大麻二酚硬胶囊剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及制药领域，具体涉及一种大麻二酚硬胶囊剂及其制备方法。


背景技术：

2.大麻二酚(cbd)是一种脂溶性化合物，不溶于水，易溶于有机溶剂，在乙醇中溶解度为36mg/ml，在二甲基亚砜中溶解度为60mg/ml。大麻二酚熔点约66℃。
3.大麻二酚与四氢大麻酚(thc)完全不同，它不仅无任何致幻作用，并且在痉挛、焦虑、抑郁、炎症、癌症、抗病毒、镇痛、风湿性关节炎、多发性硬化症、癫痫特别是难治性癫痫等方面具有良好的药理活性，因此，成为全球医药领域研究的热点。然而，因为大麻二酚固有的理化性质，制成口服固体制剂时溶出极低，限制了其口服固体制剂的开发和临床应用。
4.目前已公开的大麻二酚相关制剂，多为溶液剂、口腔喷雾剂、栓剂、混悬剂、冻干粉剂等。
5.如现有已上市制剂产品中，fda批准了大麻二酚药物epidiolex用于治疗罕见、严重的小儿癫痫，即lennox-gastaut综合征和dravet综合征。epidiolex为一种口服溶液，运输、携带、储存及服用均不方便。另外，因其处方中使用了无水乙醇，对酒精过敏患者不能服用，且因该药物需长期服用，对儿童健康也会造成伤害。加拿大批准了含有大麻二酚和四氢大麻酚的复方药物sativex，应用于多发性硬化症的治疗。由于大麻二酚的水难溶性、生物利用度低的问题，sativex开发为口腔喷雾的剂型，通过口腔黏膜吸收给药，以期解决经胃肠系统给药存在的难题。但是，根据关于sativex的summary ofproduct characterics中披露的信息，并未发现这一设计解决了这些难题，同时，因难以解决大麻二酚在水系中的溶解性问题，该公司不得不选用有机溶剂体系的基质作为制剂成型的手段，最终选择了无水乙醇、丙二醇作为溶剂，这是本领域技术人员公知的不希望看到的结果，sativex的说明书中也披露了乙醇的危害以及丙二醇引起的刺激性。
6.专利cn107126414a公开了一种用于治疗关节炎的大麻二酚液体混悬剂，其不仅含有大量防腐剂，且运输、储存、携带都不方便。
7.专利cn110269843a公开了一种大麻二酚纳米乳冻干粉。冻干粉相比口服制剂不仅具有储存、运输、携带及使用不方便的问题，冻干粉给药途径为肌肉或静脉，直接进入血液循环系统。相比口服给药过程较复杂，容易引入外源性物质(细菌、不溶性微粒等)，而且是直接进入人体血液循环，容易产生不良反应，因此存在安全性隐患。
8.针对现有技术中大麻二酚制剂的不足，需要提供一种运输、携带、储存及服用都很方便且安全，避免危害性、刺激性成分，水中溶解度改善的大麻二酚制剂及其制备方法。


技术实现要素：

9.为了克服现有技术中大麻二酚制剂的不足，本发明的一个目的是提供一种大麻二酚硬胶囊剂。本发明的大麻二酚硬胶囊剂能够改善大麻二酚的水中溶解度，显著提高体外溶出，改善生物利用度，运输、携带、储存及服用都很方便且安全，不含危害性、刺激性成分，
适合于工业化大生产及临床应用。
10.本发明的大麻二酚硬胶囊包含一种含大麻二酚的组合物。本发明的含大麻二酚的组合物，按重量计，包含以下药用成分：
[0011][0012]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，大麻二酚分散颗粒，按重量计，包含10％-50％的大麻二酚、50％-88％的聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、0.5％-5％的抗氧剂，优选地，大麻二酚分散颗粒，按重量计，包含10％-30％的大麻二酚、60％-85％的聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、1％-4％的抗氧剂。
[0013]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，大麻二酚分散颗粒为球型多孔蓬松颗粒，其粒径d50为5μm～40μm，优选5μm～30μm，更优选5μm～20μm，最优选5μm～15μm。
[0014]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，大麻二酚分散颗粒中大麻二酚和聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的重量比(g/g)为1:8-1:1，优选1:5-1:2。
[0015]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，大麻二酚分散颗粒中大麻二酚和抗氧剂的重量比(g/g)为20:1-5:1，优选16:1-7.5:1。
[0016]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，大麻二酚分散颗粒中聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物为泊洛沙姆(poloxamer)124、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer338、poloxamer407等，优选poloxamer188、poloxamer338、poloxamer407。
[0017]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，大麻二酚分散颗粒中抗氧剂为自由基终止剂、金属离子螯合剂，或二者的组合。该自由基终止剂包括叔丁基羟基苯甲醚(bha)、二叔丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯(pg)、没食子酸戊酯、叔丁基氢醌(tbhq)、特丁基对苯二酚(ebhq)、多酚类化合物(如茶多酚、生育酚等)、迷迭香提取物、番茄红素、愈创树脂、核黄素、花青素。该金属离子螯合剂为有机酸类，如柠檬酸、植酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等。
[0018]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，填充剂为可药用填充剂，包括甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米淀粉等。
[0019]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，崩解剂为可药用崩解剂，包括交联羧甲基纤维素钠(ccmc-na)、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、羧甲基淀粉钠等。
[0020]
在本发明的含大麻二酚的组合物中，润滑剂为可药用润滑剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅等。
[0021]
本发明还提供了大麻二酚硬胶囊的制备方法，包括如下步骤：
[0022]
1)将大麻二酚、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物和抗氧剂加入c
1-3
醇类中，搅拌使溶解；
[0023]
2)将步骤1)获得的溶液加入喷雾冷冻干燥机中进行喷雾冷冻干燥，制得大麻二酚
分散颗粒；
[0024]
3)将大麻二酚分散颗粒、填充剂、崩解剂及润滑剂搅拌混合均匀，按照大麻二酚50mg/粒灌装胶囊。
[0025]
在本发明的大麻二酚硬胶囊的制备方法中，c
1-3
醇类可以是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，优选是乙醇。
[0026]
在本发明的大麻二酚硬胶囊的制备方法中，喷雾冷冻干燥机的物料温度设定为-45℃～-20℃，蠕动泵进速设定为55～85rpm，干燥时间设定为6～12小时，优选地，物料温度设定为-40℃～-25℃，蠕动泵进速设定为60～80rpm，干燥时间设定为8～10小时。
[0027]
硬胶囊剂作为常用的固体口服剂型具有其独特的优点：
①
可掩盖药物不适的苦味及臭味，使其整洁、美观、容易吞服。
②
药物的生物利用度高。胶囊剂与片剂、丸剂不同，制备时可不加粘合剂和压力，所以在胃肠道中崩解快，呈效较丸剂、片剂快，吸收好。
③
提高药物稳定性。如对光敏感的药物，遇湿热不稳定的药物，可装入不透光胶囊中，防护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高其稳定性。
[0028]
本发明的大麻二酚硬胶囊剂能够改善大麻二酚的水中溶解度，显著提高体外溶出，改善生物利用度，运输、携带、储存及服用都很方便且安全，不含危害性、刺激性成分，适合于工业化大生产及临床应用。
附图说明
[0029]
图1为本发明实施例4-6制备的大麻二酚硬胶囊剂及对比例制备的大麻二酚硬胶囊剂的溶出曲线图。
具体实施方式
[0030]
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
[0031]
本发明实施例中使用的大麻二酚来源于云南汉盟制药有限公司，本发明实施例中使用的其他试剂均为市售常规试剂。
[0032]
实施例1大麻二酚分散颗粒的制备
[0033]
按照表1组成制备大麻二酚分散颗粒。
[0034]
表1
[0035][0036][0037]
分别称取cbd 10g、poloxamer33822g、bha 1.33g，加乙醇450ml，搅拌使完全溶解，采用喷雾冷冻干燥机(实验室喷雾冷冻干燥机yc-3000，上海雅程仪器设备有限公司)，物料温度设定为-30℃，蠕动泵进速设定为70rpm，干燥时间设定为8h，得到大麻二酚分散颗粒。采用干法气流分散激光粒度仪(型号helos-rodos，德国sympatec)，分散压力0.3bar，测定大麻二酚分散颗粒d50粒径为28μm。
[0038]
实施例2大麻二酚分散颗粒的制备
[0039]
按照表2组成制备大麻二酚分散颗粒。
[0040]
表2
[0041][0042]
分别称取cbd 10g、poloxamer40751.9g、酒石酸0.63g，加乙醇550ml，搅拌使完全溶解，采用喷雾冷冻干燥机，物料温度设定为-25℃，蠕动泵进速设定为60rpm，干燥时间设定为9h，得到大麻二酚分散颗粒。采用干法气流分散激光粒度仪，设置分散压力0.3bar，测定大麻二酚分散颗粒d50粒径为19μm。
[0043]
实施例3大麻二酚分散颗粒的制备
[0044]
按照表3组成制备大麻二酚分散颗粒。
[0045]
表3
[0046][0047]
分别称取cbd 10g、poloxamer18830.4g、柠檬酸0.42g及pg0.83g，加乙醇650ml，搅拌使完全溶解，采用喷雾冷冻干燥机，物料温度设定为-40℃，蠕动泵进速设定为80rpm，干燥时间设定为10h，得到大麻二酚分散颗粒。采用干法气流分散激光粒度仪，设置分散压力0.3bar，测定大麻二酚分散颗粒d50粒径为13μm。
[0048]
实施例4大麻二酚硬胶囊剂的制备
[0049]
按照表4的处方组成，分别称取大麻二酚分散颗粒30g、微晶纤维素mcc1019.45g及交联聚维酮xl-100.82g，搅拌混合均匀。最后称取硬脂酸镁sh-ym-m 0.82g进行总混。按照大麻二酚50mg/粒灌装胶囊。
[0050]
表4
[0051][0052]
实施例5大麻二酚硬胶囊剂的制备
[0053]
按照表5的处方组成，分别称取大麻二酚分散颗粒60g、甘露醇emerald 36g及ccmc-na 3g，搅拌混合均匀。最后称取硬脂富马酸钠ssf 1g
进行总混。按照大麻二酚50mg/粒灌装胶囊。
[0054]
表5
[0055][0056]
实施例6大麻二酚硬胶囊剂的制备
[0057]
按照表6的处方组成，分别称取大麻二酚分散颗粒40g、单水乳糖40036g及预胶化淀粉15003.6g，搅拌混合均匀。最后称取滑石粉0.4g进行总混。按照大麻二酚50mg/粒灌装胶囊。
[0058]
表6
[0059][0060]
对比例大麻二酚硬胶囊剂的制备
[0061]
按照表7的处方组成，分别称取大麻二酚9g、poloxamer33819.8g、bha1.2g、微晶纤维素mcc1019.45g及交联聚维酮xl-100.82g，搅拌混合均匀。最后称取硬脂酸镁sh-ym-m 0.82g进行总混。按照大麻二酚50mg/粒灌装胶囊。
[0062]
表7
[0063][0064]
测试例溶出曲线测定
[0065]
根据2015版中国药典溶出度与释放度测定法(0931)，选择第二法桨法，转速设置75rpm，溶出体积900ml，溶出介质选择0.5％十二烷基硫酸钠(sds)水溶液。分别测定实施例4-6及对比例样品的溶出曲线。结果见图1。由溶出曲线测定结果可知，相比对比例样品，采用本发明技术方案所制备的大麻二酚硬胶囊剂溶出有大幅提升。