烟酰胺单核苷酸(NMN)用于预防和/或治疗类风湿性关节炎的用途和相应的组合物的制作方法

烟酰胺单核苷酸(nmn)用于预防和/或治疗类风湿性关节炎的用途和相应的组合物
发明领域
1.本发明涉及烟酰胺单核苷酸(nmn)、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐以及包含它的组合物在预防和/或治疗类风湿性关节炎中的用途。


背景技术：

2.关节是组件，具体而言，是两个软骨覆盖的骨头末端的组件，以及包裹该组件的滑膜。滑膜的作用是通过分泌润滑剂(滑液)来促进关节运动。具体地，炎性风湿病由滑膜的炎症组成。然后分泌过量的滑液，滑膜异常增厚。然后关节的软组织和骨表面受损。关节变得异常肿胀和疼痛，阻碍运动。
3.类风湿性关节炎是一种慢性炎性风湿病，其最常影响手、腕(writ)和膝盖，但也可能延伸到其他关节。关节炎性皮疹(arthritide)有时与患者血液中类风湿因子的存在有关，并可能导致不可逆转的关节损伤。
4.关节炎治疗一方面包括缓解炎症发作(inflammatory eruption)的对症治疗，另一方面包括潜在疾病的治疗。
5.对症治疗主要包括给予镇痛剂以减轻疼痛，给予nsaid(非甾体抗炎药)以及可的松或其衍生物以减轻炎症。然而，这些药物的长期给药会造成损害，尤其是对胃、肝和肾。此外，它们的功效会随着时间的推移而降低，需要增加剂量或使用通常会导致更大副作用的更激进的药物。此外，长期使用可的松衍生物尤其会导致骨骼脆弱、神经精神影响、肌肉萎缩和免疫力下降，使患者容易受到感染。
6.治疗潜在疾病最常见的方法包括给予甲氨蝶呤，一种已成功用于预防和减少炎症发作的量的抗癌剂。然而，这种药物有许多副作用，例如发烧、贫血、呼吸窘迫、致畸风险和骨髓毒性等风险。因此，并非所有患者都能很好地耐受。其他药物用于代替甲氨蝶呤或与甲氨蝶呤协同使用，例如某些抗疟药和tnf(肿瘤坏死因子)(一种与炎症过程有关的蛋白质)抑制剂。然而，这些药物都有副作用。具体地，存在削弱免疫系统以及对患者的重要器官(如肝和肾)产生重大毒性的风险。
7.此外，类风湿性关节炎(ra)会使关节变硬和变形。除了美学上难以忍受之外，患者的日常行动也变得越来越困难。因此，患者最终需要改变他们的日常生活，离开他们的工作，并依赖他人的帮助，这尤其给卫生系统带来了相当大的成本。
8.因此，需要开发用于治疗和/或预防ra的新型组合物，以减少现有技术的缺点。
9.发明概述
10.这些目的通过如下所述的本发明来实现。
11.本发明涉及用于预防和/或治疗类风湿性关节炎的烟酰胺单核苷酸(nmn)、其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐。
12.有利地，nmn的药学上可接受的衍生物是还原型烟酰胺单核苷酸(
‘
nmn-h’)，式(i)的化合物：
chr-o-；其中r选自(c
5-c6)芳基和(c
5-c6)杂芳基基团；其中所述芳基或杂芳基基团任选地被卤素、三氟甲基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基和氰基取代；
[0026]-r8选自h、or、nhr
13
、nr
13r14
、nh-nhr
13
、sh、cn、n3和卤素；其中r
13
和r
14
彼此独立地选自h、(c
1-c8)烷基、(c
1-c8)烷基芳基和-crbr
c-c(o)-ord；其中rb和rc独立地为氢原子、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基；其中所述(c
1-c6)烷基和所述(c
1-c6)可以，任选地且彼此独立地被一个或多个卤素、氨基、胺基、胍基、羟基、硫醇或羧基基团取代；所述苄基基团任选被一个或多个卤素或羟基基团取代；或rb和rc与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、胺基、胍基、羟基、硫醇和羧基取代的c
3-c6环烷基基团；rd是氢、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基或(c
3-c6)环烷基；
[0027]-y选自ch、ch2、c(ch3)2和cch3；
[0028]-是单键或双键，取决于y；和
[0029]-是α或β端基异构体，取决于r1的位置
[0030]
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，或其组合。
[0031]
在第一个优选的实施方式中，药学上可接受的衍生物是式(i)化合物。
[0032]
在第一实施方式的一个变体中，x是氧。
[0033]
在第一实施方式的一个变体中，r1和r6各自独立地是氢。
[0034]
在第一实施方式的一个变体中，r2、r3、r4和r5各自独立地是氢或oh。
[0035]
在第一实施方式的一个变体中，y是ch。
[0036]
在第一实施方式的一个变体中，y是ch2。
[0037]
在第一实施方式的一个变体中，r7是p(o)(oh)2。
[0038]
在第一实施方式的一个变体中，
[0039]
x是氧；和/或
[0040]
r1和r6各自独立地是氢；和/或
[0041]
r2、r3、r4和r5各自独立地是氢，或r2、r3、r4和r5独立地是oh；和/或
[0042]
y是ch或ch2；和/或
[0043]
r7是p(o)r9r
10
，其中r9和r
10
独立地选自oh、or
11
、nhr
13
、nr
13r14
、c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c
10
环烷基、c
5-c
12
芳基、c
1-c8芳基烷基、c
1-c8烷基芳基、c
1-c8杂烷基、c
1-c8杂环烷基、杂芳基和nhcrar
a’c(o)r
12
。
[0044]
在第一实施方式的特别优选的变体中，本发明的化合物选自以下化合物：
[0045]
[表1]
[0046][0047]
在一个优选的实施方式中，药学上可接受的衍生物是nmn-h：
[0048][0049]
有利地，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐的用量可以在0.01mg/kg/d至1000mg/kg/d之间，优选在1mg/kg/d至100mg/kg/d之间，更优选在5mg/kg/d至50mg/kg/d之间，甚至更优选在10mg/kg/d至20mg/kg/d之间。
[0050]
有利地，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐可以口服、眼内、舌下、静脉内、动脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或通过吸入给予。
[0051]
在一个优选的实施方式中，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐可以口服或通过注射给予。
[0052]
在一个优选的实施方式中，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐可以口服给予，优选以舌下片剂或耐胃胶囊的形式。
[0053]
在替代性优选实施方式中，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐可以通过注射给予，优选关节内注射。
[0054]
有利地，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐可用于治疗和/或预防哺乳动物，优选人中的ra。
[0055]
有利地，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐可以与至少一种其他治疗剂组合使用。
[0056]
有利地，所述至少一种治疗剂可以是镇痛剂、nsaid、可的松、可的松衍生物、免疫抑制剂、免疫调节剂、t-淋巴细胞抑制剂、b-淋巴细胞抑制剂、合成抗疟药、抗-tnf、酶促janus激酶抑制剂(enzymatic janus kinase inhibitor)、抗-白介素及其组合。
[0057]
有利地，镇痛剂可以选自扑热息痛(paracetamol)、阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、曲马多(tramadol)、吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphin)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、纳布啡(nalbuphine)、羟
考酮(oxycodone)、哌替啶(pethidine)及其组合。
[0058]
有利地，nsaid可选自布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、阿明洛芬(alminoprofen)、乙酰氯酚酸(aceclofenac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塞来昔布(celecoxib)、右酮洛芬(dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、替诺昔康(tenoxicam)及其组合。
[0059]
有利地，可的松衍生物可以选自倍他米松(betamethasone)、环丙沙星(ciprofloxacin)、可替唑(cortivazol)、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、强的松龙(prednisolone)、氟羟氢化泼尼松(triamcinolone)及其组合。
[0060]
有利地，免疫抑制剂可以选自硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环孢霉素(cyclosporine)、甲氨蝶呤(methotrexate)及其组合。
[0061]
在一个优选的实施方式中，免疫抑制剂可以是甲氨蝶呤(methotrexate)或环孢霉素(cyclosporine)，更优选甲氨蝶呤。
[0062]
有利地，免疫调节剂可以选自来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)及其组合。
[0063]
有利地，合成抗疟药可以选自氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)及其组合。
[0064]
有利地，抗-tnf剂可以选自英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)及其组合。
[0065]
有利地，酶促janus激酶抑制剂可以是托法替尼(tofacitinib)。
[0066]
有利地，抗-白介素可以选自抗-白介素1、抗-白介素6、抗-白介素12、抗-白介素17、抗-白介素23及其组合。
[0067]
有利地，抗-白介素1可以是阿那白滞素(anakinra)。
[0068]
有利地，抗-白介素6可以是托珠单抗(tocilizumab)或萨里单抗(sarilumab)。
[0069]
有利地，b淋巴细胞抑制剂可以是利妥昔单抗(rituximab)。
[0070]
有利地，t-淋巴细胞抑制剂可以是阿巴西普(abatacept)。
[0071]
有利地，白细胞介素12抑制剂可以是乌司奴单抗(ustekinumab)。
[0072]
有利地，白细胞介素17抑制剂可以选自伊克珠单抗(ixekizumab)和苏金单抗(secukinumab)。
[0073]
有利地，白细胞介素23抑制剂可以选自乌司奴单抗(ustekinumab)和古塞库单抗(guselkumab)。
[0074]
优选地，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐不与选自叶酸、s-腺苷-l-甲硫氨酸(sam)、虾青素、小檗碱(berberine)、紫檀芪(pterostilbene)、白藜芦醇、二甲双胍、沃氟沙星(vofloxacin)及其组合的化合物组合使用。
[0075]
本发明还涉及用于预防和/或治疗ra的包含烟酰胺单核苷酸(nmn)或其药学上可接受的衍生物或盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0076]
有利地，根据本发明的组合物可以片剂、胶囊、小袋(sachet)、颗粒、软胶囊、冻干物、悬浮液、凝胶、糖浆、溶液、油包水乳剂、水包油乳剂、油、乳膏、乳液、喷雾、软膏、安瓿、栓剂、滴眼液、阴道胚珠(vaginal ovule)、阴道胶囊、吸入液、干粉吸入器、加压计量吸入器的形式提供。
[0077]
有利地，根据本发明的组合物可以是药物组合物。
[0078]
有利地，根据本发明的组合物可以是膳食补充剂。
[0079]
有利地，根据本发明的组合物可以口服、眼内、舌下、静脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或通过吸入给予。
[0080]
有利地，根据本发明的组合物可以固定的单位剂量形式提供。
[0081]
有利地，根据本发明的组合物可以口服或注射给予。
[0082]
在一个优选的实施方式中，包含nmn或其药学上可接受的衍生物或盐的组合物可以口服给予，优选以舌下片剂或耐胃胶囊的形式。
[0083]
在另一个优选实施方式中，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐可以通过注射给予，优选关节内注射。
[0084]
在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物可以进一步包含至少一种如上定义的其他治疗剂，用于如上所述ra的预防和/或治疗。
[0085]
优选地，根据本发明的组合物不包含选自叶酸、s-腺苷-l-甲硫氨酸(sam)、虾青素、小檗碱(berberine)、紫檀芪(pterostilbene)、白藜芦醇、二甲双胍、沃氟沙星(vofloxacin)及其组合的化合物。
[0086]
定义
[0087]
在本发明中，下列术语具有以下含义。
[0088]
除非另有说明，否则在本发明中未明确定义的取代基的命名法是通过命名官能团的末端部分后跟在附接点方向上的相邻官能团来获得的。
[0089]
单独或作为另一取代基的部分的
‘
烷基’是指具有式cnh2n 1的烃基游离基，其中n是大于或等于1的数。通常，本发明的烷基基团包含1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，甚至更优选1-2个碳原子。烷基基团可以是直链或支链的，并且可以如本发明所指示的被取代。适用于实施本发明的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，戊基及其异构体，例如正戊基和异戊基，己基及其异构体，例如正己基和异己基，庚基及其异构体(例如正庚基、异庚基)，辛基及其异构体(例如正辛基、异辛基)，壬基及其异构体(例如正壬基、异壬基)，癸基及其异构体(例如正癸基、异癸基)，十一烷基及其异构体，十二烷基及其异构体。优选地，烷基基团可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和和支链烷基基团可以选自但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、
4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基和3,3-二乙基己基。优选的是以下烷基基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。cx-cy烷基是指包含x
–
y个碳原子的烷基基团。
[0090]
当后缀
‘
亚(ene)’(
‘
亚烷基(alkylene)’)与烷基基团结合使用时，这意味着本文定义的烷基基团具有两个单键作为与其他基团的附接点。术语
‘
亚烷基’包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
[0091]
如本文所用，术语
‘
烯基’是指不饱和烃基基团，其可以是直链或分支的并且包含一个或多个碳-碳双键。合适的烯基基团包含2-12个碳原子，优选2-8个碳原子，甚至更优选2-6个碳原子。烯基基团的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基和类似基团。
[0092]
如本文所用，术语
‘
炔基’是指一类单价不饱和烃基基团，其中不饱和性源于一个或多个碳-碳三键的存在。通常，并且优选地，具有与上述烯基基团相同的碳原子数。炔基基团的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体等。
[0093]
‘
烷氧基’是指如上定义的烷基基团，其通过氧原子附接到另一部分。烷氧基基团的例子包括，特别地，甲氧基、异丙氧基、乙氧基和叔丁氧基基团。烷氧基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。本发明化合物中包含的烷氧基可以任选地被增溶基团取代。
[0094]
如本文所用，
‘
芳基'是指多不饱和芳烃基基团，其具有单个环(例如苯基)或几个稠合在一起的芳环(例如萘基(naphtyl))或共价键合的芳环，通常包含5-18个原子，优选5-12个，更优选6-10，其中至少一个环是芳香族的。芳环可以任选地包含一个或两个与其稠合的附加环(环烷基、杂环基或杂芳基)。
‘
芳基’还旨在包括本文所述的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的例子包括苯基、联苯基(biphenylyl)、亚联苯基(biphenylenyl)、5-或6-四氢化萘基(tetralinyl)、萘(naphtalene)-1-或-2-基、4-、5-、6或7-茚基、1-2-、3-、4-或5-苊烯基(acenaphtylenyl)、3-、4-或5-苊基(acenaphtenyl)、1-或2-并环戊二烯基(pentalenyl)、4-或5-茚满基(indanyl)、5-、6-、7-或8-四氢化萘基(tetrahydronaphtyl)、1,2,3,4-四氢化萘基(tetrahydronaphtyl)、1,4-二氢化萘基(dihydronaphtyl)、1-,2-,3-,4-或5-芘基。
[0095]
如果芳基基团中的至少一个碳原子被杂原子替代，则所得的环在本文中被称为'杂芳基'环。
[0096]
‘
烷基芳基’是指被烷基基团取代的芳基基团。
[0097]
‘
氨基酸’是指α-氨基羧酸，即在羧酸基团的α位包含羧酸官能团和氨基官能团的分子，例如蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸。
[0098]
‘
蛋白氨基酸’是指在生物体中通过核糖体翻译信使rna(mrna)的过程中纳入蛋白质的氨基酸，即丙氨酸(ala)、精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、半胱氨酸(cys)、谷氨酸(麸氨酸)(glu)、谷氨酰胺(gln)、甘氨酸(gly)、组氨酸(his)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、甲硫氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、脯氨酸(pro)、吡咯赖氨酸(pyl)、硒代半胱氨酸(sel)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)或缬氨酸(val)。
[0099]
如本文所用，
‘
非蛋白氨基酸’是指非天然编码或未在活生物体的遗传密码中发现的氨基酸。非蛋白氨基酸的例子包括但不限于鸟氨酸、瓜氨酸、精氨琥珀酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸-亚磺酸、2-氨基粘康酸(2-aminomuconic acid)、δ-氨基乙酰丙酸、β-丙氨酸、胱硫醚、γ-氨基丁酸、dopa、5-羟色氨酸、d-丝氨酸、鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid)、α-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、d-亮氨酸、d-缬氨酸、d-丙氨酸或d-谷氨酸。
[0100]
如本文所用，术语
‘
环烷基’是环状烷基基团，即具有1或2个环状结构的饱和或不饱和一价烃基。术语
‘
环烷基’包括单环或双环烃基基团。环烷基基团在环中可以包含3个或更多个碳原子，通常，根据本发明，可以包含3-10个，更优选3-8个碳原子，甚至更优选3-6个碳原子。环烷基基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选环丙基。
[0101]
‘
药学上可接受的赋形剂’是指用作配制和/或给予活性成分的溶剂或稀释剂的惰性载体或支持物，并且当给予动物(优选人)时不会产生任何不良反应、过敏反应或其他反应。其包括所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收阻滞剂和其他类似成分。对于人体给药，制剂必须符合fda或ema等监管机构规定的无菌、一般安全和纯度标准。在本发明的含义内，
‘
药学上可接受的赋形剂’包括所有药学上可接受的赋形剂，以及所有药学上可接受的支持物、稀释剂和/或佐剂。
[0102]
‘
卤素’或
‘
卤代’表示氟(代)、氯(代)、溴(代)或碘(代)。优选的卤素基团是氟和氯。
[0103]
单独或组合的
‘
卤代烷基’是指上文所述含义内的烷基游离基，其中一个或多个氢原子被上文定义的卤素替代。这种卤代烷基游离基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和类似的游离基。cx-cy-卤代烷基和cx-cy-烷基是指包含x-y个碳原子的烷基基团。优选的卤代烷基基团是二氟甲基和三氟甲基。
[0104]
‘
杂烷基’是指如上定义的烷基基团，其中一个或多个碳原子被选自氧、氮和硫原子的杂原子替代。在杂烷基基团中，杂原子沿烷基链仅与碳原子键合，即每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子分开。然而，氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化(quarternised)。杂烷基仅通过碳原子与另一个基团或分子键合，即键合原子不选自杂烷基基团中包含的杂原子。
[0105]
如本文所用，术语
‘
杂芳基’，无论是单独还是作为另一基团的一部分，是指但不限于具有5-12个碳原子的芳族环或包含1或2个稠合或共价键合的环的环状体系，这些环通常包含5或6个原子，其中至少一个是芳族的，其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子替代，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化(quarternised)。这些环可以与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环稠合。这种杂芳基基团的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基(oxazinyl)、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基(thiazinyl)、三嗪基(triazinyl)、咪唑并[2,1-b]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][l,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[l,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑
基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6h)-基、2-氧代吡啶-1(2h)-基、6-氧代-哒嗪-1(6h)-基，2-氧代吡啶-1(2h)-基、1,3-苯并二氧杂环戊烷基(1,3-benzodioxolyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)。
[0106]
如果环烷基基团中的至少一个碳原子被杂原子替代，则所得环在本文中称为
‘
杂环烷基’或
‘
杂环基’。
[0107]
如本文所用，单独或作为另一基团的一部分的术语
‘
杂环基’、
‘
杂环烷基’或
‘
杂环’是指完全饱和或部分不饱和的非芳族环状基团(例如具有3-7元的单环基团、具有7
–
11元的双环或总共包含3
–
10个环原子)在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化(quaternised)。杂环基团的任何碳原子都可以被氧代取代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。如果化合价允许，杂环基团可以被附接到环或环状系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以通过一个或多个螺原子稠合、桥接和/或键合。杂环基团的非限制性例子包括氧杂环丁烷基(oxetanyl)、哌啶基、氮杂环丁烷基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3h-吲哚基、吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2h-吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、3,4-二氢-2h-吡喃基、3-二氧戊环基(3-dioxolanyl)、1,4-二噁烷基(1,4-dioxanyl)、2,5-二氧咪唑烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基(indolinyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-基硫氧化物、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1h-吡咯嗪基(1h-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基、n-甲酰基哌嗪基和吗啉-4-基。
[0108]
如本文所用，
‘
前体’还指式(i)化合物的药学上可接受的衍生物，例如酯，其体内生物转化目标是活性药物。前体的特征为生物利用度增加，并且它们很容易在体内代谢成活性化合物。适用于本发明目的的前体包括但不限于羧酸酯，特别是二氧杂环戊烯的烷基酯、芳基酯、酰氧基烷基酯和羧酸酯；抗坏血酸酯。
[0109]
‘
药学上可接受的’是指被监管机构批准或有资格批准的或在公认的药典中注册用于动物，更优选用于人的。这可以是在生物学或其他方面不是不希望的物质，即该物质可以被给予个体而不会引起不希望的生物学效应或与包含它的组合物的组分之一的有害相互作用。优选地，
‘
药学上可接受的’盐或赋形剂是指欧洲药典(
‘
ph.eur.’)和美国药典(
‘
usp’)许可的任何盐或赋形剂。
[0110]
‘
活性成分’是指分子或物质，其对对象的给予减缓或停止疾病或病症的一种或多种症状的进展、恶化或劣化，减轻疾病或病症的症状，或治愈疾病或病症。在这些实施方式之一中，治疗成分是天然或合成的小分子。在另一个方面，治疗成分是生物分子，例如寡核苷酸、sirna、mirna、dna片段、适配体、抗体等。
‘
药学上可接受的盐’包括这些盐的酸和碱加成盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。其包括，例如乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸
盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐，焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate salt)。合适的碱式盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐、2-(二乙氨基)乙醇盐、乙醇胺盐、吗啉盐、4-(2-羟乙基)吗啉盐和锌盐。也可能形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和化学钙盐。优选的药学上可接受的盐是盐酸盐/氯化物、溴化物/氢溴酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
[0111]
药学上可接受的盐可以通过以下方法的一种或多种制备：
[0112]
i.通过使化合物与所需的酸反应；
[0113]
ii.通过使化合物与所需的碱反应；
[0114]
iii.通过消除化合物的合适前体的酸-或碱-不稳定保护基团或通过打开合适的环状前体(例如使用所需酸的内酯或内酰胺)的环；或
[0115]
iv.通过将化合物的盐与合适的酸反应或通过合适的离子交换柱将其转化为另一种。
[0116]
所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐的电离程度可以从完全电离到几乎非电离不等。
[0117]
‘
溶剂化物’在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。
[0118]
术语
‘
取代基’或
‘
取代’是指化合物或基团上的氢游离基被任何在反应条件下以非保护形式或当被保护基团保护时基本上稳定的所需基团替代。优选取代基的例子包括但不限于卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；炔基，如上文所述；羟基；烷氧基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；胺基；膦酸根合(phosphonato)；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺；酮；醛；酯；氧(-o)；卤代烷基(例如三氟甲基)；单环或多环、缩合或非缩合的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或单环或多环、缩合或非缩合的杂环烷基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)，单环的或多环的、稠合的或非稠合的芳基或杂芳基(例如芳基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)，单环的或多环的、稠合的或非稠合的芳基或杂芳基(例如芳基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；co2ch3；conh2；och2conh2；nh2；so2nh2；ochf2；cf3；ocf3；并且这些基团也可以任选地被结构或稠合环状桥(fused annular bridge)取代，例如-och2o-。这些取代基也可以任选地被选自这些基团的取代基取代。在某些表示中，术语
‘
取代基’或形容词
‘
取代的’是指选自下组的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷
基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-c(o)nr
11r12
、-nr
13
c(o)r
14
、卤素、-or
13
、氰基、硝基、卤代烷氧基、-c(o)r
13
、-nr
11r12
、-sr
13
、-c(o)or
13
、-oc(o)r
13
、-nr
13
c(o)nr
11r12
、-oc(o)nr
11r12
、-nr
13
c(o)or
14
、-s(o)rr13、-nr
13
s(o)rr
14
、-os(o)rr
14
、s(o)rnr
11r12
、-o、-s和-n-r
13
，其中r是1或2；r
11
和r
12
，在每次出现时，独立地是h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代取代的杂芳基烷基；或r
11
和r
12
，连同它们所附接的氮一起，是任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；和r
13
和r
14
，在每次出现时，独立地是h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。在某些变体中，术语
‘
取代基’或形容词
‘
取代的’是指增溶基团。
[0119]
术语
‘
给予/给药’或其任何变体(例如
‘
以给予’)是指将活性成分单独或在药学上可接受的组合物中提供给需要治疗或预防病症、症状或疾病的患者。
[0120]
如本文所用
‘
治疗’、
‘
护理’、
‘
疗法’旨在包括缓解、减轻或消除病症或疾病和/或相关症状。
[0121]
如本文所用
‘
预防’和
‘
防止’是指允许延迟或预防病症或疾病和/或其相关症状的出现以防止患者感染病症或疾病、或降低患者感染某种病症或疾病的风险的方法。
[0122]
不对称碳键在此可以使用实心三角形点三角形或锯齿线表示。
[0123]
发明详述
[0124]
本发明涉及用于预防和/或治疗类风湿性关节炎(ra)的烟酰胺单核苷酸(nmn)或其药学上可接受的衍生物或盐，以及包含它的组合物。
[0125]
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)是一种存在于所有活细胞中的辅酶。nad以其氧化形式nad 或还原形式nadh存在于细胞中。nad的作用是作为参与代谢氧化还原反应的电子转运体。nad还涉及许多细胞过程，例如翻译后蛋白质修饰中adp的核糖基化。
[0126]
nad可以由细胞从氨基酸如色氨酸或天冬氨酸从头合成。然而，这种合成是微不足道的，因为nad的主要合成途径是补救合成，细胞，主要是细胞核，通过该途径再利用化合物，以自前体重新形成nad。nad前体包括烟酸、烟酰胺核苷、烟酰胺单核苷酸和烟酰胺。
[0127]
nmn是允许通过补救合成进行nad合成的化合物之一，具有下式：
[0128][0129]
实际上，本发明人已经表明，使用nmn或其药学上可接受的盐和/或衍生物，以及根
据本发明的组合物，允许对由ra引起的关节肿胀产生与目前用于治疗该疾病的药物相当的效果，而没有相同的副作用。更准确地说，发明人已经发现nmn能够通过显著减少关节肿胀来治疗ra的炎症发作特征，并且这样做的功效与常规治疗相当。此外，nmn的长期给药允许预防发作或至少增加这些发作之间的间隔。事实上，当每次发作之间长期给予时，nmn和包含它的组合物能够减少炎症，从而预防发作，或至少增加ra发作之间的间隔。
[0130]
此外，使用天然存在于体内的分子nmn具有许多优点。特别地，nmn不会对患者产生任何耐受性问题。实际上，nmn和根据本发明的组合物的使用不会引起任何过敏反应。此外，nmn和根据本发明的组合物的使用不会引起常规治疗经常遇到的副作用。
[0131]
特别地，与含有吗啡或鸦片衍生物的镇痛剂不同，nmn不会引起任何生理或心理依赖。此外，nmn不会像长期给予可的松或其衍生物所观察到的那样导致骨骼脆弱或易受感染。因此，使用nmn和根据本发明的组合物来预防和/或治疗ra对患者来说是安全的。
[0132]
nmn和根据本发明的组合物可用于儿童和成人。事实上，儿童对nmn的耐受良好。在本发明的上下文中，如果患者的年龄小于18岁，则他们被认为是儿童，并且从18岁开始被认为是成年人。因此，本发明对于治疗儿童的ra也很有意义。
[0133]
在一个特别优选的实施方式中，nmn是两性离子的形式。
‘
两性离子’是具有相反电荷的化学分子种类，所述相反电荷通常位于分子的非相邻原子上。
[0134]
nmn或其药学上可接受的衍生物或盐以及根据本发明的包含它的组合物的使用主要使得可能通过减少炎症(特别是关节肿胀)来治疗ra发作期间的炎症。因此，从长远来看，可能避免关节畸形，或者至少可以减少或延缓关节畸形。因此，患者的关节得以保留。
[0135]
通过减少关节中的膨胀(特别是肿胀)以及防止炎症发作，还可能减少与炎症相关的疼痛并减少关节僵硬。因此，可能避免给予(或至少减少给予的频率和剂量)用于对抗炎症症状的药物，即镇痛剂、nsaid、可的松和/或可的松及其衍生物。这也使得可能避免给予(或至少减少其剂量)通常用于治疗慢性炎性风湿病的潜在病症的治疗，例如甲氨蝶呤。
[0136]
通过减少对常规疗法的需要，或甚至替代它们，本发明因此可能避免(或至少减少)常规ra治疗的使用，从而避免(或至少减少)与这些治疗有关的副作用的出现。
[0137]
因此，除了治疗方面，本发明通过使患者更容易执行日常任务并可能避免末端专业活动的需要，从而可能维持患者的生活质量。因此，本发明用于维持或至少避免过度恶化患者的生活质量。
[0138]
应用
[0139]
根据本发明，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐以及包含它的组合物用于预防和/或治疗ra。更准确地说，它们可用于急性治疗ra发作或长期用于减少炎症和增加发作之间的间隔。换言之，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐，以及包含它们的组合物，可以预防性或治疗性地使用以减少关节的炎症，特别是肿胀。
[0140]
nmn或其药学上可接受的衍生物或盐，以及根据本发明的组合物可以治疗有效量给予。在本发明的上下文中，治疗有效量的组合物是指组合物以足够获得所需治疗效果的量被给予患者。
[0141]
nmn或其药学上可接受的前体、衍生物或盐的用量在0.01mg/kg/d至1000mg/kg/d之间，优选在1mg/kg/d至100mg/kg/d之间，更优选在5mg/kg/d至50mg/kg/d之间，甚至更优选在10mg/kg/d至20mg/kg/d之间。本领域技术人员能够基于患者年龄和重量调整待给予的
nmn的剂量。
[0142]
合适的剂量水平可以是大约0.01-250mg/kg/d、大约0.05-100mg/kg/d或大约0.1至50mg/kg/d。在此范围内，剂量可以是0.05
–
0.5、0.5
–
5或5
–
50mg/kg/d。对于口服给药，组合物优选以含有1.0-1000mg的nmn或其药学上可接受的前体、衍生物或盐的片剂形式提供，特别是含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，用于基于症状调整待治疗患者的剂量。例如，剂量可以在100mg/d和5000mg/d之间，优选在500mg/d和1000mg/d之间。化合物可以根据每天1-4次给药的方案给药，优选每天一次、两次或三次，优选每天三次。治疗的持续时间依赖于，并由治疗医师决定。它的范围可以从一天到一年或更长，优选从一周到三个月，更优选从两周到六周。然而，应当理解，给定患者的具体剂量水平和频率以及持续时间可能会变化，并将取决于各种因素，特别是所使用的特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用持续时间、年龄、体重、一般状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合和接受治疗的个体。
[0143]
nmn或其药学上可接受的前体、衍生物或盐可以10mg/kg的日剂量给予，最小为50mg/d，最大为1000mg/d。
[0144]
nmn和根据本发明的组合物可以一天一次或多次给予。特别地，nmn和根据本发明的组合物可以每天给予1至12次，优选每天2至10次，更优选每天3至5次。
[0145]
给予方式和盖仑剂型
[0146]
nmn或其药学上可接受的衍生物或盐，或包含它的组合物，可以口服、眼内、舌下、静脉内、动脉内、肌肉内、关节内、皮下、经皮、阴道、硬膜外、膀胱内、直肠或通过吸入给予。
[0147]
取决于预期的给药方式，根据本发明的组合物可以片剂、胶囊、小袋(sachet)、颗粒、软胶囊、冻干物、悬浮液、凝胶、糖浆、溶液、油包水乳剂、水包油乳剂、油、乳膏、乳液、喷雾、软膏、安瓿、栓剂、滴眼液、阴道胚珠(vaginal ovule)、阴道胶囊、吸入液、干粉吸入器、加压计量吸入器的形式提供。
[0148]
在一个优选的实施方式中，nmn和根据本发明的组合物通过注射给予，特别是皮下、静脉内或关节内，优选关节内。
[0149]
在另一个也是优选的实施方式中，nmn和根据本发明的组合物是口服给予的。
[0150]
根据本发明的口服剂型也可以是速释剂型：这种盖仑剂型允许快速吸收nmn并减少起效延迟。用于速释的盖仑剂型包括，尤其是，可分散的、可口腔分散的和泡腾片，以及口服冻干剂。
[0151]
分散片是未包衣或薄膜包衣的片剂，其可在给药前分散在液体中以确保均匀分散。一旦将分散片放入水中或少量母乳中，通常会在三分钟内崩解。
[0152]
泡腾片是一种片剂，设计用于在水或其他液体中快速破碎和溶解，同时释放二氧化碳(co2)。这种释放会导致片剂泡腾和破碎。
[0153]
口腔分散片是放置在舌头上的分散片。然后活性成分被胃肠粘膜吸收。
[0154]
‘
舌下片剂’是指一种口服冻干粉，其被置于舌下，使得活性成分被舌下粘膜，特别是舌静脉和动脉吸收。
[0155]
根据本发明的口服形式也可以是迟释形式：nmn在肠中溶解和吸收，因此限制了胃刺激或在酸性ph下脆弱的活性成分的分解。此类大多是耐胃形式，即片剂或颗粒被包裹在
酸性介质中不溶解但在碱性介质中可渗透水的聚合物薄膜中，或被肠脂肪酶分解的脂质薄膜中。
[0156]
‘
耐胃的’是指不会在胃中溶解的盖仑制剂。这种盖仑剂型用于迟释，即它们具有耐受胃的酸性ph值(ph《2)的包衣或包衣组合物，以在肠中溶解。根据欧洲药典制定的测试确定盖仑剂型是否耐胃。简言之，胶囊的耐胃性是在崩解装置中于37℃下在0.1m盐酸的崩解介质中测量的。这种环境模拟了胃的物理化学条件。胶囊在此环境中孵育1小时。胶囊不得出现任何可能导致内容物丢失的崩解或裂隙迹象。然后，将胶囊在37℃、ph 6.8的磷酸盐缓冲溶液中孵育1小时；该解决方案根据欧洲药典的建议模拟肠道环境条件。胶囊必须在低于一小时内完全崩解。
[0157]
根据本发明的口服形式也可以是持续和循序释放形式：循序(以精确的时间间隔释放)和持续释放形式(活性成分持续释放直到耗尽)将活性成分的释放随时间分散开以在患者体内维持更长时间的有效血浆浓度。这种盖仑剂型允许在较长时间内缓解，并可能增加药物剂量之间的间隔。
[0158]
在一个更优选的实施方式中，nmn和根据本发明的组合物以耐胃胶囊或舌下片剂的形式口服给予。
[0159]
给予方式和盖仑剂型由本领域技术人员根据患者和待治疗的解剖部位确定。参考《雷明顿药物科学》(remington's pharmaceutical sciences)的最新版本。
[0160]
治疗组合
[0161]
nmn、其药学上可接受的衍生物或盐以及包含它们的组合物也可以与至少一种其他治疗剂组合使用，特别是用于急性治疗ra发作的治疗剂，即对症治疗，或用于治疗ra的潜在疾病过程的治疗剂。
[0162]
对潜在疾病过程的治疗是每天进行的长期治疗，以预防或增加危机之间的间隔。
[0163]
可以根据本发明组合的治疗剂包括镇痛剂、nsaid、可的松、可的松衍生物、免疫抑制剂、免疫调节剂、t-淋巴细胞抑制剂、b-淋巴细胞抑制剂、合成抗疟药、抗-tnf、酶促janus激酶抑制剂(enzymatic janus kinase inhibitor)、抗-白介素及其组合。
[0164]
更具体地，镇痛剂、nsaid和可的松及其衍生物可用于治疗和缓解炎性风湿性疾病的发作，作为炎症发作的对症治疗。
[0165]
镇痛剂可以选自扑热息痛(paracetamol)、阿司匹林(aspirin)、可待因(codeine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、曲马多(tramadol)、吗啡(morphine)、丁丙诺啡(buprenorphin)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、纳布啡(nalbuphine)、羟考酮(oxycodone)、哌替啶(pethidine)及其组合。
[0166]
nsaid可以选自布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、阿明洛芬(alminoprofen)、乙酰氯酚酸(aceclofenac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塞来昔布(celecoxib)、右酮洛芬(dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、替诺昔康(tenoxicam)及其组合。
[0167]
可的松衍生物可以选自倍他米松(betamethasone)、环丙沙星(ciprofloxacin)、
可替唑(cortivazol)、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、强的松龙(prednisolone)、氟羟氢化泼尼松(triamcinolone)及其组合。
[0168]
nmn、其药学上可接受的衍生物或盐以及包含它们的组合物也可以与ra的潜在疾病过程的治疗组合给予，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、t-淋巴细胞抑制剂、b-淋巴细胞抑制剂、合成抗疟药、抗-tnf剂、酶促janus激酶抑制剂、抗-白介素剂或其组合。潜在疾病过程的治疗与nmn或其衍生物或盐以及包含它们的组合物组合使用，也与给予镇痛剂、nsaid、可的松和/或可的松衍生物以治疗发作相容。
[0169]
免疫抑制剂可以选自硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环孢霉素(cyclosporine)、甲氨蝶呤(methotrexate)及其组合。优选地，免疫抑制剂可以是甲氨蝶呤(methotrexate)或环孢霉素(cyclosporine)，更优选甲氨蝶呤。
[0170]
免疫调节剂可以选自来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)及其组合。
[0171]
有利地，b淋巴细胞抑制剂可以是利妥昔单抗(rituximab)。具体地，利妥昔单抗(rituximab)结合至cd20 b淋巴细胞。
[0172]
有利地，t-淋巴细胞抑制剂可以是阿巴西普(abatacept)。具体地，阿巴西普(abatacept)结合至表达cd80和cd86的t淋巴细胞。
[0173]
合成抗疟药可以选自氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)及其组合。
[0174]
抗-tnf剂可以选自英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)及其组合。
[0175]
酶促janus激酶抑制剂可以是托法替尼(tofacitinib)。
[0176]
抗-白介素剂可以选自抗-白介素1、抗-白介素6、抗-白介素12、白介素17抑制剂、白介素23抑制剂及其组合。具体地，抗-白介素1可以是阿那白滞素(anakinra)。抗-白介素6可以是托珠单抗(tocilizumab)。
[0177]
白细胞介素12抑制剂可以是乌司奴单抗(ustekinumab)。白细胞介素17抑制剂可以选自伊克珠单抗(ixekizumab)和苏金单抗(secukinumab)。白细胞介素23抑制剂可以选自乌司奴单抗(ustekinumab)和古塞库单抗(guselkumab)。
[0178]
优选地，nmn或其药学上可接受的衍生物或盐不与选自叶酸、s-腺苷-l甲硫氨酸(sam)、虾青素、小檗碱(berberine)、紫檀芪(pterostilbene)、白藜芦醇、二甲双胍、沃氟沙星(vofloxacin)及其组合的化合物组合使用。
[0179]
组合物
[0180]
根据本发明的组合物可以包含烟酰胺单核苷酸或其药学上可接受的衍生物或盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂，以预防和/或治疗ra。
[0181]
在本发明的上下文中，
‘
赋形剂’是指组合物中除nmn之外的任何没有治疗作用的物质。赋形剂不会与nmn或任何其他额外的治疗剂发生化学相互作用。
[0182]
赋形剂可以选自填充剂、润滑剂、调味剂、着色剂、乳化剂、压实剂、胶凝剂、增塑剂、表面活性剂或其组合。
[0183]
根据本发明的组合物可以用本身适用于这些制剂的支持物、赋形剂和稀释剂配制，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶(tragacanth gum)、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、水(无菌)、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。所述制剂可以任选地包含药物制剂中常用的其他物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、分散剂、崩解剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂、释放剂等。所述组合物也可以被配制用于快速、持续或延迟释放它们所含的一种或多种活性成分。本领域技术人员将知道基于所选的盖仑剂型选择哪些赋形剂。
[0184]
根据本发明的组合物优选为单位剂型，并且可以适当地包装，例如装在盒子、泡罩包装、小瓶、瓶子、小袋、安瓿或任何其他适用于单剂量或多剂量的支持物或容器中(其可以恰当标记)；可选地带有一个或多个包含产品信息和/或使用说明的说明书。
[0185]
根据本发明的组合物可以是药物组合物。在这种情况下，赋形剂是如上所定义的药学上可接受的赋形剂。
[0186]
根据本发明的组合物也可以是膳食补充剂。
[0187]
在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物可以进一步包含至少一种如上定义的其他治疗剂，用于如上所述ra的预防和/或治疗。
[0188]
当根据本发明的组合物包含至少一种其他治疗剂时，可以以固定的单位剂量形式提供该组合物。
‘
固定的单位剂量形式’是指包含至少两种活性成分的组合物，配制成单一剂量形式。
[0189]
优选地，根据本发明的组合物不包含选自叶酸、s-腺苷-l-甲硫氨酸(sam)、虾青素、小檗碱(berberine)、紫檀芪(pterostilbene)、白藜芦醇、二甲双胍、沃氟沙星(vofloxacin)及其组合的化合物。
[0190]
nmn衍生物
[0191]
根据本发明，nmn衍生物可以选自还原型烟酰胺单核苷酸(
‘
nmn-h’)，式(i)的化合物：
[0192][0193]
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，其中
[0194]-x选自o、ch2、s、se、chf、cf2，c＝ch2；
[0195]-r1选自h、叠氮基、氰基、c
1-c8烷基、c
1-c8硫代烷基、c
1-c8杂烷基和or；其中r选自h和c
1-c8烷基；
[0196]-r2、r3、r4和r5彼此独立地选自h、卤素、叠氮基、氰基、羟基、c
1-c
12
烷基、c
1-c
12
硫代烷基、c
1-c
12
杂烷基、c
1-c
12
卤代烷基，和or；其中r选自h、c
1-c
12
烷基、c(o)(c
1-c
12
)烷基、c(o)nh(c
1-c
12
)烷基、c(o)o(c
1-c
12
)烷基、c(o)芳基、c(o)(c
1-c
12
)烷基芳基、c(o)nh(c
1-c
12
)烷基芳基、c(o)o(c
1-c
12
)烷基芳基和c(o)chr
aa
nh2；其中r
aa
是选自蛋白氨基酸的侧链；
[0197]-r6选自h、叠氮基、氰基、c
1-c8烷基、c
1-c8硫代烷基、c
1-c8杂烷基和or；其中r选自h
和c
1-c8烷基；
[0198]-r7选自p(o)r9r
10
和p(s)r9r
10
；其中
[0199]-r9和r
10
彼此独立地选自oh、or
11
、nhr
13
、nr
13r14
、c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c
10
环烷基、c
5-c
12
芳基、(c
1-c8)烷基芳基、(c
1-c8)芳基烷基、(c
1-c8)杂烷基、(c
1-c8)杂环烷基、杂芳基和nhchrar
a’c(o)r
12
；其中：
[0200]-r
11
选自c
1-c
10
烷基、c
3-c
10
环烷基、c
5-c
18
芳基、c
1-c
10
烷基芳基、取代的c
5-c
12
芳基、c
1-c
10
杂烷基、c
3-c
10
杂环烷基、c
1-c
10
卤代烷基、杂芳基、-(ch2)nc(o)(c
1-c
15
)烷基、-(ch2)noc(o)(c
1-c
15
)烷基、-(ch2)noc(o)o(c
1-c
15
)烷基、-(ch2)nsc(o)(c
1-c
15
)烷基、-(ch2)nc(o)o(c
1-c
15
)烷基和-(ch2)nc(o)o(c
1-c
15
)烷基芳基基团；其中n是1-8的整数；p(o)(oh)op(o)(oh)2、卤素、硝基、氰基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、-n(r
11a
)2、c
1-c6酰氨基、-cor
11b
、-o cor
11b
；nhso2(c
1-c6烷基)、-so2n(r
11a
)2so2；其中每个r
11a
独立地选自h和c
1-c6烷基，r
11b
独立地选自oh、c
1-c6烷氧基、nh2、nh(c
1-c6烷基)和n(c
1-c6烷基)2；
[0201]-r
12
选自h、c
1-c
10
烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
1-c
10
卤代烷基、c
3-c
10
环烷基、c
3-c
10
杂环烷基、c
5-c
18
芳基、c
1-c4烷基芳基和c
5-c
12
杂芳基；其中所述芳基或杂芳基基团任选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基和氰基的基团取代；和
[0202]-ra和r
a’独立地选自h、c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
3-c
10
环烷基、c
1-c
10
硫代烷基、c
1-c
10
羟基烷基、c
1-c
10
烷基芳基和c
5-c
12
芳基、c
3-c
10
杂环烷基、杂芳基、-(ch2)3nhc(＝nh)nh2、(1h-吲哚-3-基)甲基、(1h-咪唑-4-基)甲基以及选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链；其中芳基基团任选地被选自羟基、c
1-c
10
烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
[0203]-r9和r
10
与它们所附接的磷原子一起形成6元环，其中
–r9-r
10-是
–
ch
2-ch
2-chr-；其中r选自(c
5-c6)芳基和(c
5-c6)杂芳基基团；其中芳基或杂芳基基团任选地被卤素、三氟甲基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基和氰基取代；或
[0204]
r9和r
10
与它们所附接的磷原子一起形成6元环，其中
–r9-r
10-是
–
o-ch
2-ch
2-chr-o-；其中r选自(c
5-c6)芳基和(c
5-c6)杂芳基基团；其中芳基或杂芳基基团任选地被卤素、三氟甲基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基和氰基取代；
[0205]-r8选自h、or、nhr
13
、nr
13r14
、nh-nhr
13
、sh、cn、n3和卤素；其中r
13
和r
14
彼此独立地选自h、(c
1-c8)烷基、(c
1-c8)烷基芳基和-crbr
c-c(o)-ord；其中rb和rc独立地为氢原子、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、苄基、吲哚基或咪唑基；其中(c
1-c6)烷基和所述(c
1-c6)可以，任选地且彼此独立地被一个或多个卤素、氨基、胺基(amido)、胍基、羟基、硫醇(thiol)或羧基基团取代；苄基基团任选被一个或多个卤素或羟基基团取代；或rb和rc与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、胺基、胍基、羟基、硫醇和羧基取代的c
3-c6环烷基基团；rd是氢、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基或(c
3-c6)环烷基；
[0206]-y选自ch、ch2、c(ch3)2和cch3；
[0207]-是单键或双键，取决于y；和
[0208]-是α或β端基异构体，取决于r1的位置
[0209]
或其药学上可接受的立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或晶体，或其组合。
[0210]
在第一个优选的实施方式中，药学上可接受的衍生物是式(i)化合物。
[0211]
在第一实施方式的一个变体中，x是氧。
[0212]
在第一实施方式的一个变体中，r1和r6各自独立地是氢。
[0213]
在第一实施方式的一个变体中，r2、r3、r4和r5各自独立地是氢或oh。
[0214]
在第一实施方式的一个变体中，y是ch。
[0215]
在第一实施方式的一个变体中，y是ch2。
[0216]
在第一实施方式的一个变体中，r7是p(o)(oh)2。
[0217]
在第一实施方式的变体中，本发明的化合物选自以下化合物：
[0218]
[表1]
[0219][0220]
该nmn衍生物可以是还原型烟酰胺单核苷酸(
‘
nmn-h’)。
[0221]
制备式(i)化合物的方法
[0222]
式(i)的衍生物可以通过本领域技术人员熟知的任何方法制备。
[0223]
式(i)的衍生物可以根据国际申请wo 2017/024255a1或us 10,611,790b2中所述的方法制备。
[0224]
特别地，式(i)的衍生物可以根据下文所述的方法制备。
[0225]
特别地，本文公开的式(i)化合物可以如下所述由底物a-e制备。本领域技术人员将理解，这些反应方案绝不是限制性的，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下变化是可能的。
[0226]
在一个实施方式中，本发明涉及用于制备如上文所述的式(i)化合物的方法。
[0227]
在第一步中，该方法包括在磷酰氯(phosphoryl chloride)和三烷基磷酸酯(trialkyl phosphate)的存在下将式(a)化合物单磷酸化以提供式(b)的二氯磷酸酯(phosphorodichloridate)，
[0228][0229]
其中x、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、y、和是如上文对式(i)化合物定义的。
[0230]
在第二步中，式(b)的二氯磷酸酯被水解，产生式(c)的磷酸酯(phosphate)，
[0231][0232]
其中x、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、y、和是如上文对式(i)化合物所定义的。
[0233]
在一个实施方式中，式(a)化合物是使用本领域技术人员已知的各种方法合成的。
[0234]
在一个实施方式中，式(a)的化合物通过式(d)的戊糖与式(e)的含氮衍生物反应合成，其中r、r2、r3、r4、r5、r6、r7、y是如上文对式(i)化合物所定义的，得到式(a-1)的化合物，然后将其选择性地去保护以得到式(a)的化合物，
[0235][0236]
其中x、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、y、和是如上文对式(i)化合物所定义的。
[0237]
在一个实施方式中，r是本领域技术人员已知的合适的保护基团。在一个实施方式中，保护基团选自三芳基甲基和/或甲硅烷基。三芳基甲基的非限制性例子包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4"-三甲氧基三苯甲基基团。甲硅烷基基团的非限制性例子包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基基团。
[0238]
在一个实施方式中，附接到戊糖的任何羟基基团被本领域技术人员已知的合适的保护基团保护。
[0239]
保护基团的选择和交换在本领域技术人员的一般知识范围内。保护基团也可以通过本领域技术人员熟知的方法来消除，例如与酸(例如无机酸或有机酸)、碱或氟源。
[0240]
在一个优选的实施方式中，式(e)的含氮衍生物通过在路易斯酸存在下的反应与式(d)的戊糖偶联，得到式(a-1)的化合物。路易斯酸的非限制性例子包括tmsotf、bf3.oet2、ticl4和fecl3。
[0241]
在一个实施方式中，本发明的方法还包括通过本领域技术人员熟知的各种方法还原式(a)化合物，得到式(a’)的化合物的步骤，其中是ch2，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r8、y、和如上文对式(i)化合物所定义。
[0242]
在第一步中，式e的烟酰胺通过在路易斯酸存在下的反应与式d的核糖四乙酸偶联，得到式a-1的化合物。
[0243][0244]
在第二步中，式a-1的化合物用氨处理，得到式i-a的化合物：
[0245][0246]
在第三步中，式i-a的化合物在磷酰氯(phosphoryl chloride)和三烷基磷酸酯(trialkyl phosphate)存在下的单磷酸化，产生式i-a’的二氯磷酸酯(phosphorodichloridate)：
[0247][0248]
在第四步中，式b的二氯磷酸酯被水解，得到式i-c的化合物，
[0249][0250]
在一个实施方式中，进行还原式i-a化合物的步骤，得到下式的式i-e的化合物：
[0251][0252]
然后如第四步所述将式i-e化合物单磷酸化并水解，得到式i-g的化合物。
[0253]
在一个实施方式中，式(i)的化合物选自下表中的化合物：
[0254]
[表1]
[0255][0256]
在一个优选的实施方式中，本发明的化合物是上表的化合物或其药学上可接受的
盐和/或溶剂化物。
[0257]
附图
[0258]
[图1]是小鼠平均体重随治疗的发展图表。
[0259]
[图2]是平均临床评分随治疗的发展图表。
[0260]
[图3]是小鼠平均爪厚度随治疗的发展图表。
[0261]
[图4]显示了来自各个治疗组的被治疗的小鼠爪的照片。
实施例
[0262]
在下文中，提供实施例仅用于说明本发明，而不是限制其范围。
[0263]
在ra模型中的小鼠中评估了使用根据本发明的nmn的功效。简言之，实验第0天体重在18-20g之间的8周龄雌性c57bl6/j小鼠被分成4组，每组10只小鼠：(i)对照组，其中小鼠接受载剂处理，即0.9％nacl溶液(10ml/kg)，标记为
‘
载剂’；(ii)一组用k/bxn血清(10ml/kg)治疗的小鼠，标记为
‘
kbxn’；(iii)一组用k/bxn血清 地塞米松(1mg/kg)治疗的小鼠，标记为
‘
kbxn 地塞米松’；和(iv)一组用k/bxn血清 nmn(185mg/kg)治疗的小鼠，标记为
‘
kbxn nmn’。
[0264]
k/bxn血清是从用作ra模型的转基因小鼠中获得的血清。这种血清的给予在小鼠中诱导了慢性关节炎症以模拟ra。地塞米松是一种可的松衍生物，通常用于对抗ra发作的治疗。此处，nmn以两性离子形式使用。kbxn血清和nmn腹膜内给予小鼠。地塞米松皮下给予。
[0265]
在上述条件下处理小鼠9天。在治疗的第6天拍摄小鼠爪的照片。在治疗的第6天和第10天从小鼠身上采集血样。在治疗的第10天(即治疗结束后的次日)采集组织样品进行组织学分析。每天测量小鼠的临床评分和体重。通过测量小鼠各个前后爪的厚度，并根据下表1添加相关评分来确定临床评分：
[0266]
[表1]
[0267]
后爪厚度x前爪厚度x评分x《2.5x《1.802.51《x《2.81.81《x《2.112.81《x《3.12.11《x《2.423.1《x2.41《x3
[0268]
采用双因素方差分析(two-factor anova)结合邓尼特多重比较检验(dunnett multiple comparison test)对结果进行统计分析。值的显著性如表2所示：
[0269]
[表2]
[0270][0271]
如图1所示，对照组小鼠在整个实验过程中体重没有减轻。另一方面，给予k/bxn血清确实在三个治疗组中引起了显著的体重减轻，表明就动物而言与治疗相关的痛苦。相对于仅用kbxn治疗的组以及kbxn nmn组，给予地塞米松引起了额外且显著的体重减轻。这些观察结果是预期的，并验证了实验模型。另一方面，相对于kbxn组，nmn并没有导致显著的体重减轻。因此，nmn耐受良好，更具体地说，nmn比地塞米松耐受更好。
[0272]
图2显示了多组小鼠的临床评分的发展。从该图中可以看出，对照组小鼠的平均临床评分为零：因此，载剂不会引起任何关节炎症。用地塞米松治疗小鼠使临床评分接近对照组的值。另一方面，用kbxn治疗的小鼠的临床评分增加至第6天达到平台期，表明小鼠遭受痛苦和严重的炎症。从第5天开始，用nmn治疗导致临床评分显著降低。从治疗的第8天开始，临床评分的降低变得明显。因此，nmn的给予显著减少了该ra模型中的关节炎症。
[0273]
如图3所示，给予kbxn诱导小鼠爪肿胀，与关节炎模型一致。用地塞米松治疗显著减少小鼠的踝关节炎症。同样地，从第5天开始，nmn治疗显著减少了踝关节炎症，表明nmn减少由k/bxn血清诱导的关节炎症。
[0274]
这些观察通过第6天拍摄的图4所示的小鼠的爪照片验证，其显示了与对照组的小鼠相比，用k/bxn治疗的小鼠的爪非常肿胀，这是严重关节炎症的迹象。另一方面，使用地塞米松和nmn治疗大大减少爪肿胀，从而减少关节炎症。更准确地说，如图4中的照片所示，用地塞米松治疗的小鼠的爪比用载剂处理的小鼠的爪纤细得多，这是小鼠体重大幅减轻的迹象。虽然地塞米松是有效的，但由于其副作用，会导致小鼠遭受痛苦。另一方面，用nmn治疗的小鼠爪的体积与用载剂处理的小鼠爪的体积相似。因此，nmn可有效治疗k/bxn血清注射引起的炎症，并且比地塞米松常规治疗小鼠耐受更佳。
[0275]
因此，给予nmn显著减少了在ra模型中观察到的炎症，而不会引起地塞米松(用于治疗ra的常规给药的可的松衍生物)的副作用。
[0276]
因此nmn或其药学上可接受的衍生物或盐以及包含它们的组合物可以成功且安全地用于治疗ra。因此，本发明提供ra的常规治疗的替代治疗，或至少提出常规治疗的辅助治疗以减少其频率和剂量。由于nmn及其药学上可接受的衍生物和盐以及包含它的组合物的安全性，本发明允许治疗和/或预防ra而不引起由常规治疗引起的副作用。