用于夹持活检组织的新型多功能流体装置的制作方法

1.本发明涉及用于以固定的取向夹持生物样本和/或用于向生物样本供应流体的装置。本发明还涉及用于此类装置的插入件，以及包括此类插入件和至少一个盖板的套件，盖板与插入件一起可提供本发明的装置。本发明还涉及一种包括本发明的插入件或装置的系统。本发明还涉及用于以固定的取向保持生物样本和/或用于向生物样本供应流体的插入件、套件或装置的用途。


背景技术：

2.前列腺活检是一种从患者的前列腺中取出少量的组织样本(活检组织)以检查是否存在前列腺癌的操作。大多数情况下，使用空心针分离出直径约为1mm、长度例如在5至20mm米之间的圆柱形样本，且分离出的样本。该样本通常在显微镜下进行h&e染色，以用于组织学检查，从而确定是否存在癌细胞，并评估发现的任何癌症的显微特征和/或gleason评分。从结果中可以确定临床风险，这然后可以用于指示合适的治疗。
3.为准备用于组织学检查的组织样本，必须防止其因自溶或腐败而腐烂。这是通过固定来实现的，通过固定可以终止正在进行的生化反应，并且可以增加组织样本的机械强度或稳定性。然后将组织样本包埋在石蜡中或被冷冻，以保存组织形态，并在切片期间给予组织样本足够的支持。用于石蜡包埋的组织的常用固定剂是中性缓冲的福尔马林。由于在这些过程中，组织样本必须与许多不同的流体接触，因此期望简化对其的流体供应。
4.虽然在上述的期望中一些流体装置可以预见，但使用此类装置来制备组织样本也有困难。例如，当组织样本被放置在此类装置的流动腔室的表面上时，这种表面一般会削弱流体的灌注，并降低显微镜调查所需的透明度。另一方面，当活检组织被允许在流动腔室中自由地移动时，其取向在一段时间后将会丢失，这可能会阻碍对最具诊断价值的区域或组织样本的3d结构进行准确的调查。此外，目前活检组织取出过程的一个重要部分涉及首先将活检组织放在纸巾上，然后用海绵拾取，然后放入小瓶中。需要使用墨水以便在活检组织取出之后能够识别活检组织如何被定向。
5.因此，总体上需要改进的装置，以便在活检操作中作为组织样本载体来使用。


技术实现要素：

6.本发明的目的是至少部分地满足上述需要。
7.根据本发明的第一方面，提供了一种如权利要求1所述的流体装置以解决上述目的。
8.该流体装置包括用于在载体部分上容纳生物样本的流动腔室以及与流动腔室流体连接的至少一个流动通道。该流体装置具有分层的结构，其包括底板、盖板和位于两者之间的插入件。这意味着插入件被夹在底板和盖板之间。此外，插入件包括载体部分和围绕该部分的框架部分。载体部分(优选地但不一定)的特点在于是弹性体的。因此，载体部分包括弹性体材料或由弹性体材料构成。可选地，框架部分或整个插入件也可以包括另一弹性体
材料或由另一弹性体材料构成。优选地，该弹性体材料和另一弹性体材料是相同的。
9.载体部分可以具有膜片的形式，其厚度比其宽度和长度方向薄得多。因此，该膜片可以是可拉伸的，也就是弹性的。
10.如本文所用的术语“弹性体的(elastomeric)”用于指物体的机械性能，其使物体能够拉伸，以便在拉伸力被释放时恢复到原始形状和/或尺寸。根据iupac对“弹性体”的定义，机械性能尤其是使物体显示出类似于橡胶的弹性，弹性体指弹性体材料。因此，短语“弹性体插入件”、“弹性体的插入件”和同义表述的特点是使插入件能够拉伸，以便在释放拉伸力时恢复到原始形状和/或尺寸(即能够可逆地拉伸)的机械性能。此外，当在插入件的至少一个区域内插入件能够可逆地拉伸，使其可能夹持生物样本(如下文所述)时，该插入件应被理解为是弹性体的。该区域可位于载体部分中或由载体部分构成，和/或由与载体部分相邻的区域构成，该区域从载体部分周围的边界通过框架部分向相反的方向延伸。然而，期望既能实现均匀灌注，使供应的流体到达活检组织的整个表面，又能保持活检组织的取向。因此，可以使用流体通道。活检组织一般有最具诊断价值的区域。理想情况下，样本将被定向，使得所有具有诊断价值的层都在显微镜切片上，以供病理学家评估。此外，为了易于处理和减少人工步骤的数量，还期望能在流体装置中直接分析样本。
11.如上所述，插入件以及相应的包括这种插入件的流体装置、套件和系统，旨在通过存在用于容纳生物样本的切口来夹持生物样本。因此，载体部分可以具有这样的切口，或可以具有旨在用于在使用前形成(或适合于)这样的切口的区域。例如，该区域可以有浮凸部或颜色或其他指示，从而引导用户形成切口(例如，用切割装置)。虽然在载体部分中具有准备好的切口的优点是免除了由用户形成这种切口的需要，且因此有利于插入件的使用，但没有预先形成的切口的优点是切口可以定制，以配合待被容纳的生物样本的尺寸。
12.因此，该插入件可以是在活检组织容纳流体装置中使用的活检组织容纳插入件。
13.如本文所用的，术语“生物样本”旨在指一个或多个组织、生物体或其部分，例如活检组织样本。生物样本可以从各种生物体中的任一个中获得。示例性的生物体包括但不限于哺乳动物，比如啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔子、几内亚猪，有蹄类动物、马、绵羊、猪、山羊、牛、猫、狗，灵长类动物(即人类或非人类灵长类动物)。优选地，生物样本是活检组织。为了夹持生物样本，插入件是弹性体的，使得它可以被可逆地拉伸(被推、被拉和/或被弯曲)。此外，插入件是可修改的，使得它可以有利地被用于在适当的位置拾取、夹持和/或固定生物样本。这可以通过各种方法来实现，其中一些方法在下文中被示例性地解释。
14.这些方法的共同点是在该部分中设置切口，优选地作为穿过微孔载体部分的整个层厚(完全切穿)的切口，且通过对插入件施加外力来将生物样本放在切口之间。如本文所用的切口是指狭缝形状的开口，当没有对插入件施加外力时，在相对的切割端之间留下的间隙小于1000μm，优选为小于500μm，更优选为小于250μm，最优选为小于100μm。切口优选地具有直线或十字的形状。通过对插入件施加外力，间隙被加宽，以便能够接收生物样本。外力可以作为弯曲力、拉力或推力来施加。由于弹性体的特性，当没有外力施加于插入件时，带切口的插入件能够在适当的位置夹持和/或固定生物样本。
15.根据一种方法，在沿层厚方向(即相对于在使用期间的插入件的取向，从顶部或底部)直接在切口上或紧靠切口的位置将推力施加于载体部分时，将生物样本放在切口之间。例如，可以借助镊子使开口加宽，镊子同时可用于将生物样本放置于切口之间。当推力停止
时，插入件呈现其原始形状，且开口闭合。这种方法的优点是，使用现有的流体装置保持件(如本文所公开的那些)，可以实现生物样本插入的自动化和平行化。
16.根据另一种方法，在将插入件的相对边缘彼此拉开，使载体部分中的开口被迫加宽时，将生物样本放置在切口之间。通过停止拉力，生物样本被夹持在切口之间。根据又一种方法，插入件被沿着延伸穿过载体部分的轴线弯曲，使得插入件的相对边缘沿着圆形轨迹彼此接近，切割端叉开，从而留下加宽的楔形开口。一旦停止弯曲力，插入件呈现原始形状，且开口闭合。这样，产生了类似于钳子的夹持机构，它不仅可被用于以上述的相应方式在适当的位置夹持和/或固定生物样本，而且还可以用于拾取生物样本。
17.当生物样本被夹紧时，生物样本的准确取向可以被保留，化学品和营养物质具有从顶部和底部到达生物样本的自由通路，并且可以为显微镜检查提供自由的光学视角。
18.优选地，载体部分包括孔或微孔，使得流体可以通过载体部分。
19.如本文所公开的流体装置尤其适用于对比如前列腺活检组织的活检组织进行实验。如介绍中所述的，活检组织具有最具诊断价值的区域，且在理想情况下，样本将被定向，使得所有具有诊断价值的层都在切片机切片上以用于评估。虽然当比如前列腺针活检组织的生物样本被接收在预填充的福尔马林容器中时，不可能实现定向，但通过如本文所公开的形成流体装置的一部分的插入件的固定(即夹持)，可以保留定向，同时能够实现灌注。这甚至可以通过提供具有孔，优选为微孔的载体部分来改进。以这种方式，灌注也可以通过孔或微孔发生。因此，在同一个流体装置中，可以用多种不同的流体(包含例如营养物质、化疗剂、染色剂和用于制备活检组织的制剂，如福尔马林和石蜡)来处理活检组织。这种流体装置还可被用作用于做出切片(用于数字病理学和/或准备活检组织的3d图像)的切片机的保持件。作为另一优点，如本文所公开的流体装置具有简单的设计，可以容易地制造，而且价格便宜。
20.如本文所公开的流体装置，优选为微流体装置。微流体装置被理解为处理流体的操纵，这些流体在几何上被限制在小的、典型的亚厘米或亚毫米的尺度上，在这个尺度上，毛细管渗透可支配质量传输，但这不是必须的。
21.载体部分包括弹性体材料或由弹性体材料构成，和/或框架部分包括另一弹性体材料或由另一弹性体材料构成。如本文所理解的，弹性体是一种显示出类似橡胶的弹性的聚合物，如由iupac所定义的。弹性体提供了用于可逆地拉伸(即拉、推或弯曲)如本文所公开的插入件的弹性。弹性体也可以基于一种以上的聚合物，且一种或多种聚合物中的每一种可以独立地选自均聚物、共聚物和聚合物混合物。
22.优选的弹性体基于选自由热塑性弹性体(tpe)和橡胶(比如硅树脂和聚丁二烯橡胶)组成的组中的至少一种聚合物，其中尤其优选的弹性体已在pct申请wo 2019/015988中更详细地描述，该申请在此通过引用全文纳入，尤其是为了公开用于形成流体装置的插入件(在wo 2019/015988中被称为膜片)的弹性体的目的。如本文使用的短语“基于至少一种聚合物”描述了一种弹性体，其中该至少一种聚合物被作为主要成分包含在内。在一些实施例中，相对于包含在微孔载体部分的所有成分的总重量而言，该至少一种聚合物占至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％(按重量计算)。在一些实施例中，框架部分和/或微孔载体部分基本上由或完全由该至少一种聚合物构成。
23.优选的热塑性弹性体选自由苯乙烯类嵌段共聚物(tps)(优选为苯乙烯-乙烯-丁
烯-苯乙烯嵌段共聚物(sebs))和热塑性聚氨酯(tpu)组成的组。尤其优选的弹性体的特点是具有如本文所公开的弹性和/或邵氏a硬度。在优选的实施例中，框架部分和/或微孔载体部分是由如本文所公开的弹性体制成的。为了简化本发明的流体装置的设计和生产，尤其优选的流体装置的整个插入件是由如本文所公开的弹性体制成的。
24.类似地，优选的是，微孔载体部分由与框架部分相同的材料制成，甚至更优选的是，整个插入件由相同的材料制成。在尤其优选的流体装置中，插入件是一件式部件。这尤其意味着微孔载体部分和框架部分是插入件的整体一部分，且例如没有被粘在一起。
25.在另一优选实施例中，微孔载体部分和/或框架部分的特点是肖氏a硬度为80或更低和/或至少为2(相当于肖氏oo硬度为20)。如本文所公开的邵氏a硬度定义了插入件的某些部分的硬度。一般来说，邵氏a硬度可以在标准试样上确定，该标准试样由与待评估的相应部分相同的材料形成。有不同的标准方法可用，din iso 7619、din en iso 868、astm.d 2240或jis k 6253-3。出于本发明的目的，如根据din en iso 868所确定的，邵氏a硬度优选为80或更低和/或至少为2。如果弹性体除了一种聚合物外，还包括另一聚合物和/或其他成分，则如本文所公开的邵氏a硬度是指从存在于相应部分的所有成分的组合产生的相应硬度。
26.根据该实施例，插入件的框架部分可具有适合于密封限定如本文所公开的流动路径的结构化区域的硬度，以防止流体泄漏。由于使用具有如本文所公开的硬度的框架部分，不需要额外的密封部件，如垫圈。相反，可以通过压缩分层结构来获得紧密的密封，例如通过将分层结构放入如本文所公开的流体装置保持件中。关于微孔载体部分，具有如本文所公开的硬度的材料是容易拉伸的，并提供用于紧紧夹持生物样本的足够弹性。就设计的简单性和制造的容易性而言，进一步优选的是，整个插入件的特点是邵氏a硬度为80或更低和/或至少为2。
27.在另一优选实施例中，微孔载体部分设有切口。如上所述，该切口旨在用于夹持生物样本。该切口可以是预先形成的，或者可以在使用前通过例如用刀、剪刀、剃刀片等切割而形成。微孔载体部分也可以具有指定区域以用于形成切口，该指定区域可以可选地设有标记和/或预先形成的断裂线，例如缺口，在拉伸时微孔载体部分需要沿着该断裂线被切穿或断裂。如本文所公开的切口或预先形成的断裂线的长度可以是0.3至30mm，优选为0.4至20mm，更优选为0.5至15mm。优选地它不延伸到框架部分，且不延伸穿过框架部分。
28.在另一优选实施例中，流动腔室和至少一个流动通道是通过对插入件的下表面和/或上表面进行结构化而形成的。在这种情况下，底板和盖板可以具有基本上平坦的形状，并且可以容易地生产。
29.在另一优选实施例中，微孔载体部分将流动腔室分隔为下部流动腔室区域和上部流动腔室区域。优选地，至少一个下部流动通道优选地与下部流动腔室区域流体连接，且至少一个上部流动通道与上部流动腔室区域流体连接。根据这样的配置，下部流动腔室区域和上部流动腔室区域可以同时被输送不同的流体。例如，含有营养物质的第一流体可以被供给到下部流动腔室区域，而含有染色剂的第二流体被供给到上部流动腔室区域，或者反之亦然。
30.在另一优选实施例中，底板和/或盖板包括与至少一个流动通道流体连接的至少一个端口。通过包含在盖板中的端口供应流体可以容易地实现，并且容易与现有的器械(例
如，流体装置保持件)一起使用。
31.为利于光学分析，底板和盖板中的至少一个优选是uv-vis透明的。为此目的，底板和/或盖板优选由玻璃制成，如硼硅酸盐玻璃。除了光学透明度之外，玻璃还具有亲水、化学惰性、稳定和无孔的优点。然而，人们会意识到，根据打算用于分析的波长，也可利用uv-vis透明的塑料，如pmma或ps。
32.根据本发明的第二方面，上述问题通过如本文所公开的插入件来解决。该插入件尤其包括微孔载体部分和围绕微孔载体部分的框架部分，如本文所述的，该插入件是弹性体的。优选地，框架部分，优选地还有微孔载体部分，其特点是具有如本文所公开的邵氏a硬度。如上所述，插入件可以包含多个微孔载体部分，每个微孔载体部分都被框架部分围绕。多个微孔载体部分可以布置成矩形图案，例如，包括4至20乘以6至40个载体部分。微孔载体部分优选由插入件的上表面和/或下表面中的凹陷形成。进一步优选的是，至少一个凹槽从每个微孔载体部分延伸，以便提供与每个流动腔室流体连接的至少一个通道，如本文所公开的。
33.根据本发明的第三方面，上述问题通过一种套件来解决，该套件包括如本文所公开的插入件、如本文所公开的盖板和如本文所公开的底板。应理解的是，底板、插入件和盖板是这样的，即，当按照此顺序堆叠时，形成如本文所公开的流体装置。
34.根据本发明的第四方面，上述问题通过一种系统来解决，该系统包括流体装置保持件和如本文所公开的流体装置、如本文所公开的插入件或如本文所公开的套件。流体装置保持件被理解为适于与流体装置接合。为此目的，流体装置保持件可包括基板和压缩板，流体装置的第一外表面(尤其是如本文所公开的底板的下表面)位于该基板上，压缩板适于在流体装置的位于第一外表面对面的第二外表面(尤其是如本文所公开的顶板的上表面)上施加压缩力。压缩板旨在提供压缩力，使得流体装置被夹持在流体装置保持件的底板和压缩板之间。合适的装置保持件在市场上可以得到，例如来自micronit b.v，enschede，或fluigent，le kremlin bic
ê
tre，并且例如在pct申请wo 2017/096296 a1或wo 2009/002152 a1中公开。
35.根据本发明的第五方面，上述问题通过一种用于夹持生物样本(优选为比如前列腺活检组织的活检组织)的方法来解决，该方法包括以下步骤：提供如本文所公开的插入件，其中插入件的微孔载体部分设有切口，以及将生物样本夹持在由切口限定的相邻的切割端之间。正如关于如本文所公开的流体装置的功能所解释，将生物样本夹持在由切口限定的相邻的切割端之间可以通过下述方式来实现：如本文所公开的施加拉伸力(即推力、拉力或弯曲力)使得在由切口限定的相邻的切割端之间形成开口，将生物样本放入该开口并停止该力，从而将生物样本夹持在相邻的切割端之间。优选地，生物样本被夹持住，使得可以保留生物样本的准确取向，化学品和营养物质具有从顶部和底部到达生物样本的自由通路，和/或可以提供用于显微镜检查的自由光学视角。
36.优选地，如本文所公开的方法还包括将插入件夹在顶板和盖板之间，以形成本文所公开的流体装置。
37.优选地，如本文所公开的方法还包括向流体装置的流动腔室供应至少一种流体。该流体可包括选自由以下各项组成的组中的至少一种制剂：营养剂、化疗剂、染色剂和用于准备活检组织的制剂，尤其是包埋和固定制剂，如石蜡和福尔马林。
38.在一个方面中，本发明提供了如本文所限定的流体装置，或如本文所限定的插入件，或如本文所限定的系统或套件在用于容纳生物样本的操作中的用途。这种样本优选为活检组织样本。
39.在一个方面，本发明提供了一种制造用于微流体装置(1)的插入件(7)的方法，包括在插入件(7)的载体部分的区域内产生切口的步骤，该插入件包括载体部分(3)和围绕载体部分(3)的框架部分(8)，其中插入件(7)包括弹性体材料或由弹性体材料构成，且载体部分包括用于形成切口的区域。
40.在一些实施例中，提供了一种制造微流体装置或用于微流体装置的套件的方法，包括通过将套件的各部件组装到套件中或通过将套件的各部件组装到装置中来制造插入件的方法。
41.根据如本文公开的具体的优选方法，对生物样本进行病理学和/或组织学检查，例如通过眼睛或通过显微镜以视觉方式检查。在检查之前，在另外的优选方法中，盖板被移除，且生物样本在仍被夹持在插入件中时，被切成切片，例如，使用切片机。在这种方法中，插入件被用作切片机的保持件。
42.应理解的是，如本文所公开以及尤其如所附的独立权利要求中公开的的流体装置、插入件、套件、系统和方法具有类似和/或相同的优选实施例，尤其是如从属权利要求中所限定的。
43.应理解的是，本发明的优选实施例也可以是从属权利要求或本文描述的各种实施例与相应的独立权利要求的任何组合。
44.参考本文描述的实施例，本发明的这些和其他方面将变得明显并得以阐明。
附图说明
45.图1示出了如本文所公开的流体装置的一示例；
46.图2示出了如本文所公开的流体装置的另一示例；
47.图3和图4分别示出了图1的流体装置的分解仰视图和俯视图；
48.图5示出了如本文所公开的流体装置的另一示例；
49.图6示出了如本文所公开的流体装置的又一示例；
50.图7示出了图1所示的流体装置的剖视图；
51.图8a和8b示出了具有微孔载体部分的流动腔室的一部分的俯视图；
52.图9示出了包括多个载体部分的插入件；
53.图10示出了通过将具有被倒圆的末端且直径为1.2mm的笔沿厚度方向推到膜片切口中的开口上并穿过该开口而获得的力-应变测量结果，其中图10a通过显示笔在不同时间点的位置来例示说明测量结果，且图10b是力(f)与应变(δl)的图；以及
54.图11示出了在如本文所公开的具有切口的插入件通过将插入件的相反端部沿相反方向彼此拉开而被拉伸的情况下的力-应变测量结果，其中图11a通过显示测量期间在不同时间点的所形成的开口来例示说明测量结果，且图11b是描绘力(f)与应变(δl)的图。
具体实施方式
55.参考图1，如本文公开的流体装置1包括用于在微孔载体部分3上容纳生物样本的
流动腔室2以及与流动腔室2流体连接的至少一个流动通道4、4a、4b、4c、4d。如从图3和图4的剖视图中可以更好地看出的，流体装置1具有分层结构，其包括底板5、盖板6和位于两者之间的插入件7。此外，插入件7包括微孔载体部分3和围绕微孔载体部分3的框架部分8，并且利用设置在微孔载体部分3中的切口9被修改或能够修改，如图2中可以看出的。根据本发明，插入件7是弹性体的，以便如本文所述的提供用于生物样本的夹持机构。
56.为了防止生物样本的损坏，插入件7适于使由切口9限定的开口可以被加宽到使用较低的力足以将生物样本置于其间的程度。这在处理通常非常脆弱且对机械应力敏感的活检组织时尤其有用。加宽的程度和所需的力取决于切口9被强制打开的方式。
57.在插入件7的相对边缘被沿相反的方向彼此拉开的情况下，力优选为5n或更小，更优选为2.5n或更小，最优选为1n或更小和/或至少0.4n，优选为至少0.6n。当由切口9限定的开口的宽度被加宽到0.2至3mm，优选为0.4至2mm，更优选为0.5至1.5mm且最优选为1mm
±
0.2mm时，这些值尤其适用。
58.在使用例如镊子沿插入件7的厚度方向将推力直接施加在切口9上或紧靠切口的位置的情况下，该力优选为50mn或更小，更优选为10mn或更小，最优选为5mn或更小和/或至少0.5mn，优选为至少1mn。
59.在沿延伸穿过微孔载体部分3的轴线施加弯曲力，使插入件7弯曲至少60
°
，优选为至少90
°
，更优选为至少120
°
，甚至更优选为至少150
°
且最优选为约180℃的情况下，当用拇指和食指抓握插入件7的相反边缘时的力优选为1000mn或更小，更优选为500mn或更小，最优选为200mn或更小和/或至少2mn，优选为至少5mn。如本文所公开的，流动腔室2表示流体装置1内的(微)结构化区域，该区域具有足以容纳生物样本10，优选为比如前列腺活检组织的活检组织的体积，以及连接到至少一个通道4a、4b、4c、4d的至少一个入口和/或至少一个出口。优选的流动腔室2的体积为50至1000mm3，例如100至500mm3。在具体的实施例中，流动腔室2还提供了微环境，其使生物样本10能够被培养和/或保持功能活性。在这种情况下，微孔载体部分3可以设有个相应的功能化表面。例如，微孔载体部分3可以用胶原蛋白凝胶或纤连蛋白进行功能化。这样，细胞或组织可以被容纳在与它们自然发生的环境相似的环境中，当流体装置被用于培养生物样本(细胞或组织)以进行器官置换/移植(芯片上的器官)、对生物样本进行体外化疗或在生物样本上测试药物时，这尤其有用。例如，在名称为“cell culturing materials(细胞培养材料)”的pct申请wo2019/015988中公开了合适的功能化制剂和方法，该公开内容在此通过引用全部纳入，尤其是为了公开用于对用于流体装置的插入件进行功能化的制剂和方法。
60.根据所示的实施例，当从顶部观看时，流动腔室2具有基本上圆形的形式。更确切地说，流动腔室2优选地具有扁平圆柱体的形状。流动腔室2的直径可以是，例如，2至30mm，优选为3至20mm，更优选为4至15mm。也可以设想到其他形状，如椭圆体或矩形的形式。
61.在图2中可以更好地看出如本文所公开的微孔载体部分3和框架部分8。在此还可以看出至少一个通道4a、4b(在图2的实施例中的流入通道和流出通道)从流动腔室2中分支出来并延伸到框架部分8中。优选地，底板5和盖板6是相对坚硬的，而插入件7是相对柔软的，这一点将在本文中进一步解释。继续参考图2，可以看出，优选在微孔载体部分3中设置切口9。
62.如本文所使用的，术语“一个通道”表示提供用于流体的流入和流出的单个通道的
配置，以及提供一对通道的配置，其中一个被设置成用于流体的流入(流入通道)，另一个被设置成用于流体的流出(流出通道)。在图3中可以看出包括这样的一对流入通道4a和流出通道4b的配置。在图1中更好地看出包括两对通道的配置，其中每对通道包括流入通道4a、4c和分离的流出通道4b、4d。如本文所公开的流体装置1可包括1个流动通道、2个流动通道、3个流动通道、4个流动通道、5个流动通道、6个流动通道或甚至多于6个流动通道，如上文所公开的。
63.再次参考图3中所示的流体装置1的分解图，可以看出，插入件的框架部分8优选地旨在用于限定腔室的侧壁，并将底板5和盖板6间隔开。这意味着，流动腔室2被底板5的上表面、盖板6的下表面和框架部分8的内侧壁所包围。在所示的实施例中，框架部分8是由插入件7的非结构化的区域构成的。然而，可以容易地理解，框架部分8可以替代性地由这样的立面形成，即，该立面包围限定流动腔室2和至少一个流动通道4(在本文中统称为流动路径2、4)的结构化区域。
64.在图3和图4中可以更好地看出，如本文所公开的流体装置1的流动腔室2和至少一个流动通道4a、4b、4c、4d优选地通过对插入件7进行结构化而形成。然而，也设想到底板5和盖板6中的至少一个被结构化。在优选的流体装置1中，插入件7的下表面(即面向底板5的表面)和插入件7的上表面(即面向盖板6的表面)设置有形成流动路径2、4的适当结构，如本文所公开的。更具体地说，插入件7的下表面优选地在框架部分8的一区域内设有至少一个凹槽，以形成至少一个通道4a、4b，如图3中所示。此外或替代性地，插入件7的上表面可以优选地在框架部分8的一区域内设有至少一个凹槽，以形成至少一个通道4c、4d，如图4中所示。与至少一个通道4相对应的至少一个凹槽的横截面形状不受限制，且可能的形状的示例包括凹陷形状、u形形状和v形形状。凹槽的深度和/或宽度优选为10至2000μm，更优选为50至1500μm，最优选为100至1000μm。
65.进一步优选的是，在载体部分3的一区域内，在插入件7的下表面(参见图3)和/或上表面(参见图4)上设有凹陷，以形成流动腔室2。根据这种配置，流动腔室2是由微孔载体部分3形成的，其层厚低于周围的框架部分8的层厚。这种优选的插入件7可以通过用于生产表面结构化的—优选为弹性体的—物品的任何合适的技术来生产。优选的技术包括但不限于模制、3d打印、铸造和压花。
66.继续参考图3和图4，可以看出，流体优选地通过盖板6供应。为此目的，盖板6包括至少一个端口11，该端口提供到达至少一个流动通道4a、4b、4c、4d的流体通路。可以进一步看出，插入件7可以包括与至少一个端口11对齐的至少一个孔12，该至少一个孔12通过至少一个流动通道4与流动腔室2流体连接。在图3和图4所示的实施例中，至少一个端口11和至少一个孔12具有径向轴线重合的圆形形状。尽管如上文所公开的通过盖板6供应液体可以容易地实现，并且容易与现有的器械(例如流体装置保持件)一起使用，但也设想到可以通过底板5或通过插入件7的侧表面供应流体，在这种情况下，在底板5或插入件7中存在相应的端口11。
67.如图5和图6所示，端口11可以连接到配件13，该配件可与输送流体的管连接。图5所示的实施例具有这样的配置，该配置具有提供通向下部流动通道(在图5中不可见)和上部流动通道4c、4d的流体通路的4个配件13，如本文所公开的。可以进一步看出，盖板6设有多个端口11，但功能性端口(即通过至少一个流动通道4a、4b、4c、4d提供通向流动腔室2的
流体通路的端口)的数量由插入件7的结构化表面支配。在这个示例中，流体装置1包括4个功能性端口和8个死端端口11a，这些死端端口不与插入件7的相应孔12对齐，因此不是功能性的。在图6所示的配置中，所有12个端口都设有配件13，并且是功能性的。插入件7的结构没有被示出。该实施例的优点在于，无论功能性的端口的预期数量如何，都可以使用同样配置的盖板6。
68.插入件7优选为扁平长方体，其上表面和下表面分别面对盖板6的下表面和底板5的上表面。在扁平长方体的上表面和/或扁平长方体的下表面中设置了结构化的区域，其形成如本文所公开的流动路径2、4。进一步优选的是，插入件7的上表面和下表面是具有较长边长和较短边长的矩形，并且切口被设置成与较短边长基本平行(
±
45
°
，优选为
±
30
°
，更优选为
±
20
°
)。具有如上所述的相应结构的其他形状，如具有倒圆边缘的扁平长方体形状或扁平圆柱体形状，也是可以想到的。进一步优选的是，插入件7的形状使其上表面和下表面分别对应于盖板6的下表面和底板5的上表面。
69.当在最厚点处测量时，优选为扁平长方体的插入件7的层厚可以在0.5至20mm之间，优选为1至15mm，更优选为2至10mm，最优选为3至8mm。当在最薄点处测量时，插入件7的层厚可以在0.1至5mm之间，优选为0.1至3mm，更优选为0.2至2mm，最优选为0.3至1mm。在优选的流体装置1中，最厚点位于框架部分8中，最薄点位于载体部分3中。在这种情况下，载体部分3可以具有例如为框架部分8厚度的5％至50％的厚度。
70.如本文所公开的优选的流体装置1包括平坦的底板5和/或平坦的盖板6，其中平坦的底板5和/或平坦的盖板6具有可选地带有倒圆边缘的扁平长方体形状，或具有如上面关于插入件7描述的扁平圆柱形状。优选为扁平长方体的底板5和/或盖板6的厚度可以在0.5至20mm的范围内，优选为0.8至15mm，更优选为1至10mm，最优选为2至6mm。
71.现在参考图7，示出了图3和图4中所示的流体装置1的剖视图。可以看出，在优选的流体装置1中，载体部分3将流动腔室2分成下部流动腔室区域2a和上部流动腔室区域2b。在这种情况下，进一步优选的是，提供至少一个下部流动通道4a、4b，其与下部流动腔室区域2a流体连接，并提供至少一个上部流动通道4c、4d，其与上部流动腔室区域2b流体连接。根据这样的配置，下部流动腔室区域2a和上部流动腔室区域2b可以如本文所述的同时被输送不同的流体。还如本文所述，至少一个通道4优选为一对通道，这对通道提供流入通道4a、4c和流出通道4b、4d。
72.接下来，参考图8描述优选的流体装置1的微孔载体部分3的结构。该结构尤其是使得通过插入件的横截面流体流动可以发生，且从而可以实现恒定和可再现的灌注，并且插入件7可以沿着延伸通过微孔载体部分3的轴线可逆地弯曲。孔的数量和大小以及孔的密度可以根据需要来选择。此外，孔可以被随机地分布，或者被布置成几何学上有序的图案。在图8a中所示的微孔载体部分3中，孔被布置成几何学上有序和对称的图案。这种图案可以是多边形，例如如图所示的八边形，或具有任何其他的形式，包括矩形、圆形或椭圆体的形式。根据一示例性实施例，如本文所公开的微孔载体部分3可以包括众多的孔，例如8至200个孔，12至150个孔，16至100个孔或20至80个孔。在这种情况下，孔的平均直径可以优选为相对较大，例如，100μm至1000μm，200μm至750μm或250μm至500μm。孔的密度可以是8至200孔/cm2，12至150孔/cm2，16至100孔/cm2或20至80 20孔/cm2。如图8b中所示，根据另一示例性实施例，微孔载体部分3包括20至1500个孔，50至1000个孔或100至750个孔。在这种情况下，孔
的平均直径优选为相对较小，例如，5μm至100μm，8μm至75μm或10μm至50μm。孔的密度可以是20至1500孔/cm2，50至1000孔/cm2或100至750孔/cm2。孔可以方便地通过使用适当的基质进行模制，或通过使用常规的编织技术形成网格来生产。
73.参考图9，可以看出，如本文所公开的流体装置1并不局限于它们只包括一个流动腔室2。如本文所公开的流体装置1可以包括多于一个的流动腔室2。例如，可以有多个流动腔室，并且多个相应的载体部分3、3'、3”可以被包含在被夹在底板5和盖板6之间的插入件7中，如本文所公开的。在图9所示的实施例中，流动腔室2被布置成包括6列4行的图案。单个底板5和单个盖板6在插入件7的相反表面上延伸，且因此密封多个流动腔室2a、2b、2c和流动通道4。盖板6进一步包括多个端口11，其通过流动通道4提供通向多个流动腔室2a、2b、2c的流体通路。
74.参考图10和图11，示出了如本文所公开的插入件7上的应力-应变测量结果。图10是在模拟将带有生物样本的镊子推到切口9之间并将生物样本留在后面所需的力的情况下的测量结果。通过将具有倒圆的末端且直径为1.2mm的笔沿层厚方向推到插入件7中的预切割出的切口9上并穿过切口9，在zwick z010应力平台上模拟操纵插入件7的打开和闭合所需的力。在进行了三次单独的测量后，确定力为大于3mn。
75.图11是在模拟通过拉到使得被加宽的开口能够接收生物样本的程度(例如，宽度为1mm)来使由切口限定的开口加宽所需的力情况下的测量结果。通过将插入件7的相反端部沿相反的方向彼此拉开，在zwick z010应力平台上模拟操纵插入件7的开口所需的力。插入件7由邵氏a硬度为40的硅树脂(wacker elastosil 3040/40)制成。插入件7的微孔载体部分3的厚度为35μm，孔的直径为200μm。在示例性的测量之后，其结果显示在图11中，用于使开口加宽到1mm的宽度的力被确定为大约800mn。
76.本领域的技术人员在实施所要求保护的本发明时，根据对本公开和所附权利要求的研究，可以理解并实现对所公开的实施例的其他变型。
77.在权利要求中，词语“包括”并不排除其他元件或步骤，不定冠词“一”或“一个”并不排除多个。
78.单个单元或装置可以实现权利要求中所记载的几个物项的功能。在相互不同的从属权利要求中记载了某些措施的仅有事实并不表明这些措施的组合不能被用来获益。
79.权利要求中的任何附图标记不应被理解为对范围的限制。