睾内酯、噻唑呋林、替吡法尼和伏立诺他。
[1209]
另外，可以将针对增殖疾病中涉及的癌症或肿瘤标记/因子/细胞因子的生物药物如抗体、抗体片段、抗体构造物(例如，单链构造物)、和/或改性抗体(如cdr接枝的抗体，人源化抗体，“全人源化”抗体等)用于与本发明化合物的共治疗途径。抗体可为，例如，免疫肿瘤学抗体，如ado-曲妥单抗，阿仑单抗，阿特珠单抗，阿维单抗，贝伐单抗，博纳吐单抗，brentuximab，capromab，西妥昔单抗，易普利单抗，耐昔妥珠单抗，纳武单抗，帕尼单抗，派姆单抗，帕妥珠单抗，雷莫芦单抗，曲妥单抗，或利妥昔单抗。
[1210]
可以方便地给出上文提及的联合用于以药物制剂的形式使用。这类联合的个体组分可以相继或者同时/伴随地在分开或组合的药物制剂中通过任意方便的途径进行使用。当施用是相继的时，可以首先施用本发明的化合物(即，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物)或施用第二治疗剂。当施用是同时的时，联合可以在同一药物组合物中或在不同药物组合物中进行施用。当联合在同一制剂中时，可以理解，所述两种化合物必须是稳定的，相互之间和与制剂的其它组分之间是相容的。当分别配制时，它们可以以任意方便的制剂提供。
[1211]
式(i)化合物还可以与物理疗法如放射疗法联合施用。放射疗法可以在施用本发明的化合物之前、之后或同时开始。例如，放射疗法可以在化合物施用后1-10分钟、1-10小时或24-72小时开始。然而，这些时间框不被解释为限制性的。个体接受放射、优选γ放射，其中放射可以以单次剂量或历经数小时、数天和/或数周进行施用的多次剂量来提供。γ放射可以按照标准放射治疗方案、采用标准剂量和计划进行递送。
[1212]
因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体或混合物或者包含上述实体中任一者以及可药用赋形剂的药物组合物，用于治疗或预防癌症，其中化合物或药物组合物将与抗癌药物联合和/或与放射疗法联合进行施用。
[1213]
而且，式(i)化合物还可用于单一疗法中，例如癌症的单一治疗性治疗或预防(即，不施用任何其它抗癌剂直至用式(i)化合物进行的治疗终止)。因此，本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶体、互变异构体、外消旋体、对映异构体或非对
映异构体或混合物或者包含上述实体中任一者以及可药用赋形剂的药物组合物，用于癌症的单一治疗性治疗或预防。
[1214]
受试者或患者，例如需要治疗或预防的受试者，可以是动物(例如，非人类动物)、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、猪(例如，猪)、马科动物(例如，马)、灵长类动物、猿猴(例如猴子或猿)、猴子(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。在本发明的上下文中，特别考虑的是，治疗在经济上、农业上或科学上重要的动物。科学上重要的生物体包括但不限于小鼠、大鼠和兔。低等生物体例如果蝇如drosophila melagonaster和线虫如caenorhabditis elegans也可用于科学方法。农业上重要的动物的非限制性实例有羊、牛和猪，而例如猫和狗可以被认为是经济上重要的动物。优选地，个体/患者是哺乳动物；更优选地，个体/患者是人或非人哺乳动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、羊、牛或猪)；最优选地，个体/患者是人。
[1215]
如本文所用的术语“治疗”障碍或疾病(例如“治疗”癌症)是本领域熟知的。“治疗”障碍或疾病意味着在患者/个体中疑似患有或已经诊断出障碍或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/个体典型地显示出本领域技术人员可以容易地归属为特定病理学病症的具体临床和/或病理学症状(即，诊断障碍或疾病)。
[1216]“治疗”障碍或疾病可以例如导致障碍或疾病进程的停止(例如症状没有恶化)或者障碍或疾病进程的延缓(假使进程的停止仅仅是瞬时的)。“治疗”障碍或疾病还可以导致患有所述障碍或疾病的个体/患者的部分响应(例如症状的改善)或完全响应(例如症状的消失)。因此，“治疗”障碍或疾病还可以指障碍或疾病的改善，其可以例如导致障碍或疾病进程的停止或障碍或疾病进程的延缓。这种部分或完全响应之后可以发生复发。可以理解，个体/患者可以经历宽范围的对治疗的响应(例如如上文所述的示例性响应)。治疗障碍或疾病除其它之外可以特别包括治愈性治疗(优选导致完全响应和最终导致治愈障碍或疾病)和姑息治疗(包括症状缓解)。
[1217]
例如，病症或疾病的“改善”可导致病症或疾病进展的停止或病症或疾病进展的延迟。
[1218]
如本文所用的术语“预防”障碍或疾病(例如“预防”癌症)是本领域熟知的。例如，疑似容易患有障碍或疾病的患者/个体可以特别受益于障碍或疾病的预防。个体/患者可以具有障碍或疾病的易感性或倾向性，包括但不限于遗传倾向。这种倾向可通过标准方法或分析、采用例如遗传标记物或表型指示物进行确定。可以理解，在患者/个体中尚未诊断出或不能诊断出意欲根据本发明预防的障碍或疾病(例如，患者/个体未显示出任何临床或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在参与医生诊断出或确定任意临床和/或病理学症状或能够诊断出或确定任意临床和/或病理学症状之前使用本发明的化合物。
[1219]
可以理解，本发明特别涉及本文所述的特征和实施方案的每种和每一组合，包括概述和/或优选的特征/实施方案的任意组合。具体地，本发明特别涉及对式(i)中所包含的各种基团和变量的含义(包括概述的和/或优选的含义)的各种组合。
[1220]
在本说明书中，引用了多份文件，包括专利申请和科学文献。这些文件的公开内容虽然不认为与本发明的专利性相关，但是整体引入本文作为参考。更具体而言，所有述及的
文件以如同每份个体文件被特别地和个体地指示引入作为参考那样引入本文作为参考。
[1221]
参考以下实施例可以更好地理解本发明。这些实施例旨在代表本发明的特定实施例，而不旨在限制本发明的范围。
实施例
[1222]
一般实验方法
[1223]
lcms方法:
[1224]
方法a：仪器：agilent 1260bin.泵：g1312b，脱气装置；自动进样器，colcom，dad：agilent g1315d，220-320nm，msd：agilent lc/msd g6130b esi，pos/neg 100-800，elsd alltech 3300气流量1.5ml/min，气温度：40℃；柱：waters xselect
tm c18，30x2.1mm，3.5μ，温度：35℃，流速：1ml/min，梯度：t0＝5％a，t
1.6min
＝98％a，t
3min
＝98％a，后运行时间：1.3分钟，洗脱液a：0.1％甲酸在乙腈中的溶液，洗脱液b：0.1％甲酸的水溶液)。
[1225]
方法b：仪器：agilent 1260 bin.泵：g1312b，脱气装置；自动进样器，colcom，dad：agilent g1315d，220-320nm，msd：agilent lc/msd g6130b esi，pos/neg 100-800，elsd alltech 3300气流量1.5ml/min，气温度：40℃；柱：waters xselect
tm c18，50x2.1mm，3.5μ,温度：35℃，流速：0.8ml/min，梯度：t0＝5％a，t
3.5min
＝98％a，t
6min
＝98％a，后运行时间：2min；洗脱液a：0.1％甲酸在乙腈中的溶液，洗脱液b：0.1％甲酸的水溶液)。
[1226]
方法c：仪器：agilent 1260bin.泵：g1312b，脱气装置；自动进样器，colcom，dad：agilent g1315c，220-320nm，msd：agilent lc/msd g6130b esi，pos/neg 100-800；柱：waters xselect
tm csh c18，30x2.1mm，3.5μ,温度：25℃，流速：1ml/min，梯度：t0＝5％a，t
1.6min
＝98％a，t
3min
＝98％a，后运行时间：1.3分钟，洗脱液a：95％乙腈 5％10mm碳酸氢铵的水溶液在乙腈中的溶液，洗脱液b：10mm碳酸氢铵的水溶液(ph＝9.5)。
[1227]
方法d：仪器：agilent 1260bin.泵：g1312b，脱气装置；自动进样器，colcom，dad：agilent g1315c，220-320nm，msd：agilent lc/msd g6130b esi，pos/neg 100-800；柱：waters xselect
tm csh c18，50x2.1mm，3.5μ，温度：25℃，流速：0.8ml/min，梯度：t0＝5％a，t
3.5min
＝98％a，t
6min
＝98％a，后运行时间：2分钟，洗脱液a：95％乙腈 5％10mm碳酸氢铵的水溶液在乙腈中的溶液，洗脱液b：10mm碳酸氢铵的水溶液(ph＝9.5)。
[1228]
uplc方法:
[1229]
方法a：仪器：agilent infinty ii；bin.泵：g7120a，多重进样器，vtc，dad：agilent g7117b，220-320nm，pda：210-320nm，msd：agilent g6135b esi，pos/neg 100-1000，elsd g7102a：evap 40℃，neb 50℃，气体流量1.6ml/min，柱：waters xselect csh c18，50x2.1mm，2.5μm温度：25℃，流速：0.6ml/min，梯度：t0＝5％b，t
2min
＝98％b，t
2.7min
＝98％b，后运行时间：0.3分钟，洗脱液a：10mm碳酸氢铵的水溶液(ph＝9.5)，洗脱液b：乙腈.
[1230]
方法b：仪器：agilent infinty ii；bin.泵：g7120a，多重进样器，vtc，dad：agilent g7117b，220-320nm，pda：210-320nm，msd：agilent g6135b esi，pos/neg 100-1000，elsd g7102a：evap 40℃，neb 40℃，气体流量1.6ml/min，柱：waters xselect
tm csh c18，50x2.1mm，2.5μm温度：40℃，流速：0.6ml/min，梯度：t0＝5％b，t
2min
＝98％b，t
2.7min
＝98％b，后运行时间：0.3分钟，洗脱液a：0.1％甲酸的水溶液，洗脱液b：0.1％甲酸在乙腈中的溶液.
[1231]
gcms方法:
[1232]
方法a：仪器：gc：agilent 6890n g1530n和ms：msd 5973g2577a，ei-阳性，det.temp.：280℃质量范围：50-550；柱：rxi-5ms 20m，id 180μm，df 0.18μm；平均速度：50cm/s；注射体积：1μl；注射温度：250℃；分流比：100/1；载体气体：he；初始温度：100℃；初始时间：1.5min；溶剂延迟：1.0min；rate 75℃/min；最终温度250℃；保持时间4.3分钟。
[1233]
手性lc:
[1234]
方法a：(仪器：agilent 1260quart.泵：g1311c，自动进样器，colcom，dad：agilent g4212b，220-320nm，柱：od-h 250x4.6mm，温度：25℃，流速：1ml/min，等度：90/10，时间：30分钟，洗脱液a：庚烷，洗脱液b：乙醇)。
[1235]
制备型反相色谱法:
[1236]
方法a：仪器类型：reveleris
tm prep mplc；柱：phenomenex luna c18(150x25mm，10μ)；流速：40ml/min；柱温：室温；洗脱液a：0.1％(v/v)甲酸的水溶液，洗脱液b：0.1％(v/v)甲酸在乙腈中的溶液；梯度：t＝0分钟5％b，t＝1分钟5％b，t＝2分钟30％b，t＝17分钟70％b，t＝18分钟100％b，t＝23分钟100％b；检测uv：220/254nm。合并适当的级分并冻干。
[1237]
方法b：仪器类型：reveleris
tm prep mplc；柱：waters xselect
tm csh c18(145x25mm，10μ)；流速：40ml/min；柱温：室温；洗脱液a：10mm碳酸氢铵的水溶液ph＝9.0)；洗脱液b：99％乙腈 1％10mm碳酸氢铵的水溶液；梯度：t＝0分钟5％b，t＝1分钟5％b，t＝2分钟30％b，t＝17分钟70％b，t＝18分钟100％b，t＝23分钟100％b；检测uv：220/254nm。合并适当的级分并冻干。
[1238]
手性(制备型)sfc
[1239]
方法a：(柱：sfc仪器模块：waters prep100q sfc system，pda：waters 2998，fraction collector：waters 2767；柱：phenomenex lux amylose-1(250x20mm，5μm)，柱温：35℃；流速：100ml/min；abpr：170巴；洗脱液a：co2，洗脱液b：20mm氨的甲醇溶液；等度10％b，时间：30分钟，检测：pda(210-320nm)；基于pda的级分收集)。
[1240]
方法b：(柱：sfc仪器模块：waters prep100q sfc system，pda：waters 2998，级分收集器：waters 2767；柱：phenomenex lux celulose-1(250x20mm，5μm)，柱温：35℃；流速：100ml/min；abpr：170巴；洗脱液a：co2，洗脱液b：20mm氨的甲醇溶液；等度10％b，时间：30分钟，检测：pda(210-320nm)；基于pda的级分收集)。
[1241]
方法c：(柱：sfc仪器模块：waters prep100q sfc system，pda：waters 2998；柱：chiralpak ic(100x4.6mm，5μm)，柱温：35℃；流速：2.5ml/min；abpr：170巴；洗脱液a：co2，洗脱液b：具有20mm氨的甲醇；t＝0分钟5％b，t＝5分钟50％b，t＝6分钟50％b，检测：pda(210-320nm)；基于pda的级分收集)。
[1242]
起始材料
[1243]
标准试剂和溶剂以最高商业纯度获得并按原样使用，购买的特定试剂如下所述。
[1244][1245][1246]
关键中间体的合成工艺
[1247]
中间体1：合成1-(5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
[1248][1249]
在1l钢高压釜中向6-甲基烟酸甲酯(100g，662mmol)在乙酸(250ml)中的溶液中添加氧化铂(iv)(0.5g，2.202mmol)，然后将反应混合物在10巴氢气氛在60℃搅拌。观察到氢气快速消耗，高压釜被重新填充几次，直到氢气消耗停止并且还原完成。将混合物冷却至室温且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯乙酸盐，其为非对映异构体的混合物(143.8g，100％)，将其原样用于下一步。gcms(方法a)：t
r 2.40(80％)和2.48分钟(20％)，ms(ei)157.1(m)
，142.1(m-me)
。向6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯乙酸盐(53g，244mmol)在水(500ml)和二氯甲烷(500ml)的混合物中的溶液中小心添加碳酸氢钠(82g，976mmol)(沸腾！！)，然后缓慢添加乙酸酐(29.9g，293mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(49g，100％)，其为黄色油状物。1h-nmr(400mhz，氯仿-d)非对映异构体和旋转异构体的混合物δ5.01
–
4.86(m，0.5h)，4.82
–
4.70(m，0.5h)，4.19
–
4.04(m，0.5h)，3.86
–
3.76(m，0.5h)，3.75
–
3.65(m，3h)，3.37
–
3.14(m，0.5h)，2.81
–
2.67(m，0.5h)，2.49
–
2.32(m，1h)，2.19
–
2.03(m，3h)，2.02
–
1.89(m，1h)，1.89
–
1.53(m，3h)，1.30
–
1.07(m，3h)。将1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(49g，246mmol)在氨的甲醇溶液(7n，500ml，3.5mol)中的溶液在压力容器中在
120℃搅拌40小时。将混合物冷却至室温且浓缩以得到淡黄色固体。将该固体溶于二氯甲烷且通过二氧化硅塞过滤。将滤液浓缩以得到1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酰胺，其为灰白色固体，将其原样用于下一步。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)非对映异构体和旋转异构体的混合物δ12.32
–
11.66(m，1h)，11.53
–
10.91(m，1h)，4.44
–
4.21(m，1h)，4.06
–
3.81(m，1h)，3.60(s，3h)，3.14
–
2.92(m，1h)，2.60
–
2.52(m，1h)，1.92
–
1.74(m，2h)，1.63
–
1.48(m，2h)，1.12(d，j＝6.9hz，3h)。将之前步骤的1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酰胺(266mmol)在三氯氧化磷(500ml，5.37mol)中的溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物真空蒸发得到稠油。将该油与甲苯共蒸发两次并小心地在冷的饱和碳酸钠(沸腾！)和乙酸乙酯之间分配。将有机层与碱性水层分离，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到产物，为稠油，静置固化。将粗产物溶解在二氯甲烷中并在二氧化硅塞上过滤(用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)。这得到1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲腈(28g，63％)，为油状物，静置固化。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)非对映异构体和旋转异构体的混合物δ5.16
–
4.92(m，0.5h)，4.88
–
4.75(m，0.5h)，4.47
–
4.27(m，0.5h)，4.15
–
3.99(m，0.5h)，3.74
–
3.63(m，0.3h)，3.59
–
3.46(m，0.3h)，3.31
–
3.07(m，1h)，3.07
–
2.93(m，0.4h)，2.91
–
2.77(m，0.4h)，2.64
–
2.57(m，1.2h)，2.56
–
2.48(m，1.4h)，2.31
–
1.64(m，4h)，1.49
–
1.39(m，1.5h)，1.39
–
1.28(m，1.5h)；gcms(方法a)：t
r 3.78(63％)和3.89分钟(378％)，ms(ei)166.1(m)
。向1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲腈(23g，138mmol)在乙醇(300ml)中的溶液中添加羟胺溶液(在水中50％，25.4ml，415mmol)，然后将反应混合物在回流搅拌16小时。将反应混合物浓缩且与乙酸乙酯共蒸发三次至干以得到1-乙酰基-n-羟基-6-甲基哌啶-3-甲脒，其为粘性固体。lcms(方法a)：t
r 0.13分钟，100％，ms(esi)200.2(m h)
。假设产量为定量，产物原样用于下一步。向之前步骤的1-乙酰基-n-羟基-6-甲基哌啶-3-甲脒(23g，138mmol)在乙醇(500ml)中的溶液中添加乙酸(23.79ml，416mmol)和50％-镍在水(5ml)中的浆料，然后将反应混合物在氢气氛在50℃搅拌2天。将混合物通过硅藻土过滤，用一些乙醇洗涤且浓缩以得到70g稠油。将其与乙酸乙酯共蒸发两次且充分真空干燥以得到1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲脒乙酸盐(33g，98％)，其为浅绿色黄色油状物，将其原样用于下一步。lcms(方法a)：t
r 0.14分钟，90％，ms(esi)184.1(m h)
。在氮气氛下向钠(18.14g，789mmol)在无水甲醇中的溶液(60ml)中添加1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲脒乙酸盐(32g，132mmol)和丙二酸二甲酯(26.1g，197mmol)，然后将反应混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩，倒入水(300ml)中，使用6n盐酸酸化至ph 4使之沉淀。将沉淀过滤掉以得到1-(5-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮，其为黄色固体(10.4g，31％)，将其原样用于下一步。将1-(5-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(10.4g，41.4mmol)在三氯氧化磷(200ml，2146mmol)中的悬浮液在50℃搅拌。约3小时后固体缓慢溶解。5小时后，将反应混合物真空浓缩并与甲苯共蒸发两次。将剩余油小心地用冰淬灭并用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到1-(5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(中间体1，6.8g，57％)，其为黄色油状物，静置固化。1h-nmr(400mhz，氯仿-d)顺/反异构体的～9/1混合物，旋转异构体的混合物δ7.97
–
7.89(m，1h)，4.83
–
4.73(m，0.5h)，4.69
–
4.62(m，0.5h)，4.23
–
4.13(m，0.5h)，3.97
–
3.88(m，0.5h)，3.67
–
3.56(m，0.3h)，3.39
–
3.34(m，0.3h)，3.00
–
2.89(m，0.4h)，2.81
–
2.68(m，1h)，2.11
–
1.72(m，5.3h)，1.71
–
1.58(m，1.3h)，1.29
–
1.15(m，1.9h)，1.14
–
1.04(m，1.5h)；lcms(方法a)：t
r 1.88分钟，ms(esi)288.1(m h)
.
[1250]
中间体2：合成1-((2s,5r)-5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮
[1251][1252]
向n-乙酰基-d-亮氨酸(1kg，5.77mol)在乙醇(1.5l)中的溶液中添加6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(934g，2.38mol，根据中间体1制备)在乙酸乙酯(3l)中的溶液且将混合物加热至40℃。将所得溶液经16小时达到室温，此时发生沉淀。将沉淀过滤掉，用乙醚(500ml)洗涤且风干以得到粗(3r,6s)-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯乙酰基-d-亮氨酸盐(287g，34％)，其为白色固体。将粗(3r,6s)-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯乙酰基-d-亮氨酸盐(287g，869mmol)从热乙醇和乙酸乙酯1:2的混合物(1l)结晶。将沉淀过滤掉且滤饼在乙醚和正戊烷1:1的混合物(500ml)中研磨。将沉淀过滤掉且风干以得到(3r,6s)-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯乙酰基-d-亮氨酸盐(128g，44％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.80(d，j＝8.2hz，1h)，5.80
–
5.00(宽s，2h)，4.20
–
4.04(m，1h)，3.63(s，3h)，3.32
–
3.21(m，1h)，2.93
–
2.80(m，2h)，2.73
–
2.65(m，1h)，2.04
–
1.94(m，1h)，1.82(s，3h)，1.68
–
1.49(m，3h)，1.49
–
1.37(m，2h)，1.30
–
1.15(m，1h)，1.02(d，j＝6.4hz，3h)，0.85(m，6h)。向(3r,6s)-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯乙酰基-d-亮氨酸盐(128g，387mmol)在二氯甲烷(1l)中的溶液中添加饱和碳酸钠溶液(1l)。将双相系统剧烈搅拌10分钟并分离各层。有机层用硫酸钠干燥并过滤，得到澄清溶液。接着，加入三乙胺(65ml，465mmol)和乙酸酐(44ml，465mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到(3r,6s)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(93g)，其为淡黄色固体。1h-nmr(400mhz氯仿-d)旋转异构体的混合物δ5.02
–
4.87(m，0.5h)，4.84
–
4.68(m，0.5h)，4.18
–
4.05(m，0.5h)，3.89
–
3.77(m，0.5h)，3.71(d，j＝11.6hz，3h)，3.31
–
3.18(m，0.5h)，2.79
–
2.67(m，0.5h)，2.51
–
2.31(m，1h)，2.11(d，j＝6.7hz，3h)，2.01
–
1.90(m，1h)，1.88
–
1.55(m，3h)，1.33
–
1.21(m，1.5h)，1.20
–
1.06(m，1.5h)。向高压釜添加(3r,6s)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(93g，387mmol)在7n氨的甲醇溶液(600ml，4200mmol)且加热至60℃保持3天。将混合物浓缩以得到(3r,6s)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酰胺(102g)，其为淡黄色油状物。假设产量为定量，产物原样用于下一步。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)，旋转异构体的混合物δ7.38(s，1h)，6.89(d，j＝24.7hz，1h)，4.76
–
4.59(m，0.5h)，4.39
–
4.24(m，0.5h)，4.16
–
4.01(m，0.5h)，3.72
–
3.51(m，0.5h)，3.14
–
2.99(m，0.5h)，2.68
–
2.51(m，0.5h)，2.30
–
2.12(m，0.5h)，2.11
–
1.92(m，3.5h)，1.78
–
1.38(m，4h)，1.23
–
1.11(m，1.5h)，1.09
–
0.94(m，1.5h)；手性lc(方法a)tr＝12.35分钟，》98％ee。向(3r,6s)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲酰胺(50g，271mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中分批添加三乙基氧鎓四氟硼酸盐(77g，407mmol)且将混合物在室温搅拌4小时。缓慢添加7n氨在甲醇中的溶液(200ml，9.15mol)且将混合物在室温搅拌16小时。将混合物浓缩以得到(3r,6s)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲脒(50g)，其为粉色固体，将
其原样用于下一步。向5.4m甲醇钠的甲醇溶液(99ml，535mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中添加(3r,6s)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-甲脒(49g，267mmol)在甲醇(400ml)中的溶液和丙二酸二甲酯(61.4ml，535mmol)。将混合物加热至50℃且搅拌24小时。将混合物用浓盐酸酸化(ph～3)且浓缩至较小体积。残余物通过二氧化硅(20％甲醇在二氯甲烷中)过滤且浓缩以得到橙色油状物。粗产物用二氧化硅柱色谱法纯化(0％至20％甲醇在二氯甲烷中)以得到1-((2s,5r)-5-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(12g，17％)，其为无色胶状物。lcms(方法c)：t
r 0.17分钟，100％，ms(esi)252.1(m h)
。将1-((2s,5r)-5-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(12g，47.8mmol)在三氯氧化磷(80ml，858mmol)中的溶液在60℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩且与甲苯共蒸发两次以得到黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到黄色油状物。油状物用二氧化硅柱色谱法纯化(0％至20％四氢呋喃在甲苯中)以得到1-((2s,5r)-5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(中间体2，1.5g，11％)，其为无色胶状物。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ7.95(d，j＝7.3hz，1h)，4.85
–
4.72(m，1h)，4.69
–
4.62(m，1h)，4.23
–
4.13(m，1h)，4.07
–
3.98(m，1h)，3.97
–
3.88(m，1h)，3.00
–
2.89(m，1h)，2.81
–
2.67(m，1h)，2.09
–
1.72(m，7h)，1.71
–
1.58(m，2h)，1.25
–
1.14(m，3h)，1.12
–
1.05(m，2h)；lcms(方法b)：t
r 3.34分钟，ms(esi)288.0(m h)
；手性uplc(方法：a)t
r 2.54分钟，》95％ee和de。
[1253]
最终产物的合成步骤
[1254]
实施例1：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00001)和1-((2r,5s)-2-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00002)
[1255][1256]
向3-氨基-5-甲基吡啶(0.751g，6.94mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加1m二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃(6.94ml，6.94mmol)中的溶液且将混合物在室温搅拌10分钟。然后，添加1-(5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(中间体1，1g，3.47mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和氯化铵溶液且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥且浓缩以得到黄色固体。将固体用二氧化硅柱色谱法纯化(0％至5％甲醇在二氯甲烷中)以得到
1-(5-(4-氯-6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(788mg，60％)，其为黄色泡沫。lcms(方法b)：t
r 1.81分钟，ms(esi)360.1(m h)
。在氮气下，将2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(103mg，0.28mmol)、1-(5-(4-氯-6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(50mg，0.14mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(9.75mg，0.01mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。将混合物加热至80℃保持24小时且冷却至室温。将混合物通过c18填料用乙腈洗脱，将滤液通过反相色谱法纯化(方法b)且冻干以得到1-(2-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(22mg，37％)，其为白色固体。所得顺式对映异构体的混合物进行手性制备型sfc(方法a)且冻干以得到两种立体异构体。1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(5mg，22％)1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.03(d，j＝3.9hz，1h)，9.55(d，j＝12.8hz，1h)，8.81(d，j＝2.2hz，2h)，8.76
–
8.60(m，1h)，8.24
–
8.00(m，2h)，7.66(d，j＝3.3hz，1h)，4.90
–
4.72(m，1h)，4.28
–
4.17(m，0.5h)，4.10
–
4.02(m，0.5h)，3.5
–
3.41(m，0.5h)，3.01
–
2.84(m，1h)，2.84
–
2.69(m，0.5h)，2.33(d，j＝3.9hz，3h)，2.12
–
1.92(m，5h)，1.92
–
1.78(m，0.5h)，1.78
–
1.60(m，1.5h)，1.31
–
1.25(m，1.5h)，1.19
–
1.12(m，1.5h)；lcms(方法d)：t
r 3.17分钟，ms(esi)404.1(m h)
；
手性uplc(方法：a):t
r 3.17分钟，》95％ee和de.1-((2r,5s)-2-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(6mg，27％)1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.03(d，j＝3.9hz，1h)，9.55(d，j＝12.8hz，1h)，8.81(d，j＝2.2hz，2h)，8.77
–
8.60(m，1h)，8.24
–
8.05(m，2h)，7.66(d，j＝3.2hz，1h)，4.92
–
4.70(m，1h)，4.27
–
4.20(m，0.5h)，4.10
–
4.02(m，0.5h)，3.51
–
3.41(m，0.5h)，3.01
–
2.84(m，1h)，2.82
–
2.72(m，0.5h)，2.33(d，j＝3.9hz，3h)，2.17
–
1.92(m，5h)，1.91
–
1.78(m，0.5h)，1.78
–
1.60(m，1.5h)，1.31
–
1.25(m，1.5h)，1.19
–
1.12(m，1.5h)；lcms(方法d)：t
r 3.17分钟，ms(esi)404.2(m h)
；手性uplc(方法a)：t
r 4.60分钟，》95％ee和de.
[1257]
以下化合物使用类似于实施例1的步骤制备，使用合适的起始材料且使用反相色谱方法a或b和制备型-sfc纯化。
[1258]
[1259]
[1260]
[1261][1262]
实施例2：合成1-((2s,5r)-5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(00013)
[1263][1264]
在氩气下，3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(607mg，1.65mmol)、1-((2s,5r)-5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(中间体2，500mg，1.74mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(ii)(244mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液加热至100℃且搅拌32小时。将混合物用包含1％三乙基胺的二氯甲烷稀释且涂覆在二氧化硅上。将其用二氧化硅柱色谱法纯化(包含1％三乙基胺的0％至40％乙腈在二氯甲烷中的溶液)以得到1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(134mg，18％)，其为橙色胶体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ9.46
–
9.41(m，1h)，8.80
–
8.76(m，1h)，8.65
–
8.59(m，1h)，8.33
–
8.29(m，1h)，7.66
–
7.59(m，1h)，4.86
–
4.70(m，0.5h)，4.27
–
4.17(m，0.5h)，4.09
–
3.97(m，0.5h)，3.55
–
3.41(m，0.5h)，3.06
–
2.98(m，0.5h)，2.88
–
2.82(m，0.5h)，2.10
–
1.90(m，6h)，1.89
–
1.76(m，0.5h)，1.75
–
1.61(m，1.5h)，1.29
–
1.20(m，1.5h)，
1.17
–
1.10(m，1.5h)；lcms(方法c)：t
r 1.81分钟，ms(esi)331.1(m h)
。向1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(30mg，0.09mmol)在2-丙醇(2ml)中的溶液中添加咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(36.2mg，0.27mmol)和盐酸(0.02ml，0.27mmol)。将混合物在60℃搅拌16小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥且浓缩以得到黄色油状物。将油状物用反相色谱法纯化(方法b)且冻干以得到1-((2s,5r)-5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮，其为带青色的固体。1h-nmr(400mhz，氯仿-d)旋转异构体的混合物δ9.84(d，j＝6.3hz，1h)，9.36(d，j＝51.8hz，1h)，9.23(dd，j＝4.3，2.3hz，1h)，8.71(dd，j＝4.8，1.5hz，1h)，8.44
–
8.38(m，1h)，7.96(d，j＝13.8hz，1h)，7.62
–
7.53(m，3h)，7.30(td，j＝9.6，2.0hz，1h)，7.18(d，j＝1.8hz，1h)，4.89
–
4.77(m，1h)，4.28
–
4.16(m，0.5h)，4.08
–
3.96(m，0.5h)，3.51
–
3.41(m，0.5h)，2.98
–
2.86(m，1h)，2.82
–
2.72(m，0.5h)，2.14
–
1.93(m，5h)，1.91
–
1.80(m，0.5h)，1.77
–
1.65(m，1.5h)，1.31
–
1.24(m，1.5h)，1.18
–
1.12(m，1.5h)；lcms(方法b)：t
r 2.19分钟，ms(esi)428.1(m h)
.
[1265]
以下化合物按照类似于实施例2的步骤制备，使用合适的起始材料，且使用反相色谱方法a/b和/或prep-sfc纯化。
[1266][1267]
[1268]
[1269]
[1270]
[1271]
[1272]
[1273]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277]
[1278]
[1279]
[1280]
[1281]
[1282]
[1283]
[1284]
[1285]
[1286]
[1287]
[1288]
[1289]
[1290]
[1291]
[1292]
d6)旋转异构体的混合物δ9.45(d，j＝7.9hz，1h)，9.25(s，1h)，9.16(dd，j＝5.9，2.4hz，1h)，8.68(d，j＝4.7hz，1h)，8.34(td，j＝5.9，2.9hz，1h)，7.62
–
7.33(m，3h)，7.00(d，j＝4.3hz，1h)，6.84
–
6.64(m，2h)，4.88
–
4.75(m，1h)，4.72
–
4.64(m，0.5h)，4.25
–
4.15(m，0.5h)，4.02
–
3.95(m，0.5h)，3.49
–
3.37(m，0.5h)，2.94
–
2.74(m，1h)，2.70
–
2.56(m，1h)，2.10
–
1.90(m，4h)，1.90
–
1.74(m，0.5h)，1.74
–
1.56(m，1.5h)，1.29
–
1.20(m，1.5h)，1.20
–
1.05(m，1.5h)；lcms(方法b)：t
r 2.48分钟，ms(esi)404.1(m h)
；手性sfc(方法c)：tr5.39分钟，》95％ee和de.
[1297]
以下化合物按照类似于实施例3的步骤制备，使用合适的起始材料，且使用反相色谱方法a/b和/或prep-sfc纯化.
[1298]
[1299]
[1300]
[1301]
[1302]
[1303]
[1304]
[1305]
[1306][1307]
实施例4：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00095)
[1308][1309]
向2-甲基吡啶-4-胺(3.19g，29.5mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加1m二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃(29.5ml，29.5mmol)中的溶液且将混合物搅拌10分钟。然后，经10分钟添加1-((2s,5r)-5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(中间体2，850mg，2.95mmol)在无水四氢呋喃(100ml)且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和氯化铵溶液且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥且浓缩以得到棕色油状物。油状物用二氧化硅柱色谱法纯化(80％至100％乙酸乙酯在正庚烷中，然后是0％至10％甲醇在二氯甲烷中)以得到1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-((2-甲
基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(275mg 25％)，其为黄色油状物。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.16(s，1h)，8.34
–
8.26(m，1h)，7.73
–
7.63(m，1h)，7.48
–
7.38(m，1h)，6.80(d，j＝4.5hz，1h)，4.86
–
4.75(m，0.5h)，4.75
–
4.66(m，0.5h)，4.25
–
4.15(m，0.5h)，3.96(m，0.5h)，2.91
–
2.73(m，1h)，2.72
–
2.58(m，0.5h)，2.43(d，j＝2.5hz，3h)，2.11
–
1.74(m，6h)，1.74
–
1.58(m，1.5h)，1.24(m，1.5h)，1.13(m，1.5h)；lcms(方法a)：tr1.49分钟，ms(esi)360.1(m h)
。在氮气下，将1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(275mg，0.76mmol)、碳酸钠(162mg，1.53mmol)、吡啶-3-硼酸(188mg，1.53mmol)和pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(62.4mg，0.08mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(6ml)和水(2ml)的混合物中。将混合物加热至80℃保持1小时，通过c18-填料过滤且浓缩以得到深色残余物。将残余物用反相色谱法纯化(方法b)且冻干以得到淡黄色固体。将产物进一步通过手性制备型sfc纯化(方法b)且冻干以得到1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(135mg，41％)，其为米色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.12(d，j＝4.7hz，1h)，9.23(dd，j＝5.8，2.3hz，1h)，8.73(dd，j＝4.1，2.3hz，1h)，8.45
–
8.37(m，1h)，8.30(dd，j＝5.7，4.1hz，1h)，7.78(dd，j＝21.4，2.2hz，1h)，7.62
–
7.47(m，2h)，7.25(d，j＝4.2hz，1h)，4.92
–
4.72(m，1h)，4.30
–
4.16(m，0.5h)，4.10
–
4.02(m，0.5h)，3.53
–
3.41(m，0.5h)，3.04
–
2.85(m，1h)，2.85
–
2.70(m，0.5h)，2.47
–
2.39(m，3h)，2.17
–
1.93(m，5h)，1.93
–
1.79(m，0.5h)，1.78
–
1.65(m，1.5h)，1.32
–
1.25(m，1.5h)，1.20
–
1.12(m，1.5h)；lcms(方法d)：t
r 3.06分钟，ms(esi)403.2(m h)
；手性sfc(方法b)：t
r 3.60分钟，》95％ee和de.
[1310]
以下化合物按照类似于实施例4的步骤制备，使用合适的起始材料，且使用反相色谱方法a或b和prep-sfc纯化。
[1311]
[1312]
[1313]
[1314]
[1315]
[1316]
[1317]
[1318]
[1319][1320][1321]
实施例5：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(吡啶-3-基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00120)
[1322][1323]
向喹喔啉-6-胺(26.3mg，0.18mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中添加1m二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃(0.18ml，0.18mmol)中的溶液。然后，添加1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(30mg，0.09mmol，根据实施例2制备)且将混合物在室温搅拌3小时。将混合物用水(2ml)稀释且浓缩以得到深褐色残余物。将残余物用反相色谱法(方法b)，然后经反相色谱法(方法a)纯化且冻干以得到1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(吡啶-3-基)-6-(喹喔啉-6-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(5mg，12％)，其为黄色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.38(d，j＝9.3hz，1h)，9.28
–
9.22(m，1h)，8.96
–
8.82(m，2h)，8.79(d，j＝1.9hz，1h)，8.73(d，j＝4.7hz，1h)，8.49
–
8.34(m，1h)，8.09
–
7.97(m，2h)，7.60(dd，j＝8.1，4.7hz，1h)，7.36
–
7.25(m，1h)，4.94
–
4.80(m，0.5h)，4.79
–
4.70(m，0.5h)，4.31
–
4.20(m，0.5h)，4.20
–
4.09(m，0.5h)，3.74
–
3.43(m，0.5h)，3.04
–
2.95(m，1h)，2.88
–
2.74(m，0.5h)，2.24
–
1.96(m，5h)，1.96
–
1.80(m，0.5h)，1.80
–
1.58(m，1.5h)，1.35
–
1.29(m，1.5h)，1.21
–
1.12(m，1.5h)；lcms(方法b)：t
r 2.79分钟，ms(esi)440.1(m h)
.
[1324]
以下化合物按照类似于实施例5的步骤制备，使用合适的起始材料，且使用反相色谱方法a或b和prep-sfc纯化.
[1325]
[1326][1327]
实施例6：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00126)
[1328][1329]
在氮气下，将1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(75mg，0.21mmol，根据实施例4制备)、2-三丁基甲锡烷基吡嗪(154mg，0.42mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(ii)(14.63mg，0.02mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(3ml)中的溶液加热至80℃保持16小时。将混合物冷却至室温且通过c18-填料用乙腈洗脱。将滤液通过反相色谱法纯化(方法b)和制备型sfc(方法b)以得到1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(24mg，28％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.23(d，j＝4.5hz，1h)，9.60
–
9.53(m，1h)，8.85
–
8.78(m，2h)，8.31(t，j＝5.1hz，1h)，7.83
–
7.71(m，2h)，7.57
–
7.49(m，1h)，4.90
–
4.76(m，1h)，4.28
–
4.20(m，0.5h)，4.13
–
4.05(m，0.5h)，3.54
–
3.44(m，0.5h)，3.04
–
2.89(m，1h)，2.87
–
2.77(m，0.5h)，2.45(m，3h)，2.16
–
1.98(m，5h)，1.94
–
1.81(m，0.5h)，1.78
–
1.64(m，1.5h)，1.32
–
1.28(m，1.5h)，1.19
–
1.15(m，1.5h)；lcms(方法d)：t
r 3.08分钟，ms(esi)404.2(m h)
；手性sfc(方法b)：t
r 3.77分钟，》95％ee和de.
[1330]
以下化合物按照类似于实施例6的步骤制备，使用合适的起始材料，且使用反相色谱方法a或b和prep-sfc纯化。
[1331]
[1332]
[1333][1334]
实施例7：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00131)
[1335][1336]
在氩气下，2-甲基吡啶-4-胺(188mg，1.74mmol)、1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(6-甲基吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶1-基)乙-1-酮(200mg，0.58mmol，类似于实施例2制备)、pd2(dba)3(26.5mg，0.03mmol)、xphos(27.6mg，0.06mmol)和碳酸铯(659mg，2.02mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液加热至80℃保持16小时。将混合物倒入水且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到胶状物。将胶状物用反相色谱法纯化(方法a)，然后经反相色谱法纯化(方法b)且冻干以得到1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(20mg，16％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.24(d，j＝4.4hz，1h)，9.37(d，j＝13.0hz，1h)，8.72(d，j＝1.9hz，1h)，8.34
–
8.23(m，1h)，7.86
–
7.68(m，2h)，7.60
–
7.46(m，1h)，4.91
–
4.68(m，1h)，4.29
–
4.16(m，0.5h)，4.13
–
4.03(m，0.5h)，3.54
–
3.40(m，0.5h)，3.06
–
2.87(m，1h)，2.87
–
2.74(m，0.5h)，2.62(s，3h)，2.45(d，j＝3.7hz，3h)，2.21
–
1.95(m，5h)，1.95
–
1.79(m，0.5h)，1.79
–
1.63(m，1.5h)，1.33
–
1.25(m，1.5h)，1.20
–
1.14(m，1.5h)；lcms(方法d)：t
r 3.19分钟，ms(esi)418.2(m h)
.
[1337]
以下化合物按照类似于实施例7的步骤制备，使用合适的起始材料，且使用反相色谱方法a/b和/或prep-sfc纯化。
[1338]
[1339]
[1340]
[1341]
[1342]
[1343]
[1344]
[1345]
[1346][1347]
实施例8：合成1-((2s,5r)-5-(4-((2-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(00157)
[1348][1349]
在氩气下，将2-氯-4-硝基吡啶(150mg，0.95mmol)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(244mg，1.04mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(54.7mg，0.05mmol)和碳酸钠(201mg，1.89mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6.5ml)和水(1.63ml)中的溶液加热至100℃保持3小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离层且水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到棕色固体。固体通过柱色谱纯化(5％至40％乙酸乙酯在正庚烷中)以得到2-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)-4-硝基吡啶(190mg，0.83mmol，87％)，其为黄色固体。lcms(方法c)：t
r 1.79分钟，ms(esi)231.1(m h)
。向2-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)-4-硝基吡啶(190mg，0.83mmol)在甲醇(4ml)中的悬浮液中添加铁(230mg，4.13mmol)和氯化铵(221mg，4.13mmol)，然后添加水(12ml)。将混合物加热至70℃保持2小时。将混合物冷却至室温且在乙酸乙酯和水和盐水(1:1)的混合物之间分配。分离层且水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥且浓缩以得到2-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(148mg，0.74mmol，90％)，其为淡黄色油状物。lcms(方法c)：t
r 1.44分钟，ms(esi)201.1(m h)
。将1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(75mg，0.23mmol，根据实施例2制备)、2-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-胺(55mg，0.27mmol)、pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、xphos(11mg，0.02mmol)和碳酸铯(148mg，0.45mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液加热至90℃且搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤且用乙酸乙酯和甲醇(1:1)冲洗。将滤液浓缩，用反相色谱法纯化(方法b)，然后用prep-sfc(方法b)纯化以得到1-((2s,5r)-5-(4-((2-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(13mg，0.03mmol，12％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.18(d，j＝6.1hz，1h)，9.24(dd，j＝6.3，2.3hz，1h)，8.75
–
8.70(m，1h)，8.42(m，1h)，8.37(t，j＝5.3hz，1h)，8.25(d，j＝10.2hz，1h)，8.17(dd，j＝26.2，2.1hz，1h)，7.89(d，j＝1.4hz，1h)，7.60(dd，j＝8.0，4.8hz，1h)，7.42(m，1h)，7.28(d，j＝1.9hz，1h)，4.90
–
4.80(m，1h)，4.29
–
4.20(m，0.5h)，4.13
–
4.07(m，0.5h)，3.85
–
3.74(m，1h)，3.55
–
3.44(m，0.5h)，3.04
–
2.87(m，1h)，2.87
–
2.75(m，0.5h)，2.20
–
1.96(m，5h)，1.96
–
1.82(m，0.5h)，1.80
–
1.61(m，1.5h)，1.29
–
1.22(m，1.5h)，1.17
–
1.02(m，3.5h)，1.02
–
0.95(m，2h)；lcms(方法d)：t
r 3.17分钟，ms(esi)495.2(m h)
.
[1350]
以下化合物按照类似于实施例8的步骤制备，使用合适的起始材料，且使用反相色谱方法a/b和/或prep-sfc纯化。
[1351]
[1352][1353]
实施例9：合成( /-)-顺式-1-(2-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00162)
[1354][1355]
将50％氢氧化钠在水(1.0ml，38mmol)中的溶液添加至(4-甲氧基苄基)肼二盐酸盐(4.3g，19mmol)在甲醇(50ml)中的悬浮液中且将混合物在室温搅拌1小时。将盐通过玻璃滤器过滤掉且用甲醇洗涤。将滤液浓缩以得到粘性白色固体。将固体悬浮于2-丙醇(50ml)且添加3,5-二溴异烟碱醛(5.0g，19mmol)。将混合物在回流搅拌16小时得到橙色悬浮液。将悬浮液冷却至室温且添加水(25ml)。将混合物在室温搅拌1小时且所得沉淀过滤掉且用2-丙醇/水(4/1，v/v，50ml)洗涤。将固体转移至烧瓶且与乙酸乙酯共蒸发两次。残余物在室温悬浮于四氢呋喃(100ml)且添加氢化钠(0.38g，9.5mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后在回流搅拌16小时。将混合物冷却至室温，倒入水(300ml)中且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩以得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶(515mg，18％)，将其原样用于下一步。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ9.28(s，1h)，8.39(s，1h)，8.25(s，1h)，7.37
–
7.24(m，2h)，6.96
–
6.84(m，2h)，5.74(s，2h)，3.71(s，3h)；lcms(方法a)：t
r 2.00分钟，ms(esi)318.0/320.0(m h)
。将4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶(177mg，0.56mmol)、二(频哪醇合)二硼(155mg，0.61mmol)、乙酸钾(82mg，0.83mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(ii)二氯化物(23mg，0.028mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的氮气吹洗的混合物在80℃搅拌2小时。添加额外二(频哪醇合)二硼(155mg，0.61mmol)、乙酸钾(82mg，0.83mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(ii)二氯化物(23mg，0.028mmol)且将反应在90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温且添加1-(5-(4-氯-6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(100mg，0.28mmol，类似于实施例4制备)、碳酸钠(59mg，0.56mmol)，三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(8.1mg，30μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13mg，10μmol)、1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)。将混合物在80℃搅拌30小时。将反应混合物冷却至室温且搅拌过夜。固体通过过滤除去且将反应混合物经小的c18-填料过滤，使用乙腈作为洗脱液。产物通过反相色谱法纯化(方法a)，然后使用反相色谱法(方法b)进行第二纯化以得到1-(5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(13mg，8％)，其为浅棕色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ9.91(d，j＝4.8hz，1h)，9.39(d，j＝2.3hz，1h)，8.83(d，j＝1.6hz，1h)，8.76
–
8.63(m，
2h)，8.19(d，j＝14.2hz，1h)，8.10(s，1h)，7.36
–
7.27(m，3h)，6.92
–
6.86(m，2h)，5.79(s，2h)，4.91
–
4.77(m，1h)，4.30
–
4.16(m，0.5h)，4.14
–
4.02(m，0.5h)，3.71(s，3h)，3.52
–
3.39(m，0.5h)，3.04
–
2.71(m，1.5h)，2.33(d，j＝4.4hz，3h)，2.15
–
1.98(m，5h)，1.90
–
1.66(m，2h)，1.30-126(m，1.5h)，1.18
–
1.14(m，1.5h)；lcms(方法c)：t
r 2.01分钟，ms(esi)563.2(m h)
。将1-(5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(13mg，23μmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在室温搅拌3小时，加热至50℃且搅拌3天。将反应混合物浓缩且使用反相色谱法(方法b)纯化以得到( /-)-顺式-1-(2-甲基-5-(4-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(9mg，88％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ13.93(s，1h)，9.90(d，j＝4.6hz，1h)，9.18(s，1h)，8.84(s，1h)，8.77
–
8.65(m，2h)，8.20(d，j＝14.8hz，1h)，8.10(s，1h)，7.37(d，j＝1.7hz，1h)，4.91
–
4.77(m，1h)，4.29
–
4.18(m，0.5h)，4.15
–
4.01(m，0.5h)，3.53
–
3.41(m，0.5h)，3.04
–
2.74(m，1.5h)，2.34(d，j＝4.5hz，3h)，2.17
–
1.97(m，5h)，1.94
–
1.64(m，2h)，1.31
–
1.27(m，1.5h)，1.18
–
1.14(m，1.5h)；lcms(方法d)：tr3.02分钟，ms(esi)443.2(m h)
.
[1356]
实施例10：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00163)
[1357][1358]
向4-甲基咪唑(8mg，0.10mmol)和碳酸铯(34mg，0.10mmol)在乙腈(2ml)中的混合物中添加1-((2s,5r)-5-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(中间体2，30mg，0.1mmol)在乙腈(1ml)中的溶液。将混合物在80℃搅拌16小时。将混合物用水(0.5ml)和dmso(1ml)稀释，通过反相色谱法(方法a)纯化且冻干以得到1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(16mg，0.05mmol，43％)，其为白色固体。lcms(方法a)：t
r 1.55分钟，98％，ms(esi)334.1(m h)
.将1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(15mg，0.05mmol)、苯胺(0.01ml，0.14mmol)和盐酸(0.01ml，0.14mmol)在2-丙醇(2ml)中的溶液在50℃搅拌16小时。将混合物用dmso稀释，通过反相色谱法纯化(方法a和b)且冻干以得到1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(9mg，0.02mmol，46％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ9.84(d，j＝6.8hz，1h)，8.40(dd，j＝12.6，1.4hz，1h)，7.68(dd，j＝8.1，3.6hz，2h)，7.56(d，j＝6.4hz，1h)，7.40
–
7.31(m，2h)，7.06(t，j＝7.3hz，1h)，6.69(d，j＝1.6hz，1h)，4.89
–
4.73(m，0.5h)，4.72
–
4.60(m，0.5h)，4.25
–
4.14(m，0.5h)，4.11
–
3.92(m，0.5h)，3.44
–
3.37(m，0.5h)，2.91
–
2.73(m，1h)，2.67
–
2.57(m，0.5h)，2.18(s，3h)，2.09
–
1.57(m，7h)，1.28
–
1.23(m 1.5h)，1.15
–
1.10(m，1.5h)；lcms(方法b)：t
r 2.72分钟，ms(esi)391.1(m h)
.
[1359]
实施例11：合成1-((2s,5r)-5-(4-(1h-咪唑-1-基)-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(00164)
[1360][1361]
将1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(37mg，0.10mmol，类似于实施例3制备)、咪唑(149mg，0.20mmol)和碳酸铯(65mg，0.20mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液在130℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温且用甲醇(1ml)稀释。溶液通过反相色谱法纯化(方法b)，然后通过制备型sfc(方法a)纯化且冻干以得到1-((2s,5r)-5-(4-(1h-咪唑-1-基)-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(8mg，0.01mmol，21％)。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ9.87(d，j＝6.1hz，1h)，8.52(d，j＝12.9hz，1h)，7.93
–
7.82(m，1h)，7.74
–
7.66(m，2h)，7.40
–
7.31(m，2h)，7.20
–
7.12(m，1h)，7.06(t，j＝7.5hz，1h)，6.77(d，j＝2.0hz，1h)，4.85
–
4.75(m，0.5h)，4.71
–
4.64(m，0.5h)，4.23
–
4.17(m，0.5h)，4.04
–
3.98(m，0.5h)，3.45
–
3.37(m，0.5h)，2.90
–
2.76(m，1h)，2.69
–
2.59(m，0.5h)，2.09
–
1.75(m，5.5h)，1.73
–
1.61(m，1.5h)，1.29
–
1.21(m，1.5h)，1.16
–
1.09(m，1.5h)；lcms(方法d)：t
r 3.39分钟，ms(esi)377.2(m h)
.
[1362]
实施例12：合成(2s,5r)-5-(4-((3-氟苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酰胺(00165)
[1363][1364]
将1-((2s,5r)-5-(4-((3-氟苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(26mg，0.06mmol，类似于实施例3制备)和6m盐酸(6ml，36.0mmol)的溶液在80℃搅拌48小时。将混合物浓缩且使用scx(离子交换)色谱法(用甲醇洗涤且用3.5m氨的甲醇溶液洗脱)纯化以得到n-(3-氟苯基)-2-((3r,6s)-6-甲基哌啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(26mg，93％)，其为米色固体。lcms(方法c)：t
r 1.87分钟，ms(esi)364.2(m h)
。向n-(3-氟苯基)-2-((3r,6s)-6-甲基哌啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(26mg，0.06mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中添加三乙基胺(0.03ml，0.18mmol)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(8.04μl，0.06mmol)。将混合物在室温搅拌3小时且浓缩。将残余物用反相色谱法纯化(方法b)且冻干以得到(2s,5r)-5-(4-((3-氟苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酰胺(7mg，27％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.05(s，1h)，9.25
–
9.18(m，1h)，8.71(dd，j＝4.7，1.6hz，1h)，8.41(dt，j＝8.0，2.0hz，1h)，7.98(dt，j＝12.4，2.4hz，1h)，7.57(dd，j＝8.0，4.8hz，1h)，7.44
–
7.32(m，2h)，7.21(s，1h)，6.88
–
6.79(m，1h)，5.93(s，2h)，4.43
–
4.28(m，1h)，4.26
–
4.09(m，1h)，3.19
–
3.03(m，1h)，2.84
–
2.72(m，1h)，2.04
–
1.91(m，2h)，1.80
–
1.58(m，2h)，1.16(d，j＝6.8hz，3h)；lcms(方法d)：t
r 3.38分钟，ms(esi)407.2(m h)
.
[1365]
实施例13：合成1-((2s,5r)-5-(4-((3-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(00166)
[1366][1367]
向3-((2-((3r,6s)-1-乙酰基-6-甲基哌啶-3-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯甲酸(46mg，0.10mmol，类似于实施例2制备)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中添加(异氰基亚氨基)三苯基磷烷(62mg，0.20mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。将混合物在35℃搅拌72小时且浓缩。将残余物用反相色谱法纯化(方法b)且冻干以得到1-((2s,5r)-5-(4-((3-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(129mg，24％)，其为白色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.40(d，j＝8.2hz，1h)，9.40(d，j＝7.8hz，1h)，9.24(dd，j＝7.3，2.3hz，1h)，8.73(dt，j＝4.8，1.6hz，1h)，8.46
–
8.38(m，2h)，8.14
–
7.99(m，1h)，7.59(dd，j＝8.1，4.8hz，1h)，7.46(dt，j＝8.7，2.0hz，1h)，7.24(d，j＝5.0hz，1h)，4.92
–
4.78(m，0.5h)，4.76
–
4.67(m，0.5h)，4.28
–
4.17(m，0.5h)，4.11
–
4.00(m，0.5h)，3.53
–
3.43(m，0.5h)，3.04
–
2.87(m，1h)，2.87
–
2.71(m，0.5h)，2.19
–
1.95(m，5h)，1.95
–
1.79(m，0.5h)，1.79
–
1.61(m，1.5h)，1.33
–
1.26(m，1.5h)，1.22
–
1.11(m，1.5h)；lcms(方法b)：t
r 3.03分钟，ms(esi)474.2(m h)
.
[1368]
实施例14：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(甲基(2-甲基吡啶-4-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00167)
[1369][1370]
向1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(50mg，0.12mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中添加氢化钠(9.9mg，0.25mmol)且将混合物搅拌10分钟。添加碘甲烷(12μl，0.18mmol)且将溶液在室温搅拌2小时。将混合物用水淬灭，用反相色谱法纯化(方法b)且冻干以得到1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-(甲基(2-甲基吡啶-4-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(20mg，37％)，其为淡黄色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ9.55(dd，j＝13.2，1.5hz，1h)，8.81
–
8.71(m，2h)，8.49(dd，j＝5.3，1.7hz，1h)，7.52(d，j＝4.0hz，1h)，7.38(d，j＝2.1hz，1h)，7.30(dt，j＝5.0，2.2hz，1h)，4.87
–
4.75(m，0.5h)，4.75
–
4.58(m，0.5h)，4.29
–
4.11(m，0.5h)，4.11
–
3.91(m，0.5h)，3.56(d，j＝3.0hz，3h)，3.49
–
3.38(m，0.5h)，3.33(s，3h)，2.96
–
2.82(m，1h)，2.80
–
2.60(m，0.5h)，2.14
–
1.75(m，5.5h)，1.74
–
1.57(m，1.5h)，1.30
–
1.22(m，1.5h)，1.16
–
1.10(m，1.5h)；uplc(方法b)：t
r 0.84分钟，ms(esi)418.2(m h)
.
[1371]
实施例15：合成1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(00168)
[1372][1373]
向2-乙炔基吡啶-4-胺(200mg，1.69mmol)、l-抗坏血酸钠盐(168mg，0.85mmol)和无水硫酸铜(ii)(67.5mg，0.42mmol)在叔丁醇(4ml)和水(4ml)中的悬浮液中添加三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物(0.25ml，1.69mmol)且将混合物室温搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤且将滤液浓缩以得到无色油状物。油状物通过柱色谱纯化(0％至5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)且浓缩以得到2-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(204mg，49％)，其为白色固体。lcms(方法c)：t
r 1.76分钟，ms(esi)248.1(m h)
.在氩气下，将1-((2s,5r)-5-(4-氯-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮(100mg，0.30mmol)、2-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-胺(111mg，0.45mmol)和碳酸铯(196mg，0.60mmol)悬浮于1,4-二噁烷(4ml)。添加xphos(29mg，0.06mmol)和pd2(dba)3(28mg，0.06mmol)且将混合物加热至90℃保持16小时。混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤且将滤液浓缩以得到油状物。粗油状物使用反相色谱法(方法：b)纯化且冻干以得到1-((2s,5r)-2-甲基-5-(4-((2-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)-6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(37mg，0.08mmol，26％)，其为淡黄色固体。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)旋转异构体的混合物δ10.43(d，j＝3.8hz，1h)，9.63
–
9.52(m，1h)，8.83(d，j＝1.6hz，2h)，8.71(dd，j＝42.1，2.1hz，1h)，8.52(d，j＝3.3hz，1h)，8.45(d，j＝5.7hz，1h)，7.76(d，j＝2.1hz，1h)，7.74
–
7.60(m，1h)，4.92
–
4.79(m，0.5h)，4.79
–
4.68(m，0.5h)，4.30
–
4.19(m，0.5h)，4.18
–
4.01(m，3.5h)，3.64
–
3.51(m，0.5h)，3.08
–
2.93(m，1h)，2.90
–
2.77(m，0.5h)，2.24
–
1.96(m，5h)，1.96
–
1.81(m，0.5h)，1.81
–
1.64(m，1.5h)，1.39
–
1.27(m，1.5h)，1.23
–
1.13(m，1.5h)；uplc(方法a)：tr1.27分钟，ms(esi)471.2(m h)
.
[1374]
测试数据
[1375]
测试1
[1376]
将1400个a375细胞接种在384孔微孔板的每个孔中。一天后，它们用二甲基亚砜中的1μm s1152(selleckchem)、0.5μm s1008(selleckchem)和一定剂量范围的本发明化合物在补充有10％胎牛血清和2mm(2s)-2-氨基-4-氨基甲酰基丁酸的达尔伯克改良伊格尔培养基中处理一天。在环境温度下，将孔与4％聚甲醛(sigma aldrich 158127)一起孵育。十分钟后，用磷酸盐缓冲盐水中的0.025％聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯代替聚甲醛3次。一分钟后，用磷酸盐缓冲盐水中的0.2％聚乙二醇辛基苯基醚代替磷酸盐缓冲盐水。在环境温度下十分钟后，将磷酸盐缓冲盐水中的0.2％聚乙二醇辛基苯基醚替换为磷酸盐缓冲盐水中的0.025％聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯3次。在环境温度下加入磷酸盐缓冲盐水中的1％氨基乙酸10分钟。将磷酸盐缓冲盐水中的1％氨基乙酸替换为磷酸盐缓冲盐水中的0.025％聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯。将在磷酸盐缓冲盐水中的0.025％聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯中的0.8μg/ml sc-365823(克隆e-4，santa cruz biotechnologies)添加到孔中。在37℃下1小时后，用磷酸盐缓冲盐水中的0.025％聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯替换溶液3次。磷酸盐缓冲盐水用在磷酸盐缓冲盐水中的0.025％聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯中的2μg/ml a-11029(invitrogen)代替。在环境温度在黑暗中一小时后，加入在含有0.2mg/ml核糖核酸酶a的磷酸盐缓冲盐水中的12μm 3,8-二氨基-5-[3-(二乙基甲基铵基)丙基]-6-苯基菲啶鎓二碘化物。在黑暗环境温度下一小时后，用acumen cellista测量孔中的信号。3,8-二氨基-5-[3-(二乙基甲基铵基)丙基]-6-苯基菲啶鎓二碘化物阳性物体在fl3(565-600nm)中定义，周长在50-800μm之间，总强度为10000-1000000flu。在定义的物体中测量fl2(500-530nm)中的信号。对总ln fl2相对总ln fl3染色的归一化比率进行对数转换。非线性回归(可变斜率，4个参数)用于使用graphpad prism(版本7.0d)计算ec
50
值。
[1377]
在另一种程序中，通过改变counteratain影响测试1。更准确地说，在与a-11029孵育一小时后，用磷酸盐缓冲盐水中的0.05％聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯洗涤3次。将细胞与磷酸盐缓冲盐水中的0.5μg/ml 2-(4-脒基苯基)-6-吲哚胍二盐酸盐、4',6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(sigma d9542)在环境温度下在黑暗中孵育至少30分钟。celigo imager(nexcelom)用于获取蓝色和绿色通道中的图像。蓝色通道用作定义绿色信号区域的掩模。对绿色信号的平均积分强度进行归一化，并使用graphpad prism(版本8.4)使用非线性回归(可变斜率，4个参数)计算ec50值。
[1378]
测试2
[1379]
多发性骨髓瘤细胞功效:
[1380]
将10000opm-2(acc50；dsmz)接种到384孔板(greiner 781090)的孔中。用一定剂量范围的化合物或载体处理细胞4天。根据制造商的说明，在实验结束时，细胞在37℃的加湿培养箱中直接用prestoblue(thermofisher scietific；a13262)染色2小时。为了评估相对细胞数，按照制造商的说明使用tecanm1000pro读取器或tecan sparks读取器测量prestoblue信号。背景(无细胞)值被减去并设置与载体对照相关联。为了评估每种化合物的ec
50
，将相对荧光值相对对数转换后的化合物浓度作图。使用graphpad prism软件以非线性方式拟合数据，具有可变斜率(四个参数)。使用细胞增殖/存活试验prestoblue在多发性骨髓瘤细胞系opm-2中评估化合物的细胞功效。ec
50
值分类如下。
[1381]
legend ec
50
：a*《0.2μm《a《1μm《b《10μm《c
[1382]
[1383]
[1384]
[1385]
[1386]
[1387]
[1388]
[1389]
[1390]
[1391]
[1392]
[1393]
[1394]
[1395][1396]
测试3
[1397]
cbp溴结构域结合测试(tr-fret)
[1398]
dmso中的10mm化合物溶液在dsmo中预稀释至dmso中的25倍储备溶液。然后将它们在测定缓冲液中稀释至4倍。在测定缓冲液中进行系列稀释，保持dmso浓度稳定。将测定缓冲液中的5μl化合物转移到测定板(由测定试剂盒提供)且tr-fret测定cayman化学品；
600850)是按照制造商的说明进行的。在室温下在黑暗中孵育1小时后，使用tr-fret模式在tecan m1000读板器或tecan spaks读板器中读取测定板(顶部读取；激发340nm带宽20nm；发射620nm带宽7nm；确定第一孔的最佳增益，闪光次数：5；闪光频率100hz；积分时间：500μs，滞后时间：100μs，室温)。通过将670nm发射除以620nm发射来计算tr-fret比率。对数值进行对数转换，并使用具有可变斜率(4个参数)的非线性回归将数值拟合到剂量反应曲线以评估ec50值。
[1399]
legend ec
50
：a*《0.2μm《a《1μm《b《10μm《c
[1400]
化合物#测试3化合物#测试300001a*00068a*00003c00069a*00004a*00072a00009a*00073a*00013a00086a*00030a00092a*00038a00095a*00039a00101a00040a*00103a*00041a*00104a*00042a00126a*00043a*00128a*00044a*00149a*00045a*00152a*00046a*00153a*00053b00163b00065a*00165b00066b00168a*
[1401]
与化合物00004复合的人crebbp溴结构域的晶体结构
[1402]
结晶
[1403]
实验设置
[1404]
用于结晶的构建体包含残余物1081至1197。使用悬滴蒸汽扩散装置获得与化合物00004复合的crebbp的晶体。将浓度为20.3mg/ml(10mm hepes、500mm nacl、5％甘油、0.5mm tcep、ph 7.4)的crebbp与4.3mm(3.0倍摩尔过量)的00004(150mm在dmso中)预孵育1小时。然后将1μl蛋白质溶液与1μl储存溶液(0.1m mgcl2，0.1m mes/naoh ph 6.3，18％(w/v)peg 6000和10％(v/v)乙二醇)混合并在4℃下通过0.4ml储存溶液平衡。良好的衍射晶体出现并在4天内长到全尺寸。
[1405]
数据采集
[1406]
通过在安装前向结晶液滴中加入10％甘油(最终浓度)对晶体进行冷冻保护。在diamond light source(didcot,uk,束线i03)收集完整的crebbp/00004晶体数据集，并在autoproc管线中通过xds、pointless和aimless对数据进行积分、分析和缩放(表
1)。
[1407]
表1：数据收集统计
[1408][1409]
结构确定和细化
[1410]
使用先前确定的crebbp结构作为起始模型进行分子置换。使用refmac5进行的几轮交替手动重建和细化产生了最终模型(表2)。原子位移因子用每个原子的单个各向同性b因子建模。
[1411]
表2：细化统计
[1412][1413][1414]
结果
[1415]
我们已经制备了crebbp/00004晶体，其衍射到分辨率并确定了蛋白质-配体复合物的3维结构。crebbp每条链中化合物结合位点的初始模型的f
o-fc省略图中清晰的电子密度揭示了整个化合物的结合(图3)并允许其明确放置。此外，该结构还证实了化合物00004(哌啶部分上的2s，5r)的绝对立体化学。
[1416]
bromokdmax-测试
[1417]
在discoverx上进行了bromokdmax。该测试可用于确定本发明的化合物是否以特定的kd(例如100nm或更小)结合p300的溴结构域和/或cbp的溴结构域。
[1418]
测定原理如下：
[1419]
bromoscan
tm
是一种新型的行业领先平台，用于识别小分子溴结构域抑制剂。基于经过验证的kinomescan
tm
技术，bromoscan
tm
采用专有的配体结合位点定向竞争分析来定量测量测试化合物和溴结构域之间的相互作用。这种稳健可靠的检测组合适用于高通量筛选，并提供定量配体结合数据，以促进有效和选择性小分子溴结构域抑制剂的鉴定和优化。bromoscan
tm
检测包括痕量溴结构域浓度(《0.1nm)，因此报告了广泛亲和力范围内的真实热力学抑制剂kd值(《0.1nm至》10um)。
[1420]
该测定如下进行：
[1421]
对于溴结构域测定，展示溴结构域的t7噬菌体菌株在源自bl21菌株的大肠杆菌宿主中的24孔块中平行生长。大肠杆菌生长至对数期，并用来自冷冻原液的t7噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并在32℃下振荡孵育直至裂解(90-150分钟)。将裂解物离心(5,000x g)并过滤(0.2μm)以去除细胞碎片。链霉亲和素包被的磁珠在室温下用生物素化小分子或乙酰
化肽配体处理30分钟，以生成用于溴结构域测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭配体珠并用封闭缓冲液(seablock(pierce)、1％bsa、0.05％tween 20、1mm dtt)洗涤以去除未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。通过在1x结合缓冲液(17％seablock、0.33x pbs、0.04％tween 20、0.02％bsa、0.004％叠氮化钠、7.4mm dtt)中组合溴结构域、配体亲和珠和测试化合物来组装结合反应。测试化合物在100％dmso中制备为1000x原液。使用11点3倍化合物稀释系列和一个dmso控制点确定kd。用于kd测量的所有化合物均通过100％dmso中的声学转移(非接触式分配)分布。然后将化合物直接稀释到测定中，使得dmso的最终浓度为0.09％。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。每个的最终体积为0.02ml。将测定板在室温下摇动孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1x pbs，0.05％tween 20)洗涤亲和珠。然后将珠子重新悬浮在洗脱缓冲液(1x pbs，0.05％tween 20，2μm非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。通过qpcr测量洗出液中的溴结构域浓度。
[1422]
结果如下：
[1423]
[1424]
再多了解一些
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