一种水合氯醛在抑制阿片类药物复吸中的应用

1.本发明属于药物领域，具体涉及一种水合氯醛在抑制阿片类药物复吸中的应用。


背景技术：

2.过去几十年的科学研究和临床证据表明：药物成瘾是一种慢性脑疾病。
3.近年来，阿片类药物危机是很多国家面临的急需解决的问题。因处方型阿片类药物的广泛使用以及海洛因的大量流入，截止2016年，美国约有6230万人至少服用过一次处方阿片类药物，约有260万阿片类药物成瘾人员,每年约有4.2万人因阿片类药物过量而死亡。吗啡作为一种镇痛剂，在治疗各种疼痛尤其急性疼痛和晚期癌症疼痛方面效果卓著，且常用来治疗其他止痛药无效的疼痛。但吗啡使用者在连续使用一周以上就会对吗啡产生依赖并且随着使用次数增多而成瘾。吗啡的成瘾性大大阻碍了其在临床上的应用。
4.水合氯醛在临床上常用于麻醉和镇静，并且是动物实验中常用的麻醉剂之一。临床上，水合氯醛和可乐宁共用可以治疗新生儿的阿片类药物的戒断综合症。对于吗啡依赖的大鼠，单次水合氯醛预处理即可短暂性抑制由纳洛酮介导的戒断症状的表达。本发明人已发表的研究结果表明，在吗啡条件性位置偏好(conditioned place preference,cpp)建立之前，给予大鼠连续6天中剂量水合氯醛腹腔注射，大鼠吗啡cpp不能建立。以上结果表明水合氯醛能抑制阿片类药物的戒断症状和破坏吗啡奖赏记忆的获得。但是，能够抑制戒断症状并不代表能够抑制复吸。阿片类药物的戒断症状指用药一段时间后给阿片受体拮抗剂(如纳洛酮)或者不给与拮抗剂后自发躯体的症状，在实验动物的表现上，可以表现为大鼠中的湿狗样抖和腹泻。而复吸指在成瘾并戒断后在吸食成瘾药物的驱动力(或称为渴求)的作用下，成瘾者再次使用药物的现象或者使用成瘾性药物后某些症状增强的效果(如行为敏感化)。复吸和戒断症状即不等同，也无直接必然联系。
5.对于成瘾性药物，尤其是医疗用途的成瘾性药物而言，成瘾后复吸问题目前仍无较好的解决方案。


技术实现要素：

6.针对阿片类药物的复吸问题，本发明提供了水合氯醛在治疗阿片类药物复吸方面的用途。为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案。
7.本发明一个方面提供了一种用于抑制受试者阿片类药物复吸的方法，其包括施用治疗有效量的水合氯醛。
8.本发明另一个方面提供了一种用于抑制阿片类药物引起的行为敏感化的方法，其包括施用治疗有效量的水合氯醛。
9.在本发明的技术方案中，所述的方法为非诊断和治疗目的的。
10.在本发明的技术方案中，所述的方法中给予水合氯醛的剂量为0.1-500mg/kg。
11.在本发明的技术方案中，所述的方法中给予水合氯醛的时间为给予阿片类药物的同时，以及停药以后，或者在阿片类药物成瘾并停药后给予。
12.本发明另一个方面提供了水合氯醛在制备抑制阿片类药物复吸的药物中的用途。
13.本发明另一个方面提供了水合氯醛在制备抑制阿片类药物引起的行为敏感化的药物中的用途。
14.本发明再一个方面提供一种抑制阿片类药物复吸的药物组合物，其中水合氯醛作为药物组合物中的唯一活性成分。
15.本发明再一个方面提供一种镇痛的组合剂型，其中包括至少一种阿片类药物以及水合氯醛。
16.在本发明的技术方案中，阿片类药物选自：阿芬太尼、丁基原啡因、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地哌酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、左啡诺、络芬太尼、吗啡、哌替啶、美沙酮、瑞芬太尼、海洛因、曲马多、埃托啡、二氢埃托啡、舒芬太尼和其立体异构体、多晶型物、代谢物、前药、水合物、药学上可接受的盐和混合物。
17.在本发明的技术方案中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
18.在本发明的技术方案中，所述药物组合物的剂型选自下组：口服剂、注射剂、喷雾剂。
19.在本发明的技术方案中，所述药物组合物的剂型可通过选自下组的途径给药：口服给药、注射(皮下、肌肉、静脉)、粘膜给药、经皮给药和腹腔给药。
20.在本发明的技术方案中，受试者为哺乳动物，例如为人、猕猴、大鼠或小鼠。
21.有益效果
22.本发明证明了水合氯醛可以有效地降低吗啡引起的行为敏感化，从而证明水合氯醛可以治疗吗啡引起的复吸。
23.水合氯醛目前广泛用于临床尤其是儿科的镇静，低剂量的水合氯醛在临床上副作用小，安全可靠。因为水合氯醛已为临床使用药物，安全可靠，所以一旦动物实验证实其有效性，可以直接用于成瘾病人的治疗。
附图说明
24.图1为实验流程图。其中，a为吗啡组实验流程；b为生理盐水组实验流程。m代表当天小鼠被腹腔注射吗啡；s代表当天小鼠被腹腔注射生理盐水；s/ch代表当天小鼠被腹腔注射水合氯醛的生理盐水溶液或者生理盐水。
25.图2为吗啡行为敏感化模型的建立。其中，a为行为敏感化实验安排；b为第1-20天生理盐水组(n＝6)和吗啡组(n＝9)的小鼠运动量变化曲线。m/s代表当天小鼠被腹腔注射吗啡或者生理盐水；s代表当天小鼠被腹腔注射生理盐水。morphine为吗啡，saline为生理盐水，***表示具有显著性差异，且p《0.001。
26.图3为低剂量水合氯醛(50mg/kg)降低小鼠的吗啡行为敏感化结果。其中，a.吗啡组运动量及不同剂量水合氯醛(50mg/kg,100mg/kg)和生理盐水对吗啡行为敏感化的影响，每组中的柱状条依次代表了第0天注射生理盐水和第1，4，7，10，13和20天注射吗啡后的运动量；b.转化为运动量百分数(第20天的运动量比上第13天的运动量比值)后三组之间的比较，其中saline组为a组，即第1，4，7，10，13和20天注射吗啡，且14-18天仅给予生理盐水的组)，ch50组为b组，即第1，4，7，10，13和20天注射吗啡，且14-18天给予50mg水合氯醛/kg体重组第20天运动量比上第13天运动量的比值，ch100组为c组(即吗啡组，且14-18天给予
100mg水合氯醛/kg体重)第20天运动量比上第13天运动量的比值，纵坐标为每天小鼠水平方向上的运动距离。*代表有显著性差异，p《0.05，ns代表没有显著性差异。
27.图4水合氯醛对生理盐水组的活动量无显著性影响的结果。其中，a.生理盐水组运动量及不同剂量水合氯醛(50mg/kg,100mg/kg)和生理盐水对吗啡行为敏感化的影响，每组中的柱状条依次代表了第0，1，4，7,10,13和20天注射生理盐水后的运动量；b.转化为运动量百分数(第20天的运动量比上第13天的运动量比值)后三组之间的比较。其中saline组为d组(即生理盐水组，且14-18天仅给予生理盐水)实验结果，ch50组为e组(即生理盐水组，且14-18天给予50mg水合氯醛/kg体重)实验结果，ch100组为f组(即生理盐水组，且14-18天给予100mg水合氯醛/kg体重)实验结果，纵坐标为每天小鼠水平方向上的运动距离。*代表有显著性差异p《0.05，ns代表没有显著性差异。
具体实施方式
28.为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
29.术语“阿片类药物”是指含有阿片类物质的药用化合物或药用组合物，包含但不限于阿芬太尼、丁基原啡因、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地哌酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、左啡诺、络芬太尼、吗啡、哌替啶、美沙酮、瑞芬太尼、海洛因、曲马多、埃托啡、二氢埃托啡、舒芬太尼和其立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、药学上可接受的盐和混合物。
30.术语“治疗有效量”是指当向需要这种治疗的哺乳动物施用时足以使治疗起作用的如下定义的量。
31.术语“活性成分”是指药用组合物中的化合物，当向生物体(例如哺乳动物)施用时具有药理作用，且意图不仅涵盖化合物，而且涵盖化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的盐或酯、水合物、多晶型物和前药。
32.术语“前药”是指包含在体内可以转化和/或从分子的剩余部分分离出来，以提供活性药品、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物的化学基团的化合物。
33.术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可能例如由于不同晶体堆积结构(堆积多晶型)的存在或由于相同分子的不同构象异构体(构象多晶型)的存在引起。
34.术语“组合剂型”是指含有两种或更多种活性成分(例如，水合氯醛和阿片类药物)的组合的单位剂型(例如单药、片剂、胶囊、安瓿、栓剂或其它单位剂型)。
35.术语“溶剂化物”是指通过将化合物和溶剂组合而形成的络合物。
36.术语“水合物”是指通过将化合物和水组合而形成的络合物。
37.术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐。
38.如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂以及吸收延迟剂等。这类介质和试剂用于药学活性物质的用途是所属领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗组合物中。还可以将补充性活性成分并入组合物中。
39.在本发明的技术方案中，所述的“抑制阿片类药物复吸”是指降低受试者在阿片类药物成瘾并停药后再次吸食成瘾的驱动力。所述的抑制指能够降低上述驱动力任意一种程度。
40.实验动物及药品
41.本实验所使用动物为8周大雄性c57bl/6j小鼠(维通利华，北京，中国)。动物被随机分组为每笼5只，动物饲养在温度(22
±
1℃)和湿度(45
±
5％)稳定的环境中，光照条件为12小时光照-黑暗(光照时间为7:00-19:00)。所有实验都经过了中国科学院深圳先进技术研究院的伦理委员会批准。盐酸吗啡，10mg/ml,购买于沈阳第一制药厂(东北制药集团，沈阳，中国)并于使用时用无菌的生理盐水稀释为2mg/ml。
42.实验设备
43.实验设备为两个大小一样的白色箱体，箱体大小为35cm
×
25cm
×
35cm,长
×
宽
×
高。实验时，箱体放置在防噪音的箱体中，该箱体的顶部安装了摄像头(微软网络摄像机，微软，美国)。动物的行为学数据通过摄像头实时传输至电脑并对小鼠的水平方向上的活动距离进行检测和分析。
44.实施例1小鼠吗啡行为敏感化模型的建立以及水合氯醛效果评价
45.实验程序如图1a和图1b所示(其中s代表腹腔注射生理盐水，m代表腹腔注射吗啡，ch代表腹腔注射水合氯醛)。简言之，在第0天，所有动物都给予腹腔生理盐水注射，用量为1.0ml/kg体重。随后分为6组，每组5-10只小鼠，其中三组a组、b组和c组为吗啡组，分别在第1、4、7、10和13天给予动物吗啡腹腔注射，吗啡的注射量为10mg/kg体重。另外三组d、组e组和f组为生理盐水组，生理盐水组腹腔注射生理盐水，生理盐水的注射量为1ml/kg体重。
46.然后，在第14-18天，每天中午13:00分别给每组给予不同剂量的水合氯醛腹腔注射。其中a组和d组剂为0mg/kg体重(即不注射水合氯醛，而注射生理盐水，生理盐水的注射量为1.0ml/kg体重)，b组和e组的剂量为50mg/kg体重，c组和f组的剂量为100mg/kg体重。在第20天，吗啡组a组、b组和c组的小鼠分别腹腔注射吗啡组，生理盐水组d、组、e组和f组的小鼠分别腹腔生理盐水注射。在实验过程中每天监测小鼠水平方向上的活动距离。
47.所有数据都是使用spss 22进行统计分析，显著性水平为p《0.05。
48.实验结果分析
49.本发明成功建立了小鼠的吗啡行为敏感化模型。行为敏感化模型指反复、间断性给予动物成瘾性药物后，动物活动量逐渐增多的现象。行为敏感化和复吸行为具有相关性，该模型被用来筛选用于治疗复吸的药物。本发明利用小鼠的吗啡行为敏感化模型，评价水合氯醛在治疗阿片类药物复吸的作用。该模型的建立方法如图2所示，经过六次吗啡注射后(第1、4、7、10、13和20天)，与生理盐水组相比较，吗啡组的小鼠活动量呈现出逐渐增多并且维持在显著性高于生理盐水组水平。这表明小鼠的吗啡行为敏感化模型已成功建立。在评价抑制复吸的效果时，该模型是在第13天给予吗啡注射后，间隔1周后即第20天再给吗啡注射。如果没有复吸的驱动力(即渴求)，非成瘾性药物的活动量会显著性下降，而成瘾性药物的活动量会保持不变或者上升。换言之，如果第20天的活动量显著下降则认为给予的药物是非成瘾性的，实验动物没有复吸的驱动力，停止注射吗啡后用于干预的药物实现了抑制复吸的作用。
50.从本发明的结果来看，50mg/kg水合氯醛可以显著性降低小鼠的吗啡行为敏感化。
如图3a所示，其中saline组为a组(即吗啡组，且14-18天仅给予生理盐水)第0、1、4、7、10、13和20天实验结果，ch50组为b组(即吗啡组，且14-18天给予50mg水合氯醛/kg体重)第0、1、4、7、10、13和20天实验结果，ch100组为c组(即吗啡组，且14-18天给予100mg水合氯醛/kg体重)第0、1、4、7、10、13和20天实验结果，纵坐标为每天小鼠水平方向上的运动距离。saline组，ch50组和ch100组最后两组数据分别是第13天和第20天的运动距离。结果显示，经过5次水合氯醛注射治疗，b组(即吗啡组，且14-18天给予50mg水合氯醛/kg体重)第6次(第20天)活动量显著性低于第5次(第13天)的活动量，具有显著性差异，而组间比较表明(如图3b所示)，c组活动量变化百分比也低于a组；b组活动量变化百分比显著性低于a组(*p《0.05)。
51.因为水合氯醛本身具有镇静的作用，第6次测试时吗啡组动物的活动量降低可能因为水合氯醛的镇静作用。因此，本发明还设置了三组对照作为参比(如图1b所示)，这三组动物前5次给予生理盐水注射后，分别给予生理盐水(d组)，50mg/kg(e组)和100mg/kg(f组)的水合氯醛腹腔注射处理5天。在测试期给予生理盐水注射并且监测动物的活动量。结果表明三组动物的第6次的活动量与第5次相比较，都没有显著性变化(图4a)。此外，活动量的百分比参数三组间也没有显著性差异(图4b)。这些结果说明水合氯醛对第6次动物的活动量没有显著性影响，50mg/kg治疗后活动量的降低是因为水合氯醛对吗啡行为敏感化的抑制作用。此外，通过对比b组和c组的数据也可以看出，虽然c组水合氯醛给予的水合氯醛剂量更高，但是其最后一天的运动量也并未比b组低，也从侧面说明了水合氯醛的作用主要是降低复吸的冲动，即行为敏感性，而非镇定效果。
52.由以上结果可知，水合氯醛可以显著性地降低小鼠的行为敏感化，可以用于抑制阿片类药物的复吸。