一种生物降解型Janus聚合物微囊及其制备方法和用途

一种生物降解型janus聚合物微囊及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明属于高分子材料领域，尤其涉及一种生物降解型janus聚合物微囊及其制备方法和用途。


背景技术：

2.古罗马神janus头部具有双面结构，分别朝向过去与未来，与易经中的阴阳概念类似，体现了辩证统一的思想与观点。诺贝尔奖得主de.gennes在1991年演讲中首次提出了janus的概念，用其来描述同一物体具有不同组分和性质，其演讲促进了各国科学家对janus材料的研究。(de gennes p g.soft matter[j].rev mod phys,1992,64：645-648.)
[0003]
在过去的二十多年间，janus材料的研究得到了快速的发展。现已有多种制备janus材料的方法，包括界面保护法，相分离法，微流体法，自组装法，模板法等。制备得到的janus材料有多种形状，简单的有棒状，片状，球状，复杂的有雪人状，环状，草莓状，哑铃状，松子状等等。janus材料不对称的结构或不同的性质赋予其多功能性，其可以作为自驱动马达，固体表面活性剂，催化剂，自组装的构筑单元等，在物理，化学，生物，材料等领域有着潜在的应用前景。(liang f,zhang c,yang z.rational design and synthesis of janus composites[j].adv mater,2014,26(40):6944-6949.)
[0004]
随着高分子化学的发展，生物降解型聚合物得到了越来越多的关注。例如fda批准的聚酯材料plla，plga，pcl等，其生物相容性好，具有可降解性，降解后生成水、二氧化碳等无毒的小分子，可以在人体内进行使用。但生物降解型janus材料鲜有报道。


技术实现要素：

[0005]
发明要解决的问题
[0006]
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种生物降解型janus聚合物微囊，其具有优异的生物相容性且可生物降解，对人体及环境无害，具有广泛的应用前景。
[0007]
用于解决问题的方案
[0008]
本发明提供一种生物降解型janus聚合物微囊，并相应地提供一种所述生物降解型janus聚合物微囊的制备方法及其在超声造影剂中的用途。
[0009]
具体的，本发明通过以下技术方案解决本发明要解决的问题。
[0010]
[1]一种生物降解型janus聚合物微囊，其由可生物降解聚合物组成，并且其表面的一部分为改性区域，所述改性区域具有不同于所述可生物降解聚合物的性质。
[0011]
[2]根据[1]所述的生物降解型janus聚合物微囊，基于其总表面积，所述改性区域所占的比例在30-70％的范围内，优选40-60％。
[0012]
[3]根据[1]所述的生物降解型janus聚合物微囊，其粒径为0.1-10微米，优选为2-8微米；粒径的分布系数(pdi)为0.01-0.30；聚合物壁的厚度为50nm-500nm。
[0013]
[4]根据[1]所述的生物降解型janus聚合物微囊，其为球状、椭球状、扁球状或血小板状。
[0014]
[5]根据[1]所述的生物降解型janus聚合物微囊，其中所述可生物降解聚合物为脂肪族聚内酯，优选为选自聚乙交酯(pga)、聚丙交酯(pla)、聚己内酯(pcl)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(plc)、聚(乙交酯-己内酯)共聚物(pgc)、聚(乙交酯-丙交酯-己内酯)共聚物(pglc)中的一种或多种。
[0015]
[6]根据[5]所述的生物降解型janus聚合物微囊，其中所述脂肪族聚内酯的数均分子量为5000～800000。
[0016]
[7]根据[5]所述的生物降解型janus聚合物微囊，其中所述改性区域带有选自羟基、羧基和羧酸盐基团中的一种或多种。
[0017]
[8]根据[1]-[7]中任一项所述的生物降解型janus聚合物微囊的制备方法，其包括对生物降解型聚合物微囊的一部分表面进行保护的步骤和对另一部分表面进行改性的步骤。
[0018]
[9]根据[8]所述的制备方法，其中，
[0019]
所述表面保护步骤包括：将生物降解型聚合物微囊分散在水中，加入烷烃，然后在高于所述烷烃的熔点的温度下搅拌，得到pickering乳液；冷却所述pickering乳液至低于所述烷烃的熔点的温度，使得所述烷烃固化，得到表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒；其中所述烷烃的熔点低于组成所述生物降解型聚合物微囊的可生物降解聚合物的玻璃化转变温度；
[0020]
所述表面改性的步骤包括：在低于所述烷烃的熔点的温度下，将得到的表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒用改性试剂进行改性，然后除去所述烷烃，得到生物降解型janus聚合物微囊。
[0021]
[10]根据[9]所述的制备方法，其中在所述表面保护步骤中，所述生物降解型聚合物微囊与所述烷烃的质量比在1：3～1：20的范围内；所述烷烃与所述水的质量比在1：5～1：30的范围内。
[0022]
[11]根据[9]所述的制备方法，其中所述烷烃的熔点在10-60℃的范围内；所述烷烃优选为选自十五烷、十六烷、十七烷、熔点为25℃的石蜡、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷、二十五烷、二十六烷、二十七烷和熔点为60℃的石蜡中的一种或多种。
[0023]
[12]根据[9]所述的制备方法，其中在所述表面保护步骤中，所述搅拌为机械搅拌，所述搅拌的速度在500～20000转/分钟的范围内，搅拌的时间在2～60分钟的范围内。
[0024]
[13]根据[9]所述的制备方法，其中在所述表面改性步骤中，所述改性试剂为酸性溶液或碱性溶液，优选为naoh水溶液、nahco3/na2co3的缓冲溶液或盐酸溶液；所述溶液浓度为0.1g/l～5g/l；所述表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒与所述改性试剂的质量比为1:50～1:500。
[0025]
[14]根据[9]所述的制备方法，其中在所述表面改性步骤中，用所述烷烃的良溶剂和水依次进行洗涤，然后进行离心来除去所述烷烃；所述良溶剂为正己烷、正庚烷、正癸烷中的一种或多种的混合溶剂。
[0026]
[15]根据[8]或[9]所述的制备方法，其任选地包括制备所述生物降解型聚合物微囊的步骤。
[0027]
[16]根据[15]所述的制备方法，其中所述制备生物降解型聚合物微囊包括以下步
骤：
[0028]
1)将可生物降解聚合物溶解于有机溶剂中，得到溶液a；将稳定剂溶解于水中，得到溶液b；
[0029]
2)将所述溶液a与水进行混合，并经超声得到油包水的初级乳液；
[0030]
3)将所述初级乳液加入到所述溶液b中，混合得到水包油包水的预复乳液；
[0031]
4)将所述预复乳液加入至膜乳化装置中进行过膜，得到水包油包水的复乳液；
[0032]
5)将所述水包油包水的复乳液进行搅拌、离心，收集沉淀，即得所述生物降解型聚合物微囊。
[0033]
[17]根据[16]所述的制备方法，其中所述步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯中的一种或多种；所述溶液a的质量体积浓度为5～250mg/ml；所述稳定剂为聚乙烯醇；所述溶液b的质量百分含量为0.1～8.0％。
[0034]
[18]根据[16]所述的制备方法，其中所述步骤2)中，所述溶液a与水的体积比为2～50:1；所述超声的功率为40～800w，时间为5～300秒。
[0035]
[19]根据[16]所述的制备方法，其中所述步骤3)中，所述初级乳液与所述溶液b的体积比为1:5～150。
[0036]
[20]根据[16]所述的制备方法，其中所述步骤4)中，所述过膜在50～200kpa氮气压力下进行1～20次。
[0037]
[21]根据[16]所述的制备方法，其中所述步骤5)中，搅拌时间为1～50小时，搅拌的速度为100～1000转/分；
[0038]
[22]根据[16]所述的制备方法，其中所述步骤5)中，还任选地包括对所得沉淀进行洗涤和干燥的步骤；洗涤的次数为1～10次；干燥采用冷冻干燥的方法，干燥的时间为24～72小时。
[0039]
[23]根据[16]所述的制备方法，其中所述步骤1)至5)均在0-30℃下进行。
[0040]
[24]通过[8]-[23]中任一项的制备方法所制备的生物降解型janus聚合物微囊。
[0041]
[25]根据[1]-[7]和[24]中任一项所述的生物降解型janus聚合物微囊在超声造影剂中的用途。
[0042]
[26]根据[25]所述的用途，其中所述生物降解型janus聚合物微囊用作超声造影剂。
[0043]
[27]根据[25]所述的用途，其中所述超声造影剂为用于羊膜腔内胎儿的成像的超声造影剂。
[0044]
发明的效果
[0045]
本发明的生物降解型janus聚合物微囊具有优异的生物相容性且可生物降解，对人体及环境无害，并且可以同时具有不同的特性，在医药领域有着潜在的应用前景，例如可以用于缓释药物载体和超声造影剂等。本发明的制备方法普适性强，能适用于多种生物降解型janus聚合物微囊的制备，且可根据不同的需求调节产品的组分。
附图说明
[0046]
图1是本发明的制备方法的流程示意图。
[0047]
图2是实施例1中制备的生物降解型聚合物微囊的扫描电镜照片。
[0048]
图3是实施例1中制备的plga5050微囊包裹的固态十七烷球颗粒的扫描电镜照片。
具体实施方式
[0049]
以下，针对本发明的内容进行详细说明。以下所记载的技术特征的说明基于本发明的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本发明不限定于这些实施方案、具体例子。
[0050]
《术语及定义》
[0051]
本说明书中，“聚合物微囊”是指具有聚合物壁的微型容器或包装物；“janus聚合物微囊”则特指具有janus特性的聚合物微囊，即在结构、形貌、组成和性质上具有不对称性(各向异性)的聚合物微囊。
[0052]
本说明书中，“生物降解”是指材料能够在生物体内通过溶解、酶解、细胞吞噬等作用不断从体内排出而在体内不存在残留。
[0053]
本说明书中，“粒径”是指d
50
粒径，可通过常规方法测得，例如动态光散射，具体可使用的仪器型号为nano series,malvern instruments。
[0054]
本说明书中，“粒径的分布系数(pdi)”是表征粒径分布状况的参数，也称为polydispersity index，可利用通过动态光散射技术的累积矩法获得；本说明书中所给出的pdi值为由仪器nano series,malvern instruments直接给出的；通常当pdi《0.3时，表明粒径分布较均匀。
[0055]
本说明书中，使用“数值a～数值b”表示的数值范围是指包含端点数值a、b的范围。
[0056]
本说明书中，使用“以上”或“以下”表示的数值范围是指包含本数的数值范围。
[0057]
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
[0058]
本说明书中，使用“任选地”或“任选的”表示某些物质、组分、执行步骤、施加条件等因素使用或者不使用。
[0059]
本说明书中，所使用的单位名称均为国际标准单位名称，并且如果没有特别声明，所使用的“％”均表示重量或质量百分含量。
[0060]
本说明书中，所提及的“优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
[0061]
《生物降解型的janus聚合物微囊》
[0062]
本发明的目的之一是提供一种生物降解型janus聚合物微囊，其由可生物降解聚合物组成，并且其表面的一部分为改性区域，所述改性区域具有不同于所述可生物降解聚合物的性质。
[0063]
优选地，基于所述生物降解型janus聚合物微囊的总表面积，所述改性区域所占的比例在30-70％的范围内，优选40-60％，该比例可在下文描述的制备方法中通过扫描电镜观察生物降解型聚合物微囊在固态烷烃球中的嵌入深度来确定。
[0064]
根据本发明的生物降解型janus聚合物微囊的粒径为0.1-10微米，优选为2-8微米；粒径的分布系数(pdi)为0.01-0.30；聚合物壁的厚度为50nm-500nm。
[0065]
本发明对于生物降解型janus聚合物微囊的形状没有特别限制，其可以为任何合
适的形状，例如可以为球状、椭球状、扁球状、血小板状等。
[0066]
组成本发明的生物降解型janus聚合物微囊的可生物降解聚合物为脂肪族聚酯，优选为由选自脂肪族羟基羧酸或脂肪族内酯中的一种或多种单体以及任选的其他单体形成的均聚物或共聚物；所述脂肪族羟基羧酸或脂肪族内酯优选具有2-10个碳原子。
[0067]
合适的脂肪族聚酯优选为脂肪族聚内酯的均聚物或共聚物，具体的实例包括但不限于聚乙交酯(pga)、聚丙交酯(pla)、聚己内酯(pcl)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(plc)、聚(乙交酯-己内酯)共聚物(pgc)、聚(乙交酯-丙交酯-己内酯)共聚物(pglc)。
[0068]
所述脂肪族聚内酯的均聚物或共聚物的数均分子量可为5000～800000，具体可为100000、5000～100000、100000～800000或10000～500000。
[0069]
根据本发明的生物降解型janus聚合物微囊表面上的改性区域带有由所述可生物降解聚合物降解而形成的基团，优选为选自羟基、羧基和羧酸盐基团中的一种或多种，例如由脂肪族聚内酯在碱性条件下水解形成的羟基和羧酸盐基团，或者由脂肪族聚内酯在酸性条件下水解形成的羟基和羧基等。
[0070]
《制备方法》
[0071]
本发明的目的之一是提供一种生物降解型janus聚合物微囊的制备方法，通过对生物降解型聚合物微囊的一部分表面进行保护后，对另一部分裸露的表面进行选择性改性，得到两面有不同性质的聚合物微囊，即得到所述生物降解型janus聚合物微囊。
[0072]
因此，本发明的制备方法包括对生物降解型聚合物微囊的一部分表面进行保护的步骤和对另一部分表面进行改性的步骤。
[0073]
在一个实施方案中，本发明的制备方法包括以下步骤：
[0074]
表面保护：将生物降解型聚合物微囊分散在水中，加入烷烃，然后在高于所述烷烃的熔点的温度下搅拌，得到pickering乳液；冷却所述pickering乳液至低于所述烷烃的熔点的温度，使得所述烷烃固化，得到表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒；其中所述烷烃的熔点低于组成所述生物降解型聚合物微囊的可生物降解聚合物的玻璃化转变温度；
[0075]
表面改性：在低于所述烷烃的熔点的温度下，将得到的表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒用改性试剂进行改性，然后除去所述烷烃，得到生物降解型janus聚合物微囊。
[0076]
以下将详细描述本发明的制备方法的各个步骤。
[0077]
表面保护
[0078]
在本步骤中，所述生物降解型聚合物微囊与所述烷烃的质量比在1：3～20的范围内，例如可以为1:10、1：10～20、1：3～10或1：5～15；所述烷烃与所述水的质量比在1：5～30的范围内，例如可以为1:15、1：5～15、1：15～30或1：10～25。
[0079]
所述烷烃优选为熔点在10-60℃的范围内的烷烃，具体的实例包括但不限于十五烷、十六烷、十七烷、熔点为25℃的石蜡、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷、二十五烷、二十六烷、二十七烷和熔点为60℃的石蜡；可以使用这些烷烃中的单独一种，也可以使用其中的两种或更多种的组合。
[0080]
所述搅拌可以通过本领域已知的方式进行，例如可以为机械搅拌。搅拌的转速优
选在500～20000转/分钟的范围内，搅拌的时间优选在2～60分钟的范围内。
[0081]
表面改性
[0082]
本发明的制备方法中，可以将表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒分散在改性试剂中进行改性，也可以将表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒分散在水中，然后加入改性试剂进行改性。
[0083]
表面改性所使用的改性试剂为能够与所述可生物降解聚合物反应或者能够促进所述可生物降解聚合物的分子链断裂的试剂，例如酸、碱以及合适的酶等，优选为酸性溶液或碱性溶液。
[0084]
优选的改性试剂为naoh水溶液、nahco3/na2co3的缓冲溶液和盐酸溶液，溶液的浓度可为0.1g/l～5g/l，具体可为1g/l、1g/l～5g/l或0.1g/l～1g/l。
[0085]
所述表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒与所述改性试剂的质量比可为1:50～1:500，具体可为1:100、1:50～1:100、1:100～1:500或1:50～1:400。
[0086]
除去所述烷烃的步骤优选为用所述烷烃的良溶剂和水依次进行洗涤，然后进行离心；所述良溶剂优选为正己烷、正庚烷、正癸烷中的一种或几种的混合溶剂。
[0087]
生物降解型聚合物微囊的制备
[0088]
本发明中使用的生物降解型聚合物微囊可以通过本领域已知的膜乳化法制备。
[0089]
在一个实施方案中，本发明的制备方法还任选地包括制备生物降解型聚合物微囊的步骤。
[0090]
在一个具体的实施方案中，制备生物降解型聚合物微囊的方法例如包括以下步骤：
[0091]
1)将可生物降解聚合物材料溶解于有机溶剂中，得到溶液a；将稳定剂溶解于水中，得到溶液b；
[0092]
2)将所述溶液a与水进行混合，并经超声得到的油包水的初级乳液；
[0093]
3)将所述初级乳液加入到所述溶液b中，混合得到水包油包水的预复乳液；
[0094]
4)将所述预复乳液加入至膜乳化装置中进行过膜，得到水包油包水的复乳液；
[0095]
5)将所述水包油包水的复乳液进行搅拌、离心，收集沉淀，即得所述生物降解型聚合物微囊。
[0096]
上述制备方法中使用的可生物降解聚合物即为上文中所描述的形成本发明的生物降解型janus聚合物微囊的那些。
[0097]
步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯中的一种或多种；所述溶液a的质量体积浓度在5～250mg/ml的范围内，例如可以为45mg/ml、45～250mg/ml、5～45mg/ml或10～200mg/ml；所述溶液b中的稳定剂优选为聚乙烯醇；所述溶液b的质量百分含量在0.1～8.0％的范围内，例如可以为1％、0.1～1.0％、1.0～8.0％或0.5～5.0％。
[0098]
步骤2)中，所述溶液a与水的体积比为2～50:1，具体可为2:1、2～30:1或2～40:1；所述超声的功率可为40～800w，具体可为300w、300～800w、40～300w或100～700w，时间可为5～300秒，具体可为300秒、100～300秒、200～300秒或50～300秒。
[0099]
步骤3)中，所述初级乳液与所述溶液b的体积比可为1:5～150，具体可为1:15、1:15～150、1:5～15或1:10～100。
[0100]
步骤4)中，所述过膜在50～200kpa氮气压力下进行1～20次，具体可为在80千帕氮气压力下进行3次或50～150kpa氮气压力下进行1～15次；
[0101]
步骤5)中，搅拌时间可为1～50小时，搅拌的速度可为100～1000转/分，具体可为在300转/分的速度下搅拌24h或在150～800转/分的速度下搅拌10～40小时。
[0102]
步骤5)中还任选地包括对所得沉淀进行洗涤和干燥的步骤，洗涤的次数可为1～10次，具体可为5次；干燥优选采用冷冻干燥的方法，干燥的时间可为24～72小时，具体可为48小时、24～48小时、48～72小时或30～60小时。
[0103]
上述步骤1)到步骤5)的操作均在0～30℃下进行。
[0104]
本发明还相应地提供由本发明的制备方法制备得到的生物降解型janus聚合物微囊。
[0105]
《用途》
[0106]
本发明相应地提供根据本发明的生物降解型janus聚合物微囊在超声造影剂中的用途。优选地，所述超声造影剂为用于羊膜腔内胎儿的成像的超声造影剂。
[0107]
实施例
[0108]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
[0109]
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0110]
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0111]
实施例1：制备生物降解型janus聚合物微囊
[0112]
本实施例按照图1所示流程图制备生物降解型janus聚合物微囊，具体步骤如下：
[0113]
(1)制备生物降解型聚合物微囊
[0114]
将数均分子量为100000的plga5050(商购于深圳绿保生物科技有限公司)溶于二氯甲烷中，配置成45mg/ml的溶液，该溶液与去离子水按照2/1的体积比混合后，在300w功率下超声300s，得到油包水(w/o)的初级乳液。然后将该初级乳液加入到15倍体积的聚乙烯醇水溶液中(1％，质量比)，快速摇晃，使初级乳液成球，形成水包油包水(w/o/w)的预复乳液。将该预复乳液倒入快速膜乳化装置(膜孔径为7.2微米)的存储罐中，在80千帕氮气压力下过膜3次，得到均一的复乳液。所得均一的复乳液加入到3倍体积的去离子水中后，在室温下300转/分搅拌24h。之后用去离子水离心收集产物。所得产物用水洗涤5次后，用液氮冻结，放在真空冷冻干燥机冷冻干燥48h，得到粒径均一的plga5050微囊，所得微囊避光低温4℃保存。
[0115]
本实施例制备的微囊的扫描电镜照片如图2所示。
[0116]
(2)生物降解型聚合物微囊的表面保护
[0117]
将plga5050微囊、十七烷和去离子水按1:10:150的比例混合，对混合体系在室温下(25℃)进行高速剪切乳化，剪切速度为2000r/min，搅拌时间为20min，利用微囊的pickering效应形成稳定的pickering乳液。将得到的pickering乳液体系冰水浴冷却，并用冰水洗涤，得到plga5050微囊包裹的固态十七烷球颗粒，其电镜照片如图3所示。
[0118]
(3)生物降解型聚合物微囊的表面改性
[0119]
将(2)中所有得到的plga5050微囊包裹的固态十七烷球颗粒分散到25ml的1g/l的
naoh水溶液中，其中plga5050微囊包裹的固态十七烷球颗粒与naoh水溶液的质量比为1:100，在冰水浴下对微囊暴露部分进行选择性水解。部分水解2h后，在冰水浴下用2m的hcl调节ph为中性，之后在室温下用正己烷洗涤除去十七烷，并用去离子水多次洗涤，得到生物降解型janus聚合物微囊。
[0120]
产业上的可利用性
[0121]
本发明的生物降解型janus聚合物微囊在医药领域有着潜在的应用前景，例如可以用于缓释药物载体和超声造影剂等。