起搏器装置

起搏器装置
1.本发明涉及心脏起搏器装置的领域，并且具体地但非排他地涉及被配置成提供呼吸性窦性心律失常的心脏起搏器装置。
2.心脏起搏器装置可以用于刺激受试者的心房活动，所述受试者的刺激此类活动的正常生物系统已失效。
3.根据第一方面，提供了一种用于确定由呼吸信号暂时调制的电刺激信号的时序的设备，所述设备包括：
4.第一输入级，所述第一输入级被配置成接收指示呼吸的第一输入信号；
5.呼吸分析模块，所述呼吸分析模块被配置成根据所述第一输入信号确定指示瞬时呼吸占空比的信号；以及
6.同步模块，所述同步模块被配置成根据所述指示呼吸占空比的信号生成所述刺激信号的所述时序，以便维持朝呼吸周期与刺激信号间周期的整数比率或整数倍数之间的同步的偏置，所述刺激信号间周期也可以被称为刺激信号周期。
7.电刺激信号可以是循环性电刺激信号。刺激信号周期的整数倍数可以是预定数字。
8.同步模块可以根据非线性函数对刺激信号的时序进行调制。同步模块可以包括神经元振荡器。同步模块可以包括神经元振荡器。刺激信号的时序可以包括对心脏的基础频率进行调制。神经元振荡器可以包括单个神经元振荡器。也就是说，神经元振荡器可以仅包括一个神经元或仅模拟一个神经元的系统。
9.所述设备可以进一步包含非线性振荡器。非线性振荡器可以被配置成接收指示心脏的基础频率的第二输入，例如确定f
exp
的当前刺激i
exp
，以及指示呼吸占空比的信号。非线性振荡器可以与指示呼吸占空比的信号同步。当前i
exp
可以由临床医生设置，例如，以提供固定心率，或根据设置的校准曲线随呼吸率而变化。在后者中，例如可以经最后5个呼吸循环求平均的平均呼吸率可以用作身体活动的度量。呼吸率可以由接收由下文参考图14所讨论的1410(其可以分别在吸气相和呼气相期间取i
insp
或i
iexp
值)输出的i
inj
信号的频率计数器(也参见图8a、9a、10a)以及产生与此平均频率成比例的电流的数字或模拟放大器读取。
10.呼吸占空比可以具有吸气相。呼吸占空比可以具有呼气相。所述设备可以进一步包含用于设置参数(例如，rsa或(finsp-fexp)/fexp)的构件，所述参数确定吸气相与呼气相之间的差分刺激信号速率。
11.单个吸气相或呼气相内的每个刺激信号间周期具有相同的目标持续时间。单个吸气相或呼气相内的每个刺激信号周期旨在具有相同的持续时间，但可能会以小的偏差偏离此状态以维持与呼吸的同步。
12.维持朝呼吸周期与刺激信号间周期的整数比率或整数倍数之间的同步的偏置可以包括设置针对所述吸气相或呼气相中的刺激信号间周期的周期。
13.所述同步模块可以被配置成维持朝呼吸周期的吸气相或呼气相与刺激信号间周期的整数比率或整数倍数之间的同步的偏置。
14.可以在所述吸气相和所述呼气相中提供不同整数个刺激信号间周期。
15.所述设备可以进一步包含用于设置耦接因子强度的构件。所述构件可以确定(i)非线性振荡器与所述呼吸占空比信号之间的同步速度和/或(ii)呼吸周期与一个或多个目标心跳间隔之间的频率失配的容差。
16.所述设备可以包括模拟电子信号处理链。电子信号处理链可以提供呼吸分析模块。电子信号处理链可以提供同步模块。
17.所述设备可以包括消隐模块。所述消隐模块被配置成基于以下在所述指示呼吸的第一输入信号中提供消隐周期：i)基于所述刺激信号的所述时序；或ii)基于对所述第一输入信号中的刺激信号干扰的检测。
18.所述分析模块可以光学耦接到所述同步模块。所述指示呼吸的第一输入信号可以是demg信号或胸部电阻抗信号。所述呼吸分析模块可以包括一个或多个放大器。所述一个或多个放大器可以被配置成放大所述第一输入信号。所述同步模块可以与所述分析模块电流性隔离。所述同步模块可以与所述一个或多个放大器电流性隔离。神经元振荡器可以与所述一个或多个放大器电流性隔离。神经元振荡器可以光学耦接到所述一个或多个放大器。
19.根据另一方面，提供了一种系统，所述系统包括：
20.心脏起搏器装置，所述心脏起搏器装置包括本文所描述的设备；
21.一个或多个传感器，所述一个或多个传感器耦接到所述心脏起搏器装置的所述第一输入级；以及
22.起搏电极，所述起搏电极耦接到所述心脏起搏器装置，并且被布置成基于由所述心脏起搏器装置确定的时序信息从所述心脏起搏器装置接收周期性电刺激信号。
23.根据另一方面，提供了一种用于确定由呼吸信号暂时调制的电刺激信号的时序的方法。所述方法可以包括：
24.接收指示呼吸的第一输入信号；
25.根据所述第一输入信号确定指示瞬时呼吸占空比的信号；以及
26.根据所述指示呼吸占空比的信号生成所述刺激信号的所述时序，以便维持朝呼吸周期与刺激信号间周期的整数比率或整数倍数之间的同步的偏置。所述方法可以是计算机实施的。
27.根据另一方面，提供了一种非暂时性计算机可读存储介质，其包括计算机程序代码，所述计算机程序代码被配置成使处理器执行用于确定由呼吸信号暂时调制的周期性电刺激信号的时序的方法。
附图说明
28.现在将通过举例并且参考附图来描述本发明的实施例，在附图中：
29.图1展示了心脏起搏器系统的示意性框图；
30.图2展示了用于确定由呼吸信号暂时调制的周期性电刺激信号的方法；
31.图3展示了同步模型，其将呼吸和心律描述为通过非线性弹簧相互作用的两个振荡器；
32.图4a展示了强制振荡器和自由运行振荡器的平均合成频率作为特定强制频率的自由运行频率的函数；
33.图4b展示了“阿诺舌(arnold tongue)”，同步窗口随着两个振荡器之间的耦接强度的增加而变宽；
34.图5展示了根据时间对心脏的一系列电刺激以及对应的呼吸占空比；
35.图6示出了由频率间隙分隔的离散同步频率，在此期间心率调制可能随机波动；
36.图7示出了神经元膜电压的振荡频率随注入电流变化的依赖性；
37.图8a展示了施加到神经元振荡器的输入处的输入电流相对于时间除以呼吸周期的矩形调制；
38.图8b展示了针对时间除以与输入电流的矩形调制相对应的呼吸周期的起搏脉冲曲线；
39.图8c展示了心脏刺激的时序，绘制为rsa振幅针对时间除以呼吸周期；
40.图9a到9c与对应的图8a到8c格式相同，并且呼吸周期设置为基础心脏周期的两倍；
41.图10a到10c与对应的图8a到8c格式相同，并且呼吸周期设置为基础心脏周期的三倍；
42.图11展示了呼吸周期与基础心脏周期的比率针对时间除以基础心脏周期的曲线，其中rsa值为0.1；
43.图12展示了呼吸周期与基础心脏周期的比率针对时间除以基础心脏周期的曲线，其中rsa值为0.2；
44.图13展示了呼吸周期与基础心脏周期的比率针对时间除以基础心脏周期的曲线，其中rsa值为0.3；
45.图14示出了示例心脏起搏装置的示意性框图；图15展示了神经元振荡器的示例实施方案；
46.图16展示了具有增益和延迟偏移消除的差模放大器；
47.图17展示了示例，其中demg传感器设置在受试者的膈膜上并且与受试者的心脏等距间隔；
48.图18展示了示例，其中demg传感器设置在受试者的膈膜1806上并且相对于受试者的心脏偏移；
49.图19展示了示例emg消隐电路；
50.图20展示了施加到患者的电刺激脉冲的曲线，如由图19的消隐电路接收的电刺激脉冲的曲线；
51.图21展示了ecg尖峰，所述尖峰是振幅非常大但持续时间相对于呼吸循环的持续时间非常短的脉冲；
52.图22a到22c展示了恢复的呼吸包络和对应的demg信号的实例；
53.图23a和23b展示了在绵羊中应用使用先前所描述的设备和方法的rsa补偿起搏的结果；并且
54.图23c展示了在绵羊中应用单调起搏的结果。
具体实施方式
55.身体对心跳的自然调节与呼吸或呼吸循环同步。例如，心脏在呼气(呼出)时减慢，
并且在吸气(吸入)时加速。这被称为呼吸性窦性心律失常(rsa)。rsa的丢失是心血管风险的预测因子，并且是包含心力衰竭在内的多种疾病的预后指标。
56.在本公开的各种实例中，提供了起搏系统以便人工恢复rsa。此类系统旨在减缓疾病进展，逆转对心肌的损伤(心肌重塑)，或从剩余的存活心肌获得更好的心脏泵血功能，以便改善使用心脏装置的受试者的生活质量。
57.图1展示了心脏起搏器系统100的示意性框图。心脏起搏器系统100包括心脏起搏器装置102、一个或多个传感器104和一个或多个起搏电极106。起搏系统100是用于模拟存在于健康个体中的生物rsa控制过程并且在也可以被称为患者的受试者中对其进行人工模拟的电子装置。在一些rsa仍然在患者中自然发生的情况下，提供此类装置也可以证明有利于在比使用此类装置自然发生的更高的水平上应用rsa。
58.例如，一个或多个传感器104可以包括肌电图传感器或胸部阻抗传感器。此类传感器可以由本领域中使用的常规传感器提供，并且可以包含用于将一个或多个传感器104耦接到受试者的机构或粘合剂。一个或多个传感器被配置成感测指示受试者呼吸的信号。心脏起搏器装置102可以被配置成通过无线或有线通信链路与一个或多个传感器104通信。例如，近场通信链路可以通过患者的组织进行操作，使得i)心脏起搏器装置102和ii)一个或多个传感器104中的一个在内部设置并且另一个在外部设置。
59.一个或多个起搏电极106可以由被配置成向受试者应用电刺激的常规起搏电极提供。一个或多个起搏电极106可以包括用于将一个或多个起搏电极106附接到受试者的机构或粘合剂。
60.心脏起搏器装置102包括信号处理单元108和电刺激发生器110。信号处理单元108被配置成在传感器信号输入112处从一个或多个传感器104接收指示受试者呼吸的信号。信号处理单元被配置成基于指示呼吸的信号生成多个刺激的时序信息。
61.心脏起搏器装置102可以是可植入装置。例如，心脏起搏器装置102可以具有外壳，所述外壳可以是生物非活性的或非反应性的。例如，外壳可以具有10cm或更小
×
5cm或更小的尺寸。心脏起搏器装置102可以包含为装置102供电的电源。
62.电刺激发生器110被配置成基于由信号处理单元108提供的时序信息产生电刺激信号。例如，电刺激发生器110可以由常规脉冲产生硬件提供，并且被配置成向一个或多个起搏电极106提供电刺激信号。
63.信号处理单元108可以由硬件、软件或硬件和软件的组合来提供。在一个实例中，信号处理单元108包括呼吸分析模块和同步模块。例如，此类模块可以作为由硬件执行的软件模块来提供。
64.图2展示了用于确定由呼吸信号暂时调制的周期性或循环性电刺激信号的方法200，所述方法可以由先前参考图1描述的信号处理模块执行。
65.用于确定由呼吸信号暂时调制的循环性电刺激信号的时序的方法200，包括：
66.接收202指示呼吸的第一输入信号；
67.根据所述第一输入信号确定204指示瞬时呼吸占空比的信号；以及
68.根据所述指示瞬时呼吸占空比的信号生成206所述刺激信号的所述时序，以便维持朝呼吸周期与刺激信号间周期的整数比率之间的同步的偏置，所述刺激信号间周期也可以被称为刺激间间隔或尖峰间间隔。
69.使用指示呼吸的第一输入信号来控制刺激信号的时序的产生意指方法200提供直接生理反馈。在一些实例中，根据可以由例如神经元振荡器提供的非线性函数来生成刺激信号的时序。神经元振荡器可以由实施例如中央模式发生器的模拟电路或由数字模拟提供。本文可以提供一种计算机程序，当所述计算机程序在计算机上运行时使计算机配置任何设备，包含本文所公开的电路、单元、控制器、装置或系统，以执行本文所公开的任何方法。计算机程序可以是软件实施方案。计算机可以包括适当的硬件，包含被配置成执行由计算机程序定义的方法的一个或多个处理器和存储器。
70.计算机程序可以设置在计算机可读介质上，所述计算机可读介质可以是如盘或存储器装置等物理计算机可读介质，或者可以体现为瞬态信号。此类瞬态信号可以是网络下载，包含互联网下载。计算机可读介质可以是计算机可读存储介质或非暂时性计算机可读介质。
71.本发明的发明人认识到，关于为什么使用如参考图1描述的使用参考图2描述的方法的系统等系统的rsa起搏会导致改善的心脏泵送效率，存在“节能”论点。
72.rsa使得能够实现血液气体并且特别是二氧化碳(co2)的稳定性；二氧化碳是主要的呼吸刺激物。rsa可以使得心脏能够节省能量，因为相对于单调搏动发生时，维持co2时的心跳次数更少。深慢呼吸增加rsa(并节省能量)，但没有rsa的深慢呼吸既不节省能量也不控制co2。rsa节省的心脏能量的量是正在进行的研究领域。初步计算指示，一次呼吸节省3％的能量或每小时35卡路里。在3天内，这相当于大约一天的热量摄入。
73.本发明的发明人认为，与线性方法相比，受试者的脉冲心脏与肺之间的非线性同步过程可以提高rsa稳定性。通常，在物理学中，同步系统将导致最低的能量耗散。例如，如果两个谐波振荡器之间的耦接是线性的(例如，弹簧)，则每个振荡器对另一个振荡器的推和拉将在振荡周期内抵消，结果是振荡器之间的相位差将在循环结束时与在循环开始时相同。换句话说，线性耦接不允许在一个循环内从一个振荡器到另一个振荡器的净能量转移。同步是不可能的。
74.同步要求能量可能由于非线性而不对称地从一个振荡器传输到另一个振荡器。例如，如果振荡器的固有频率略有不同，则快振荡器将不得不减速，而慢振荡器将加速以使两者同步。非线性产生不对称的推和拉，这允许有限量的能量在一个循环内从快振荡器转移到慢振荡器。在多个循环之后，这一对变得同步，相位差变得与时间无关，能量转移趋于零并且耗散处于最小。简单地说，阿诺舌概念就是，(非线性)相互作用的强度越大，系统能够同步的固有频率的差异就越大。
75.在同步心肺系统方面，使用非线性振荡器起搏的性能当中的优势可以在于在可以获得同步的呼吸率/模式下的瞬时变化期间或关于其它参数而维持重新同步的偏置。
76.下文参考图3到6描述由神经元振荡器实施以使其自身与呼吸同步并且在存在噪声、呼吸周期波动和环境变化的情况下提供稳定的rsa起搏的非线性科学原理。
77.同步模块实施方案中的非线性可以用于同步呼吸和心律并且最小化能量消耗。此方法与传统电子学相反，在传统电子学中，从业者本能地寻求线性化关于“操作点”的电特性，并且不惜一切代价避免非线性影响。事实上，此类影响通常被视为麻烦事。
78.下文是扩展的解释，图3是通过交感神经系统和脑干神经元(虚线)相互作用的呼吸和心律的示意性描述。脑干生物电路、神经元、突触具有固有阈值和非线性(例如频率-电
流刺激响应)。图3的这些非线性和心脏起搏摆振荡器形成神经元振荡器的两个主要组成。包括单个神经元振荡器的神经元振荡器的配置提供了用于生成起搏时序信息的计算上更高效的系统。
79.神经元振荡器仅为非线性振荡器的实例。任何非线性振荡器都会与生物节律同步。神经元振荡器是生命系统使用的振荡器的模型。神经元振荡器产生“尖峰”脉冲，所述脉冲的宽度和周期可以独立调整，以满足脉冲宽度(用于刺激窦房结通常为1ms)和心脏起搏频率的规格。基于尖峰的神经形态模型使用与生物系统相同的通信类型进行通信。
80.数字等效起搏装置可以通过求解霍奇金赫胥黎方程(hodgkin huxley equation)(或预测几乎相同的膜电压振荡的硬件数学模型)来数字生成神经元膜电压，以复制非线性性质以实现同步。此模型由以下等式给出：
[0081][0082]
此模型的状态变量分别为(v、m、h、n)膜电压、na激活门变量、na失活门变量、k激活变量。i
inj
是由电路108产生的注入电流。
[0083]
此模型的一组范例参数如下：
[0084][0085]
上述差分系统可以使用微处理器以各种方式整合，但优选地使用python中可用或可以在其中编程的适应性步长odeintq例程(参见《c中的数字食谱：科学计算的艺术(numerical recipes in c:the art of scientific computing)》,press,teukolsky,vettering,flannery,cup,isbn0-521-43108-5,第16章)。
[0086]
一些优势可能来自数字解决方案而不是模拟解决方案。例如，可以消除操作的温度依赖性。
[0087]
图3展示了最简单的同步模型，将呼吸和心律描述为通过非线性弹簧相互作用(虚线)的两个振荡器。所述系统具有具有自然频率ω0的自由运行振荡器(心脏起搏)302和具有强制频率ω的强制振荡器(呼吸)304。通过呼吸对心脏起搏的调制从一个呼吸循环重复到下一个呼吸循环，因此需要与呼吸率同步，否则调制将从一个循环到下一个循环波动。
[0088]
当没有施加rsa时(rsa＝0)，振荡器302、304解耦并且心脏起搏振荡器以角频率ω0(i)自由运行。当rsa变为有限时，也就是说，在吸气相和呼气相应用不同的起搏频率f
insp
≠f
exp
时，耦接打开。在这种情况下，自由运行振荡器将经有限宽度δω的同步窗口锁相到强制振荡器，这使得能够在嘈杂和可变的呼吸率条件下保持稳定的rsa。
[0089]
神经元振荡器是非线性振荡器的实例，其根据注入电流(i)提供输出频率。神经元振荡器具有可以帮助提供同步的两个性质：
[0090]
(i)阈值：神经元在达到阈值电流注入(i
th
)之前是静默的。在阈值i
th
之上，神经元
以随注入电流i非线性增加的频率振荡，使得ω0＝ω0(i)(参见下文讨论的图7)。ω0(i)响应的非线性是重要的，因为其有效地引入了决策机制，用于将强制振荡器锁定到自由运行振荡器。具有完美线性ω0(i)响应的振荡器不会同步。
[0091]
(ii)相位响应曲线：同步意指将自由运行振荡器的节奏调整为强迫振荡器的节奏，使得两个振荡器之间的相位差随时间推移是恒定的。然而，如果在ω＝ω0(i)时会发生同步，这将毫无意义。在循环的不同点处，同步的瞬时偏差/力是不同的，并且此依赖性就是相位响应曲线。神经元的这一特性使锁相能够在更宽的频率范围内发生。以ω0为中心的δω是相位响应曲线。
[0092]
非线性振荡器(如神经元)不是谐波振荡器，而是按照霍奇金-哈斯利(hodgkin-huxley)模型，等式1的4个微分方程的规定进行振荡。当这4个等式的频率彼此接近时，由所述等式产生的动力学倾向于将自由运行振荡器的相位拉动朝向强迫振荡器的相位。这使得同步能够在以ω0为中心的频率δω范围内发生。
[0093]
图4a展示了强制振荡器和自由运行振荡器的平均合成频率作为特定强制频率的自由运行频率的函数。强迫振荡器(呼吸)经以起搏振荡器的自由运行频率为中心的有限频率窗口δω与起搏振荡器(神经元)同步。
[0094]
在数学上，由于非谐性引起的相位拉动由被称为神经元相位响应曲线的相位依赖性函数来描述，并且记为其中是强迫与自由运行振荡器之间的相位差。两个振荡器之间相位差的演变为：
[0095][0096]
图4b展示了“阿诺舌”402，同步窗口随着两个振荡器之间的耦接强度(ε)的增加而变宽。相位响应曲线的“拉动”意指神经元将在有限的强制频率范围内保持与呼吸同步，即|ω0–
ω|《εq
max
。
[0097]
同步可以最小化经耦接的振荡器系统中的能量耗散，如果心肺系统通过rsa同步耗散更少的能量，则可以在其它地方使用能量节省并且可以用于增加心输出量。
[0098]
非线性耦接通过允许一个振荡器在另一个振荡器上的不对称推动和拉动来诱导同步。因此，振荡器相位在多个循环后锁定。循环的每个点处的“推动和拉动”由相位响应曲线(等式2)确定。在能量方面，非线性允许有限量的能量经一个循环从快振荡器转移到慢振荡器。在多个循环后，当振荡器同相(相同频率)振荡时，能量传输停止。
[0099]
呼吸性窦性心律失常的机制在整个呼吸循环中对心率进行调制。除了呼吸频率ω和基础心率频率ω
exp
(或图3的ω0)，引入占空比吸气部分期间的心率频率，ω
insp
(ω
insp
＞ω
exp
)。然后，rsa定义为：
[0100][0101]
图5示出了呼吸循环内心脏频率的这种调制。
[0102]
图5展示了根据时间对心脏的一系列电刺激502以及对应的呼吸占空比504。在处理rsa时，吸气频率和呼气频率的组合超过一个，所述组合给出了适合呼吸周期的一系列尖峰间间隔(图5)。呼吸占空比504具有吸气相510和呼气相512。刺激502的每个电刺激与电刺激周期相关联。
[0103]
在吸气相510期间有m个电刺激周期t
insp
506并且在呼气相512期间有n个电刺激周
期t
exp
508，所述电刺激周期适合单个呼吸周期：
[0104]
t＝m t
insp
n t
exp
ꢀꢀꢀ
(4)
[0105]
进行替换：
[0106]
t
exp
＝2π/ω
exp
，t
insp
＝2π/[ω
exp
(1 rsa)]，其中rsa＝(ω
insp-ω
exp
)/ω
exp
，给出以下同步频率流形(m，n＝1，2，3...)：
[0107][0108]
在设定的rsa振幅和心脏起搏频率下，呼吸率使得：f
exp
＝90bpm(t
exp
＝0.666秒)并且f
insp
＝110bpm(t
insp
＝0.545秒)，给出了例如以下离散的同步频率。
[0109][0110]
图6示出了由频率间隙分隔的离散同步频率(在各点处)，在此期间心率调制可能随机波动。图6中的水平条示出了特定rsa参数的阿诺舌的宽度。锁相的有限间隔实现了稳定的rsa。
[0111]
神经元振荡器的频率根据电流注入而增加，如图7中示出的。因此，耦接强度或rsa＝(f
insp-f
exp
)/f
exp
是通过相对于在循环的呼气部分中施加的电流(i
exp
)，在循环的吸气部分期间改变注入神经元的电流(i
insp
)的量来设置的。电流差(i
insp-i
exp
)可以由例如用户来设置以控制耦接强度。
[0112]
图7示出了来自起搏器振荡数值模拟的神经元膜电压的振荡频率随注入电流：f(i
inj
)变化的依赖性。rsa是通过在神经元中注入矩形电流信号来生成的，所述信号具有两个电平i
insp
和i
exp
，所述两个电平设置频率f
insp
和f
exp
。i
insp
和i
exp
两者大于阈值i
th
。因为神经元振荡频率随着电流注入而增加，所以rsa＝(f
insp
–fexp
)/f
exp
的强度通过相对于i
exp
增加i
insp
来增加或减少。
[0113]
神经元响应中非线性的主要来源是图7中展示的频率-电流依赖性。在生物学实施方案中，这种非线性依赖性由神经元膜中钠和钾离子通道的s型激活和失活曲线支撑，所述通道中的每个通道都有激活阈值。钠和钾离子电流的动力学可以通过神经元电子学来建模。
[0114]
图15展示了神经元振荡器1500的示例实施方案。神经元振荡器1500由被配置成模拟神经元行为的模拟电子设备提供。神经元振荡器1500具有用于模拟神经元细胞的对应离子通道的钾离子通道部分1502、钠离子通道部分1504和膜部分1506。神经元振荡器1500提供膜电压作为输出轨道1501上的输出。
[0115]
钾离子通道部分1502包括多个场效应晶体管(fet)、多个可变电压源、启动器电路1507和确定钾激活门的恢复率的定时电容器1508。多个fet包括第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二fet 1510-1532。每个fet 1510-1532具有栅极、源极和漏极。
[0116]
可以用于设置神经元状态的可变电压源可以由电位计形成的分压器提供。这些电压源用于设置电压阈值v
tm
、v
th
、v
tn
和上表中提到的电导g
na
和gk。
[0117]
第一fet 1510的栅极耦接到电压源1511。第一(n型)fet 1510的源极耦接到地，第一fet 1510的漏极耦接到第二(n型)fet 1512的源极、第三(n型)fet 1514的源极和启动器电路1507。
[0118]
启动器电路1507包括由电阻器和电容器在第一fet 1510的漏极与地之间串联设置的rc定时电路。
[0119]
第二fet 1512的栅极耦接到轨道1501(膜电压v
mem
)。
[0120]
第四(p型)fet 1516的源极和第五(p型)fet 1518的源极耦接到正电压源。第四fet1516的栅极耦接到第五fet 1518的栅极。第四fet 1516的漏极耦接到第四fet 1516的栅极和第二fet 1512的漏极。第五fet 1518的漏极耦接到第三fet 1514的漏极。第三fet 1514的栅极耦接到第三fet 1514的漏极和第六(n型)fet 1522的栅极。定时电容器1508耦接在第三fet 1514的栅极与地之间。
[0121]
第十二(n型)fet 1520的源极耦接到地。第十二fet 1520的栅极耦接到第二电压源1534。第十二fet 1520的漏极耦接到第六(n型)fet 1522的源极和第七(n型)fet 1524的源极。第七fet 1524的栅极耦接到设置钾激活阈值的第三电压源1536。第七fet 1524的漏极耦接到正电压源。第八(p型)fet 1526的源极耦接到正电压源。第八fet 1526的栅极耦接到第八fet 1526的漏极、第六fet 1522的漏极和第九(p型)fet 1530的栅极。第九fet 1530的源极耦接到正电压源。
[0122]
第十(n型)fet 1528的源极耦接到地。第十fet 1528的栅极耦接到漏极第十fet 1528的漏极、第九fet 1530的漏极和第十一(n型)fet 1532的栅极。第十一fet 1532的源极耦接到地。第十一fet 1532的漏极耦接到轨道1501和钠离子通道部分1504。
[0123]
钠离子通道部分1504还包括多个场效应晶体管(fet)1540-1568、多个可变电压源和定时电容器1571。所述多个fet包括第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五fet 1540-1568。每个fet 1540-1568具有栅极、源极和漏极。
[0124]
第一(n型)fet 1540具有耦接到地的源极。第一fet 1540具有耦接到第一可变电压源1538的栅极。第一fet 1540具有耦接到第二(n型)fet 1542的源极和第十五(n型)fet 1544的源极的漏极。第二fet 1542的栅极耦接到轨道1501和钾离子通道部分1502。第二fet 1542的栅极也耦接到第四(p型)fet 1548的漏极。第四fet 1548的源极耦接到正电压源。第四fet 1548的栅极耦接到第三(p型)fet 1546的栅极、第三fet 1546的漏极和第五(p型)fet 1550的漏极。第三fet 1546的源极耦接到正电压源。第五fet 1550的源极耦接到正电压源。
[0125]
第十五(n型)fet 1544的漏极耦接到轨道1501。第十五fet 1544的栅极耦接到设置钠通道的激活阈值的第二可变电压源1570。
[0126]
第六(p型)fet 1552的栅极耦接到第六fet 1552的漏极和第五fet 1550的栅极。第六fet 1552的源极耦接到正电压源。
[0127]
第七fet的源极耦接到地。第七(n型)fet 1554的栅极耦接到第三可变电压源1576。第七fet 1554的漏极耦接到第八(n型)fet 1556的源极和第九(n型)fet 1558的源极。第九fet 1558的漏极耦接到第六fet 1552的漏极和栅极。
[0128]
第八fet 1556的栅极耦接到第四可变电压源1574，所述第四可变电压源设置钠失活阈值。第八fet 1556的源极耦接到正电压源。
[0129]
定时电容器1571耦接在第九fet 1558的栅极与地之间。第九(n型)fet 1558的栅极还连接到第十(n型)fet 1560的栅极、第十fet 1560的漏极和第十三(p型)fet 1566的漏极。第十三fet 1566的源极耦接到正电压源。
[0130]
第十一(n型)fet 1562的源极耦接到地。第十一fet 1562的栅极耦接到第五可变电压源1578。第十一fet 1562的漏极耦接到第十(n型)fet 1562的源极和第十二(n型)fet 1564的源极。第十二fet 1564的漏极耦接到第十四(p型)fet 1568的漏极、第十四fet 1568的栅极和第十三fet 1566的栅极。
[0131]
第十二fet 1564的栅极连接到膜部分1506。膜部分1506包括膜电容器1580和神经元膜的漏泄电阻1582。膜电容器1580耦接在钠离子通道部分1504的第十二fet 1564的栅极与地之间。第十二fet 1564的栅极还耦接到轨道1501和膜部分1506内的神经元膜1582的漏泄电阻。
[0132]
下文参考图8到10讨论了对以下各项的考虑：在神经元振荡器中设置确定吸气相与呼气相之间的差分刺激信号速率的参数(rsa＝(f
insp
...f
exp
)/f
exp
)，以及设置耦接因子的强度以确定(i)非线性振荡器与呼吸占空比信号之间的同步速度和/或(ii)呼吸周期与一个或多个目标心跳间隔之间频率失配的容差。
[0133]
图8a到8c涉及实例，在所述实例中，呼吸频率(rr)与基础心率(hr)相同，从而给出hr/rr＝1。
[0134]
图8a展示了施加到神经元振荡器的输入处的输入电流801、802相对于时间除以呼吸周期的矩形调制。针对两个rsa水平4.3％(801)和28.5％(802)绘制起搏器神经元的振荡和对应的矩形波形。
[0135]
图8b展示了两个rsa水平4.3％(803)和28.5％(804)相对于时间除以呼吸周期的对应起搏脉冲曲线。在几次心跳内，心跳与呼吸同步。随着rsa增加，此同步偏置会更强。具体地，与rsa＝4.3％的迹线803不同，在rsa＝28.5％的情况下，迹线804从t＝0处几乎完全同步。
[0136]
图8c展示了心脏刺激的时序，绘制为rsa振幅针对时间除以呼吸周期。当t《0时，神经元受到恒定电流ie＝0.5na的刺激，产生基础周期为25.579965毫秒的振荡。在t＝0处，应用矩形电流调制。
[0137]
当rsa《10％时，耦接太弱，以至于无法迫使神经元与呼吸同相发射(比较曲线803与801以及图8c中振荡的快速变化相位)。瞬态方案为约3个周期长。在此小rsa方案中，系统通过使随rsa变化的振荡移相的快速移位来适配(左图)。
[0138]
当rsa》10％时，振荡相位锁定到呼吸，并且心率与呼吸频率相同(比较曲线802与804以及图8b中的稳定振荡相位)。尽管rsa倾向于增加hr，但锁定hr/rr＝1的模式是由非线
性应用的同步偏置维持的。此同步方案对应于第一个阿诺舌。也就是说，在rsa》10％处观察到第一个锁定同步坪的模式805。将rsa的强度从20％进一步增加到50％会使刺激更快地锁定到呼吸周期：随着rsa增加，图8c左边的线条变得更直。
[0139]
在图9a到9c中，呼吸周期(rr＝51.15993毫秒)设置为基础心脏周期(hr＝25.579965毫秒)的两倍，从而给出hr/rr＝2。每个呼吸周期有两次心跳。图9a到9c与对应的图8a到8c具有相同的格式。在图9b中，针对两个rsa水平4.3％(901)和30％(902)绘制起搏器神经元的振荡和对应的矩形刺激波形(图9a)。
[0140]
图9b展示了两个rsa水平4.3％(903)和30％(904)的对应起搏脉冲曲线。由于图9a中从t＝0处开始应用方形脉冲调制，因此脉冲曲线(903，904)与在几个呼吸循环后朝向更稳定振荡演变的瞬态方案相关。因此，脉冲曲线(903，904)提供了实现同步水平所花费的时间段的实例。
[0141]
在图9c中，在rsa为10％、30％处观察到由区域分开的锁定同步905、906的多模态模式，在所述区域中，在整个呼吸周期维持逐跳频率调制和基础心脏频率，但振荡相位不是锁定到呼吸的模式(以rsa＝5％、22％、42％...为中心的快速相移区域)。
[0142]
图10a到10c与对应的图8a到8c具有相同的格式。每个呼吸周期有三次心跳。呼吸周期(rr＝76.739895毫秒)设置为基础心脏周期(hr＝25.579965毫秒)的三倍，从而给出hr/rr＝3。在图10b中，针对两个rsa水平4.3％(1001)和28.5％(1002)绘制起搏器神经元的振荡和对应的矩形刺激波形(图10a)。
[0143]
图10b展示了两个rsa水平4.3％(1003)和28.5％(1004)的对应起搏脉冲曲线。
[0144]
在图10c中，在rsa～10％、30％处观察到由区域分开的多模式锁定同步的模式1005、1006，在所述区域中，逐跳调制和基础心脏频率在整个呼吸周期期间维持，但振荡相位未锁定到呼吸模式(相移)。
[0145]
图11到13展示了呼吸周期与基础心脏周期比率相对于时间除以基础心脏周期(25.679965毫秒)的曲线。在图11中，rsa值为0.1。在图12中，rsa值为0.2。在图13中，rsa值为0.3。因此，图11到13展示了随着呼吸周期相对于基础心脏频率的比率增加而经历不同锁模振荡的系统的刺激模式。
[0146]
曲线展示了多模式同步区域和hr/rr阿诺舌值，证明了所述方法在改变呼吸周期的情况下进行调整的能力，以维持朝呼吸周期与刺激信号周期的整数倍数之间的同步的偏置，将rsa从0.1增加到0.3增加了同步坪(第一个阿诺舌)的宽度，增加rsa似乎也减少了多模同步的发生。在同步区域之间，心脏振荡的相位相对于呼吸节律迅速变化，但心率的调制得以维持。
[0147]
这些结果表明，当hr/rr＝1、2、3...(整数值)时，锁定同步坪的模式形成。在这些平台内，起搏频率模式锁定到呼吸频率(两者之间的相位是恒定的)，发生逐跳心脏频率调制。在同步平台之间，心跳的相位未锁定到呼吸模式，示出随rsa变化的快速变化。呼吸仍对心率进行调制，但心跳模式会从一个呼吸循环变化到下一个呼吸循环。
[0148]
模拟cfg系统可以提高可以应用于任何给定吸气窗口的rsa(增加的频率)搏动的数量，包含在呼吸模式变化后快速重新获得同步，这随着动物吃、喝、锻炼、休息、咳嗽而停止和变化，并且自然也会出现呼吸暂停等周期。
[0149]
在使用所部署的试验设备治疗的一小部分动物中，已经示出心输出量的改善远远
超出了最初的预期。此心输出量也超过了由心脏刺激的时序的正弦调制(即有心率调制但没有心宽同步)引起的心输出量。如所讨论的，关于为什么rsa起搏会导致心脏泵血效率提高，并且取得出色的结果取决于在受试者的变化的呼吸和活动模式所施加的局限内实现高水平rsa，存在生物学“节能”论点。
[0150]
图14示出了示例心脏起搏装置1400的示意性框图，如先前参考图1所描述的。心脏起搏装置1400包括提供先前所描述的信号处理单元和电刺激发生器的功能的线性链。在此实例中，信号处理单元具有5个级。可以从demg(膈膜肌电图传感器)输入提供对第一级的输入。demg是用于检测肌肉收缩的标准生物医学技术。传感器可以植入参与膈膜收缩的肌肉中。
[0151]
在第一级中，可变增益放大器1402用于放大相对低振幅的demg输入信号以将放大的信号提供给第二级。可变增益放大器1402可以由差分输入配置中的低噪声、低功率放大器提供以恢复demg信号。demg涉及检测微伏水平信号(在10到100微伏范围内)并且将其放大数十万倍。身体富含其它电干扰源(心跳(ecg)、骨骼肌收缩和放松等)。在起搏应用中，起搏信号引起的ecg脉冲大约为几十毫伏，比要检测的和由膈膜收缩引起的demg信号强约100到1000倍。第二级包括整流单元1404和滤波器1406。滤波器1406可以是例如sallen-key滤波器或butterworth滤波器。整流单元1404被配置成通过整流从经放大的信号中恢复呼吸信号。滤波器1406被配置成对经整流的信号进行滤波以减少噪声。滤波器1406的输出被提供给第三级。
[0152]
在第三级，设置了阈值比较器1408。阈值比较器1408被配置成确定呼吸信号是否与吸气相或呼气相相关联。阈值比较器1408的输出用于控制第四级中的开关装置1410。开关装置1410可以输出类似于图8a、9a和10a中示出的矩形电流曲线。所述系统可以以故障安全方式运行，使得装置在例如没有接收到呼吸输入的情况下默认为安全心率范围。
[0153]
第四级1410确定呼吸占空比，因此确定吸气相和呼气相的持续时间。在吸气相(f
insp
)和呼气相(f
exp
)期间寻求的心脏频率分别由“高脉冲水平”和“低脉冲水平”在第五级中设置。吸气或呼气频率的选择取决于阈值比较器1408是否确定信号与吸气相或呼气相相关联。
[0154]
第五级1412被配置成提供在吸气相(f
insp
)和呼气相(f
exp
)期间寻找的心脏频率。实际上，“低脉冲水平”和“高脉冲水平”在由第四级1410输出的方形电流曲线中设置两个电流电平i
insp
和i
exp
。图8a、9a、10a中示出了此方形电流曲线的实例，刺激信号的时序作为指示呼吸占空比的信号的函数，以维持朝呼吸周期与刺激信号周期的整数倍数之间的同步的偏置。系统1400可以使得临床医生能够通过设置i
insp
和i
exp
电平来为呼吸的吸气相和呼气相中的每一个设置单独的高和低起搏速率。从患者的膈膜运动中检测到呼吸信号，并且用于确定快和慢起搏的时间窗口。
[0155]
在第五级1410中，电起搏信号的时序是基于由偏置修改的期望起搏速率(吸气，f
insp
/呼气，f
exp
)与呼吸率和占空比同步确定的。这些“自然”心脏频率通过与呼吸周期和占空比的相互作用进行修改，如上文参考图3所解释的。在此实例中，尖峰神经元1412用作非线性振荡器以生成这些时序。吸气频率和呼气频率由注入到1412中的两个水平的矩形电流曲线来设置。中央模式发生器(cfg)技术可以用于实施尖峰神经元。上文参考图15讨论了神经元振荡器的示例实施方案。
[0156]
在一些实例中，信号处理单元中的整个级链可以由模拟电子设备提供。模拟实施方案相对于数字实施方案的优势包含可以降低电路复杂性、降低功耗以及无需模数转换直接处理模拟输入的能力。在模拟链中生成的模拟脉冲也可能产生自然成形的信号，这可以有助于与受试者的相互作用。
[0157]
在数字实施方案中，操作频率可以保持在小于10khz或小于1khz，以减少功耗。数字实施方案还可以提供操作日志，以便使得系统性能能够被监控。
[0158]
提供了另外的可变增益放大器1414或引线驱动电路以生成起搏电信号并且在起搏输出处提供起搏电信号。在此实例中，可变增益输出1414提供了先前参考图1所描述的刺激发生器的功能。
[0159]
下文参考图16到22描述实施先前所描述的方法的心脏起搏装置的实施方案的各方面。可以采用各种技术来选择性地抑制起搏伪像污染呼吸输入并且允许获得干净的呼吸信号(如实地示出没有ecg的吸气相和呼气相)。此类技术包含：
[0160]
使用导频音来确定寄生性(例如，ecg)源的时间延迟偏移；输出隔离；
[0161]
使用低峰值需求输出级；以及
[0162]
起搏刺激静音(或消隐)。
[0163]
下文讨论这些概念的实施方案。
[0164]
在一些实例中，可以将导频音以在对心脏具有显著影响的范围之外的水平和频率馈送到一个或多个起搏电极，从而允许将其用于设置路径以获得最佳性能。最佳路径均衡的动态和周期性重置可以是有利的，因为路径可能随着动物移动和伸展而改变。
[0165]
消除此“共模”信号，同时维持对较低电平差分demg信号的敏感性，可以受益于补偿(消除)心脏刺激点与demg传感器电极中的每个电极之间的不同有效路径长度的方法。目的是使不想要的信号(如ecg)在不同时间到达差分emg传感器电极中的每个电极，从而最小化高差分增益的放大效应(放大想要的差分信号所需)并且允许在放大器的共模抑制能力范围内抑制不想要的共模信号。
[0166]
图16展示了具有增益(g)和延迟偏移消除的差模放大器1602。后者用于补偿到demg传感器1604的不对称路径的影响。高共模抑制装置和差分输入可以用于提高呼吸信号的信噪比。demg传感器1604设置在受试者的膈膜1606上并且偏离受试者的心脏1608。因此在心脏1608与相应demg传感器1604之间存在不同的路径长度。膈膜上的demg引线1604选取两个信号：呼吸信号 来自心脏的ecg信号。设置具有延迟偏移消除的差模放大器使得能够从输入中过滤掉心跳分量sv，使得通过增益(g)放大的一个信号仅为呼吸信号(emg信号)。也就是说，demg引线抵消了ecg信号，并且仅放大来自膈膜的呼吸信号。
[0167]
图17展示了示例，其中demg传感器1704设置在受试者的膈膜1706上并且与受试者的心脏1708等距间隔。因此在心脏1708与相应demg传感器1704之间存在相同的路径长度。因此，由相应demg传感器1704获得相同的信号。差分读数demg＝引线a-引线b将抵消ecg信号，并且仅含有来自膈膜的呼吸信号，在此理想情况下，图16的放大器不需要应用延迟偏移。
[0168]
图18展示了示例，其中demg传感器1804设置在受试者的膈膜1806上并且相对于受试者的心脏1808偏移。因此在心脏1808与相应demg传感器1804之间存在不同的路径长度。离心脏最近的传感器接收到比由另外的传感器获得的信号更强的信号，并且在比另外的传
感器获得的信号更早的时间接收到所述更强的信号。在这种情况下，差分读数demg将含有ecg产生的残留伪像。在这种情况下，需要调整图16的放大器的延迟偏移以抵消ecg对demg读数的贡献。
[0169]
光学隔离可以用于避免微小的不想要的信号叠加在电源上，并且来自起搏输出级(以若干伏特摆动)的地面信号通过公共电源连接向前传递到呼吸检测信号的高增益放大器。在尖峰神经元1412与另外的可变增益放大器1414之间使用一个或多个光学隔离器的分离打破了给出两个隔离电源区域的电流性连接，从而减少了不想要的通过电源的耦接。也可以使用如射频隔离等替代性技术。
[0170]
消除demg信号中的虚假egg的替代性的并且更稳健的策略是在起搏器(图14)对心脏进行刺激的相对短的时间间隔(约10毫秒)期间消隐demg输入。此消隐电路插入在图14中的整流(1404)和滤波级(1406)之间。图19展示了示例emg消隐电路1900，其包括比较器模块1902、定时器模块1904和开关模块1906，所述消隐电路可以插入在图14中的整流单元1404与滤波器1406之间。
[0171]
在此实例中，定时器模块1904包括分压器，所述分压器具有在电压源1914与地1916之间的节点1912处与第二电阻器1910串联连接的第一电阻器1908。在此实例中，电压源1914为 5v，第一电阻器1908的值为190kω，并且第二电阻器1910的值为10kω，使得节点1912处的电压为0.45v。节点1912连接到运算放大器1920的非反相输入1918。在此实例中，运算放大器1920由lm 311提供。运算放大器1920的反相输入1922将输入提供给消隐电路1900。
[0172]
时序模块1904包括lm 555集成电路1924、第三电阻器1926、第一电容器1928和第二电容器1930。lm 555集成电路1924具有以传统方式编号的8个端子。端子1连接到地1916。端子2连接到运算放大器1920的输出1932。端子3提供lm 555集成电路1924的输出。端子4和8连接到电压源1914。端子5通过第二电容器1928耦接到地1916。第二电容器1928是解耦电容器并且具有值10nf。第三电阻器1926和第一电容器1930串联设置在电压源1914与地1916之间并且在节点1934处耦接在一起。此组合给出了设置约8毫秒输出脉冲持续时间的rg时间常数。节点1934连接到lm 555集成电路1924的端子6和7。第一电容器1930具有值100nf。在此配置中，定时器模块1904响应于在第二端子处接收到具有低逻辑电平的触发信号而在第三端子处提供具有高逻辑电平的输出脉冲。在此实例中选择的组件值在1902中的尖峰神经元v
mem
》0.45v的去极化后提供了8.2毫秒长的消隐窗口。此v
mem
是图14中由尖峰神经元(1412)输出的膜电压，所述膜电压给出心脏刺激信号(在传递通过放大器级1414之后)。
[0173]
开关模块包括dg 419集成电路1936。dg 419集成电路1936具有以常规方式标记的8个端子。在8.2毫秒消隐窗口期间，端子1与端子2断开并且通过端子8接地。端子1可以连接到图14中的滤波器输入1406，并且端子2可以连接到图14中的整流输出1404。端子1可以提供电路1900的最终输出，用于为图14的滤波电路1406供电。图19中的电阻器1938可以是此滤波器电路1406的第一组件。第二端子接收整流级(图14中的1404)的输出。第三、第五、第七和第八端子耦接到地1916。第四端子耦接到电压源1914。dg 419集成电路1936的第六端子连接到lm 555集成电路1924的第三端子。到dg 419集成电路1936的第六端子的输入控制第一端子处的滤波器的输出是连接到第八端子(地1916)还是第二端子(来自整流级的输出)。
[0174]
静音电路可以在每个起搏刺激输出v
mem
上触发，以通过经包含起搏脉冲和来自生物组织的后续阻尼振荡的时间窗口将输入引线接地来解耦所述输入引线。基于消隐大伪像与擦除有用的demg信号之间的权衡，时间窗口的持续时间可以从0到8毫秒进行调整。起搏信号通过心肌的行进时间很少但有限，允许在demg输入接收到来自心脏的虚假ecg反馈之前触发消隐电路。与心率周期(约1秒)和呼吸周期(约3秒)相比，消隐窗口相对较小(在此实例中为8毫秒)。消隐电路1900的使用也是微创的。
[0175]
图20展示了施加到患者的电刺激脉冲2002(在图16中也标记为8v或在图17和18中标记为demg)的曲线，如在图19的消隐电路的比较器模块的输入处接收到的电刺激脉冲，以及从电刺激脉冲2002的受试者获得的对应demg信号2003。demg信号2003包括与电刺激脉冲2002一致的一次脉冲2004、从患者组织反射的二次脉冲2006和第三级脉冲2008。消隐周期(高达25.2毫秒)2012的宽度可以基于在一次脉冲2004与二次脉冲2006之间的测得的周期(8.5毫秒)2010来设置。以此方式，可以实现消隐时间窗口(《25毫秒)对消隐ecg相关脉冲的校准。
[0176]
图21展示了ecg尖峰，所述尖峰是振幅非常大但持续时间相对于呼吸循环的持续时间非常短的脉冲。这使得消隐方法成为可行的非侵入性方法用于补偿起搏的影响。
[0177]
图22a到22c展示了恢复的呼吸包络(上部迹线)和对应的demg信号(下部迹线)的实例。
[0178]
图22a展示了极端情况，其中在图14中的测试点tp2处的恢复的呼吸包络(上部迹线)因差分路径的无延迟偏移均衡/归零而失真，并且起搏伪像污染使包络无法用作呼吸活动的表示(下部迹线中的突发包络。)
[0179]
图22b展示了与图22a中的信号类似的信号，但示出了随着路径延迟均衡/零点的接近，恢复的呼吸包络得以改善。
[0180]
图22c展示了上部迹线示出从低电平demg信号中正确恢复呼吸包络，示出了过滤掉高频分量和真实包络表示，尽管在demg信号中存在起搏尖峰作为不想要的分量(在下部迹线中作为窄尖峰可见)。
[0181]
当使用消隐电路时，获得与图22c类似的结果。此方法用于下文所描述的动物测试中。
[0182]
从动物测试中收集的数据示出了rsa起搏与表现出非线性行为的模拟cfg的潜在益处。图23a和23b展示了在绵羊中应用使用先前所描述的设备和方法的rsa补偿起搏的结果。
[0183]
通过在心力衰竭绵羊(已失去心率变异性)中恢复rsa并且观察对心脏泵血效率的影响来对关于心率变异性在健康时存在但在疾病时消失并且为心血管风险提供早期预后指标的假设进行测试。
[0184]
此研究中的所有绵羊在荧光透视视觉引导下接受冠状动脉内动脉注射以诱导心力衰竭，所述心力衰竭被允许在2-3个月期间长期表现出来。随着射血分数从70-75％降低到40-45％，为动物长期装备仪器以测量：来自升主动脉(用于心输出量)和冠状动脉回旋支的血流、动脉压、心率和清醒绵羊的demg。使用超声心动图测量射血分数。绵羊以高于其固有速率80次跳动/分钟的15-20次跳动/分钟左右进行rsa或单调起搏(对照)4周。rsa振幅设置为12次跳动/分钟。这意指设置为f
insp
＝112次跳动/分钟、f
exp
＝100次跳动/分钟的起搏
装置给出rsa＝(f
insp-f
exp
)/f
exp
＝12％。另外的绵羊没有起搏并且充当基于时间的对照。
[0185]
图23a展示了心输出量δ值作为时间(以天为单位)的函数的曲线。在rsa起搏2-3天后，在接下来的4-5天内，心输出量(在标记2302处)稳定增加1-1.2升/分钟。这种改善的心脏性能一直维持到rsa起搏停止(标记2304)。在此类情况下，回到rsa起搏会再次提高心输出量。
[0186]
图23b示出了试验期间绵羊的射血分数作为时间的函数。在rsa起搏期间，射血分数增加了约55％。动脉压无明显变化。rsa起搏4周后，起搏中断(2304)。升高的心输出量维持2-3天；在此之后，降低到或低于rsa之前的起搏水平。后者表明，rsa起搏诱导了心肌的一些记忆或反向重塑。相反，如图23c中示出的，单调起搏的绵羊(n＝4)确实示出心输出量的减少，并且时间对照示出了减少(n＝2)。
[0187]
rsa起搏已被证明可以显著提高患有心力衰竭的绵羊的心脏泵血效率(通过增加心输出量和射血分数)。影响的幅度是意想不到的心输出量增加18％。