作为转运蛋白调节剂的双环羧酸酯及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种由式(i)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：下标n为0、1或2；w为o、nh或nr
″
；x为o或nr
″
；y为o或nr
″
；z为键，ch2、c＝o、so2；每个a独立地选自下组：n、nr
″
、s、o、cr
″
和chr
″
；每个r1独立地为不存在或选自下组：氢、卤素、c
1-6
烷基、chf2、cf3、cn、-c(o)r
″
、-c(o)or
″
、-so2r
″
、-c(o)nr
″2、-c(o)n(or
″
)r
″
和—c≡ch；r2选自：氢；-c(o)r
″
；-(ch2)
0-4
c(o)r
″
；(ch2)
0-4
c(o)or
″
；任选地取代的c
1-6
烷基；任选地取代的3-8元饱和或部分不饱和环烷基环；任选地取代的3-8元饱和或部分不饱和杂环烷基环，所述杂环烷基环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；任选地取代的苯基；和任选地取代的5-6元杂芳基环，所述杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；b为选自下组的环：3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元双环芳基环，3-8元饱和或部分不饱和单环或双环杂环，所述单环或双环杂环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，5-6元单环杂芳基环，所述单环杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，以及
8-10元双环杂芳基环，所述双环杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中b任选地被选自r’和r
″
的一个或多个取代基取代；r’选自下组：oh、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基和任选地被卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基取代的o-苯基；r
″
选自下组：r1；3-8元饱和或部分不饱和环烷基环，所述环烷基环任选地被卤素或c
1-6
烷基取代；3-8元饱和或部分不饱和杂环烷基环，所述杂环烷基环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述环任选地被卤素或c
1-6
烷基取代；苯基，所述苯基任选地被卤素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基取代；和5-6元杂芳基环，所述杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述环任选地被卤素或c
1-6
烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：下标n为0、1或2；w为o、nh或nr
″
；x为o或nr
″
；y为o或nr
″
；z为键，ch2、c＝o、so2；每个a独立地选自下组：n、nr
″
、s、o、cr
″
和chr
″
；r1，如果存在，选自氢、卤素、c
1-6
烷基、chf2、cf3、cn、-c(o)r
″
、-c(o)or
″
、-so2r
″
、-c(o)nr
″2、-c(o)n(or
″
)r
″
和-c≡ch；r2选自下组：氢；-c(o)r
″
；-(ch2)
0-4
c(o)r
″
；(ch2)
0-4
c(o)or
″
；任选地取代的c
1-6
烷基；任选地取代的3-8元饱和或部分不饱和环烷基环；任选地取代的3-8元饱和或部分不饱和杂环烷基环，该杂环烷基环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；任选地取代的苯基；和任选地取代的5-6元杂芳基环，所述杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；b为选自下组的环：3-8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8-10元双环芳基环；
3-8元饱和或部分不饱和单环或双环杂环，所述单环或双环杂环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5-6元单环杂芳基环，所述单环杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；以及8-10元双环杂芳基环，所述双环杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中b任选地被一个或多个r
″
取代基取代；r
″
选自下组：r1；3-8元饱和或部分不饱和环烷基环，所述环烷基环任选地被卤素或c
1-6
烷基取代；3-8元饱和或部分不饱和杂环烷基环，所述杂环烷基环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述环任选地被卤素或c
1-6
烷基取代；任选地被卤素或c
1-6
烷基取代的苯基；以及5-6元杂芳基环，所述杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述环任选地被卤素或c
1-6
烷基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式(i)的化合物由式(ia)表示：4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中下标n为0；y为o；并且r2为氢。5.根据权利要求1或4中任一项所述的化合物，其中所述式(i)的化合物由式(ii)表示：6.根据权利要求1或4中任一项所述的化合物，其中所述式(i)的化合物由式(iii)表示：7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中x为o、nh或nme。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中w为nh或nme。9.根据权利要求1和3至8中任一项所述的化合物，其中b为选自下组的环：5-6元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，
8-10元双环芳基环，5-8元饱和或部分不饱和单环或双环杂环，所述单环或双环杂环具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，5-6元单环杂芳基环，所述单环杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，和8-10元双环杂芳基环，所述双环杂芳基环具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中b任选地被选自r’和r
″
的一个或多个取代基取代。10.根据权利要求9所述的化合物，其中b任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、oh、cn、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基。11.根据权利要求9所述的化合物，其中b任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：f、cl、oh、cn、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、cf3、ome、oet、ocf3和c(o)me。12.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中b选自下组：12.根据权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中b选自下组：13.根据权利要求9所述的化合物，其中b选自下组：
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下组：
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下组：
16.一种化合物，所述化合物选自下组：
或它们的药学上可接受的盐。17.一种化合物，所述化合物选自下组：或它们的药学上可接受的盐。18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。19.一种用于调节单羧酸转运蛋白的方法，所述方法包括使单羧酸转运蛋白与治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物接触。20.一种用于治疗与单羧酸转运相关的疾病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病选自癌症、肿瘤疾病、异常组织生长疾病、免疫系统疾病以及组织和器官排斥。22.一种方法，所述方法用于制备式(viii)的化合物：或其药学上可接受的盐，所述方法包括：a)提供式(ix)的化合物：
以及b)与式(x)或(xi)的化合物反应：或b-n＝c＝o
(
xi)，其中l为h、oh或卤素；并且下标n、b、w、z、x、r2和r
″
根据权利要求1所限定。23.一种方法，所述方法用于制备式(viii)的化合物：或其药学上可接受的盐，所述方法包括：a)提供式(ix)的化合物：以及b)与硫光气和式b-nh2的苯胺反应，其中下标n、b、w、z、x、r2和r
″
根据权利要求1所限定。24.权利要求22或23所述的方法，其中当式(ix)中的r
″
为氢时，所述方法还包括使式(xiii)的化合物发生反应：与还原剂反应，得到式(xii)的化合物：
或其盐，其中r2根据权利要求1所限定。25.根据权利要求24所述的方法，所述方法还包括使式(xiv)的化合物发生反应：与硝化剂反应，得到式(xiii)化合物。26.根据权利要求25所述的方法，所述方法还包括使式(xv)的化合物与式(xvi)的化合物发生反应：得到式(xiv)的化合物。

技术总结
本发明整体涉及转运蛋白调节剂领域，例如单羧酸转运蛋白抑制剂，并且更具体地涉及新的双环烯酮羧酸酯化合物、这些化合物和它们的药物组合物的合成和用途，例如在与单羧酸转运蛋白活性相关的生理病状的治疗、调节和/或预防中，例如在治疗癌症和其他肿瘤疾病、组织和器官移植排斥中。官移植排斥中。


技术研发人员：桑达那亚卡 G
受保护的技术使用者：尼罗根治疗有限公司
技术研发日：2020.09.24
技术公布日：2022/6/10