AERD/哮喘中的血栓烷受体拮抗剂的制作方法

aerd/哮喘中的血栓烷受体拮抗剂
技术领域
1.本发明涉及血栓烷受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))在治疗aerd(阿司匹林加重呼吸系统疾病)和哮喘中的用途，以及用于对其治疗的药物组合物。


背景技术：

2.阿司匹林加重呼吸系统疾病(aerd)是由哮喘、鼻息肉复发性鼻窦疾病以及对阿司匹林和其他非甾体抗炎药(nsaid)的过敏组成的慢性医学病症。典型的患者会发生由阿司匹林或其他nsaid引发的反应。这些反应包括但不限于增加的鼻充血或鼻塞；眼睛流泪或发红；咳嗽、喘鸣或胸闷；前额头痛或鼻窦疼痛感；潮红和/或皮疹；恶心和/或腹部绞痛；全身不适，有时伴有头晕。
3.从科学的角度来看，aerd的特点是肥大细胞活化，其在药物如阿司匹林或nsaid抑制cox-1后过度产生半胱氨酰白三烯。cox-1抑制后发生肥大细胞激活的原因尚不清楚。
4.aerd影响约10％的患有哮喘的成年人。大部分(约40％)患有哮喘和鼻息肉的患者对阿司匹林和nsaid敏感。
5.典型的患有aerd的人也患有哮喘、鼻充血和鼻息肉。常规治疗往往对这类患者无效。
6.aerd也通常称为samter氏三联症或阿司匹林敏感性哮喘。
7.目前可用于aerd的最常见的治疗是阿司匹林脱敏。阿司匹林脱敏可以通过例如对患者进行治疗和构建开始给予患者非常低剂量(20-40mg)阿司匹林、每1.5-3小时给予逐渐更高的剂量的方案来实现。在阿司匹林诱导的反应(并随后使患者稳定)后，施用进一步剂量的阿司匹林。一旦患者接受了325mg剂量的阿司匹林而没有进一步反应，则认为脱敏是完全的。然后患者出院并继续用阿司匹林治疗(通常每次325mg或650mg，每天两次)。但是，阿司匹林的脱敏并不能帮助许多aerd患者。
8.其他治疗包括抗生素如妥布霉素或克拉霉素、不含水杨酸盐的饮食、皮质类固醇如倍他米松和/或乙酰半胱氨酸。
9.患有阿司匹林加重呼吸系统疾病(aerd)患者的阿司匹林激发导致肥大细胞(mc)的激活，由血清(bochenek 2003)和鼻腔灌洗液(fischer 1994)两者中类胰蛋白酶水平增加所证实。此外，在与阿司匹林反应期间(bochenek 2003)，血浆中的9α-11β-pgf2(pgd2代谢物)水平升高。已显示pgd2激活在支气管平滑肌上发现的血栓烷前列腺素(tp)受体，从而导致支气管收缩(armour 1989；bochenek 2003；pettipher2007)。已经显示，在体外给予伊非曲班可以抑制由pgd2引起的豚鼠气管的收缩(ogletree 1992)，并且抑制在大鼠和豚鼠中先发(preempt)和反向(reverse)两者tp受体诱导的支气管痉挛。赖氨酸-阿司匹林的直接支气管内应用不会降低从aerd患者的支气管肺泡灌洗液(bal)回收的pgd2和pgd2代谢物的水平。然而，支气管内应用赖氨酸-阿司匹林确实降低了其他前列腺素的浓度(sladek 1994；szczeklik1996)。因此，aerd中的pgd2产生抵抗了来自阿司匹林的抑制。
10.cox-2(一种相对耐阿司匹林的酶)的表达，相比较阿司匹林耐受对照组的那些，在
患有aerd的患者支气管活检组织中由更大百分比的mcs表达(sousa 1997)。由于鼻息肉中cox-2的整体表达相对于阿司匹林耐受对照组在aerd中降低(picado 1999)，mc表达的cox-2的选择性上调可能反映了在cox-2同种型的调节中的细胞特异性差异。因此，阿司匹林激发期间mc释放pgd2的能力可能是由于其对该功能优先使用cox-2。pgd2募集和激活免疫效应细胞，诱导血管舒张和引起支气管收缩的能力可很好的适应aerd的病理生理学的作用，特别是由于它的产生抵抗了小剂量阿司匹林的抑制作用。
11.与阿司匹林耐受对照组相比，人类研究显示在患有aerd的患者的鼻腔组织中pge2的cox-2依赖性合成明显受损(picado 1999；yoshimura 2008)。先前的临床研究也强烈支持血小板粘附性粒细胞作为患有aerd的人类受试者中半胱氨酰白三烯(cys-lt)来源的关键作用(laidlaw，2012)。为了进一步探索cox-2依赖性pge2生成中的缺陷，持续的pgd2的生成和血小板在aerd中作用的致病性后果，开发了缺乏微粒体pge2合酶的小鼠(ptges-/-小鼠)(liu 2012；liu 2013)。pge2合酶是用于将cox-2衍生的pgh2转变为pge2的主要终端酶(murakami 2000)。
12.为了引起ptges-/-小鼠的aerd表型，给予六剂从室内尘螨属(dermatophagoides farina)(df)中的过敏原提取物，并且与野生型对照组相比，动物发生明显的嗜酸性支气管炎症(liu 2012)。ptges-/-小鼠的血液和肺含有明显增加的粘附于粒细胞的血小板数量，这与在人类中的发现相似。当通过吸入赖氨酸阿司匹林进行激发时，df处理的ptges-/-小鼠表现出气道阻力的显著增加，伴随着bal液中cys-lt，组胺和小鼠mc蛋自酶1水平的增加。气道阻力的增加对齐留通或孟鲁司特的干预敏感(liu 2013)，与已知的人类aerd的药理学一致。在lys-asa激发之前，外源性抗体介导的血小板损耗完全消除了气道阻力和cys-lt的增加。此外，从ptges-/-小鼠缺失tp受体或施用tp受体的选择性拮抗剂sq29，548完全阻断了对阿司匹林的反应以及cys-lt的升高(图1)。这些发现意味着通过tp受体的信号对于血小板在阿司匹林激发期间介导白三烯c4(ltc4)的跨细胞合成是至关重要的。这些观察结果支持tp受体阻断将减少aerd中cys-lt的合成的假设，从而因此为疾病提供新的治疗方式，并缓解对阿司匹林的脱敏现象。


技术实现要素：

13.本发明的一目的是提供治疗aerd和/或哮喘的新方法。
14.本发明的一目的是减少由于在患有aerd的人类患者中阿司匹林诱导的反应所需的急救药物。
15.本发明的另一目的是减少aerd患者中阿司匹林脱敏的症状。
16.根据上述目的和其他目的，本发明部分地涉及通过给予治疗有效量的血栓烷受体拮抗剂来提供治疗和/或预防人类患者的aerd或哮喘的方法。优选地，血栓烷受体拮抗剂的治疗有效量为提供约0.1ng/ml至约10000ng/ml，优选为约1.0ng/ml至约6000ng/ml，或约40ng/ml至约3500ng/ml，或约300ng/ml至约2500ng/ml的血栓烷受体拮抗剂的血浆浓度。
17.在某些实施例中，血栓烷受体拮抗剂为对于人类患者的血栓烷a2受体拮抗剂。在优选实施例中，血栓烷a2拮抗剂是[1s-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-(戊氨基)羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸(伊非曲班)或其药学上可接受的盐。在某些优选的实施例中，血栓烷a2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐(例如，伊非曲
班钠)，并口服给予人类患者的剂量为约25mg至约400mg的日剂量。在这样的实施例中，与没有服用伊非曲班的人类患者相比，患者将(优选地)需要减少量的急救药物。在某些优选的实施例中，伊非曲班以约150mg至约400mg，约200mg至约300mg，并且在某些实施例中最优选约200mg的量口服给药。在某些优选的实施例中，伊非曲班是伊非曲班钠。
[0018]
本发明进一步部分地涉及提供治疗和/或预防aerd或哮喘的方法，其通过对人类患者给予治疗有效量的[1s-[(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸，单钠盐(伊非曲班钠)。优选地，治疗有效量提供约0.1ng/ml至约10000ng/ml，优选约1.0ng/ml至约6000ng/ml，或约40ng/ml至约3500ng/ml，或约300ng/ml至约2500ng/ml的伊非曲班的血浆浓度。在某些优选的实施例中，血栓烷a2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐(例如，伊非曲班钠)，并口服给予人类患者的剂量约为约25mg至约400mg的日剂量。在这样的实施例中，与没有服用伊非曲班的人类患者相比，患者将(优选地)需要减少量的急救药物。在某些优选的实施例中，伊非曲班以约150mg至约400mg，约200mg至约300mg，并且在某些实施例中最优选约200mg的量口服给药。在某些优选的实施例中，伊非曲班是伊非曲班钠。
[0019]
根据上述目的，本发明提供通过对有需要的患者给予治疗有效量的血栓烷受体拮抗剂(优选血栓烷a2受体拮抗剂)而预防、逆转或治疗与aerd或哮喘相关的症状的方法，包括但不限于鼻充血(或鼻塞)、眼睛流泪、眼睛发红、咳嗽、喘鸣、胸闷；前额头痛、鼻窦疼痛感、潮红、皮疹、荨麻疹、恶心、腹部绞痛、全身不适、头晕、呼吸困难以及上述任意组合。在某些优选的实施例中，治疗有效量的血栓烷a2受体拮抗剂提供约0.1ng/ml至约10000ng/ml的血栓烷a2受体拮抗剂的血浆浓度，其中期望的血浆浓度导致患者经受所述症状的减轻。在优选实施例中，血栓烷a2拮抗剂是[1s-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸(伊非曲班)，或其药学上可接受的盐。在另一优选的实施例中，血栓烷受体拮抗剂是[1s-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸，单钠盐(伊非曲班钠)。在某些优选的实施例中，血栓烷a2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐(例如，伊非曲班钠)，并且口服给予人类患者的剂量为约150mg/天至约400mg/天，以一个剂量或分次剂量给药。在某些优选的实施例中，当口服给予患有aerd和/或哮喘的人类患者时，血栓烷a2受体拮抗剂是伊非曲班钠，并且剂量为约200mg/天。
[0020]
本发明还部分地涉及减少在患有aerd的人类患者中出于阿司匹林诱导的反应的急救药物的方法，包括以约25mg至约400mg的日剂量给予伊非曲班或其药学上可接受的盐。在这样的实施例中，与没有服用伊非曲班的人类患者相比，患者将(优选地)需要减少急救药物的量。在某些优选的实施例中，伊非曲班以约150mg至约400mg，约200mg至约300mg，并且在某些实施例中最优选约200mg的量口服给药。在某些优选的实施例中，伊非曲班是伊非曲班钠。
[0021]
本发明还部分地涉及在人类aerd患者中减少阿司匹林脱敏的症状的方法，包括在患有aerd的人类患者中出于阿司匹林诱导的反应的急救药物，包括以约25mg至约400mg的日剂量口服给予伊非曲班或其药学上可接受的盐。在这样的实施例中，与没有服用伊非曲班的人类患者相比，患者将(优选地)需要减少量的急救药物。在某些优选的实施例中，伊非曲班以约150mg至约400mg，约200mg至约300mg，并且在某些实施例中最优选约200mg的量口
服给药。在某些优选的实施例中，伊非曲班是伊非曲班钠。
[0022]
在任意上述方法中，血栓烷a2受体拮抗剂可以是约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg和约400mg日剂量的伊非曲班或其药学上可接受的盐(例如，伊非曲班钠)。该日剂量可以每日一次，每日两次，每日三次或每日四次给药。
[0023]
短语“治疗有效量”是指物质在合理的利益/风险比下产生适用于任何治疗的一些期望的局部或全身作用的量。这种物质的有效量将根据所治疗的受试者和疾病状况，受试者的体重和年龄，疾病状况的严重程度，给药方式等而变化，这可以容易地由普通的本领域技术人员确定。
[0024]
如本文所用，术语“血栓烷a2受体拮抗剂”是指一化合物，其在标准生物测定或体内或当用在治疗有效剂量时至少或至少约30％、35％、40％、45％、50％、55％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％抑制血栓烷受体的表达或活性。在某些实施例中，血栓烷a2受体拮抗剂抑制血栓烷a2结合于受体。血栓烷a2受体拮抗剂包括竞争性拮抗剂(即与激动剂竞争受体的拮抗剂)和非竞争性拮抗剂。血栓烷a2受体拮抗剂包括结合于受体的抗体。抗体可以是单克隆的。它们可能是人类或人源化的抗体。血栓烷a2受体拮抗剂还包括血栓烷合酶抑制剂以及具有血栓烷a2受体拮抗剂活性和血栓烷合酶抑制剂活性两者的化合物。
附图说明
[0025]
图1示出了tp受体的缺失或阻断减弱了pge2缺陷小鼠中阿司匹林的敏感性。(a)在用pbs或df最终处理24小时后，响应于ptges-/-或ptges/tpr-/-(dko)小鼠的lys-asa激发而在rl中发生的峰产生变化。(b)在用lys-asa激发之前，在接受两剂tp受体选择性拮抗剂sq29.548的ptges-/-小鼠中rl的峰产生变化。(c)来自与(b)中相同的小鼠的bal液中的cys-lt、mmcp-1和组胺的水平。结果来自10只小鼠/组。(改编自liu 2013)
具体实施方式
[0026]
近30年来，血栓烷a2受体拮抗剂的发现和发展是许多制药公司的目标(参见dogne j-m等，exp.opin.ther.patents 11：1663-1675(2001))。由这些公司确定、伴有或不伴有血栓烷a2合酶抑制活性的某些单独的化合物包括伊非曲班(bms)、利多格雷(janssen)、特波格雷(bi)、uk-147535(pfizer)、gr 32191(glaxo)和s-18886(servier)。临床前药理学已经证实，这类化合物具有通过抑制血栓烷途径获得的有效的抗血栓形成活性。这些化合物还可以预防由血栓烷a2和其它在血管床内作用于血栓烷a2受体的前列腺素诱导的血管收缩，因此对于用于预防和/或治疗肝肾综合征和/或肝性脑病是有益的。
[0027]
用于本发明的合适的血栓烷a2受体拮抗剂可以包括，例如，但不限于小分子如伊非曲班(bms；[1s-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基-1]-2-恶唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸)以及美国专利申请公开no.2009/0012115中所描述的其他化合物，其公开内容在此通过引用整体并入。
[0028]
适用于本文的其它血栓烷a2受体拮抗剂也在美国专利nos.4,839,384(ogletree)；5,066,480(ogletree等人)；5,100,889(misra等人)；5,312,818(rubin等人)；
氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0047]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[(2，3-二羟基-1h-吲哚-1-基)羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环(2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0048]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-n-(苯磺酰基)-4-己烯酰胺；
[0049]
[1s-[11α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-恶唑基]-n-(甲磺酰基)-7-氧杂二环[2-.2.1]庚-2-基]-4-己烯酰胺；
[0050]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-7-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环(2.2.1]庚-2-基]-5-己烯酸或其酯或盐；
[0051]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-1h-咪唑-2-基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0052]
[1s-[1α，2α，3α，4α)]-6-[3-[4-[[(7，7-二甲基辛基)-氨基]羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0053]
[1s-[1α，2α(e)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸；
[0054]
[1s-[1α，2α，3α，4α)]-3-[4-[[(4-(环己基丁基)-氨基]羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-己酸或其酯或盐；
[0055]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其酯或盐；
[0056]
snitman等人的美国专利no.4,537,981中公开了7-氧杂二环庚烷和7-氧杂双环庚烯化合物，其公开内容通过引用以其整体并入本文，诸如[1s-(1α，2α(z)，3α(1e，3s*，4r*)，4α)]]-7-[3-(3-羟基-4-苯基-1-戊烯基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸(sq 29，548)；nakane等人的美国专利no.4,416,896中公开了7-氧杂二环庚烷取代的氨基前列腺素类似物，其公开内容通过引用以其整体并入本文，诸如[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-7-[3-[[2-(苯氨基)]羰基]-肼基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-己烯酸；nakane等人的美国专利no.4,663,336中公开了7-氧杂二环庚烷取代的二酰胺前列腺素类似物，其公开内容通过引用以其整体并入本文，诸如[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-7-[3-[[[[(1-氧庚基)氨基]-乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-5-己烯酸及其相应的四唑；以及[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-7-[3-[[[[(4-环己基-1-氧丁基)-氨基]乙酰基]氨基]甲基]-7-氧杂二环]2.2.1]庚-2-基]-5-己烯酸；
[0057]
如美国专利no.4,977,174中公开的7-氧杂二环庚烷咪唑前列腺素类似物，其公开内容通过引用以其整体并入本文，诸如[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-羟丁基)-1h-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[0058]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[[4-(3-环己基-丙基)-1h-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[0059]
[1s-[1α.，2α(x(z)，3α，4α)]]-6-[3-[[4-(4-环己基-1-氧丁基)-1h-咪唑-1-基]甲基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[0060]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α]]-6-[3-(1h-咪唑-1-基甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[0061]
[1s-[1α，2α(z)，3α，4α)]]-6-[3-[[4-[[(4-环己基-丁基)氨基]羰基]-1h-咪唑-1-基]甲基-7-氧杂二环-[2.2.1]庚-2-基]-4-己烯酸或其甲酯；
[0062]
witte等人的美国专利no.4,258,058中公开的苯氧烷基羧酸，其公开内容通过引用以其整体并入本文，包括4-[2-(苯磺酰氨基)乙基]苯氧基-乙酸(bm 13，177-boehringer mannheim)，witte等人的美国专利no.4,443,477中公开的磺酰氨基苯基羧酸(sulphonamidophenyl carboxylic acid)，其公开内容通过引用以其整体并入本文，包括4-[2-(4-氯苯磺酰氨基)乙基]-苯乙酸(bm 13，505，boehringer mannheim)，美国专利no.4,752,616中公开的芳硫基烷基苯基羧酸(sulphonamidophenyl carboxylic acid)，其公开内容通过引用以其整体并入本文，包括4-(3-((4-氯苯基)磺酰基)丙基)苯乙酸。
[0063]
适用于本文的血栓烷a2受体拮抗剂的其它例子包括但不限于：伐哌前列素(vapiprost)(其是优选实例)，(e)-5-[[[(吡啶基)]3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氨基]-氧基]戊酸，也称为r68，070-janssen research laboratories，3-[1-(4-氯苯基甲基)-5-氟-3-甲基吲哚-2-基]-2，-2-二甲基丙酸[(l-655240 merck-frosst)eur.j.pharmacol.135(2)：193，mar.17，87]，5(z)-7-([2，4，5-顺]-4-(2-羟苯基)-2-三氟甲基-1，3-二恶烷-5-基)庚烯酸(ici 185282，brit.j.pharmacol.90(proc.suppl)：228 p-abs，march 87)，5(z)-7-[2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二恶烷-顺-5-基]庚烯酸(ici 159995，brit.j.pharmacol.86(proc.suppl)：808 p-abs.，december 85)，n，n
’‑
双[7-(3-氯苯氨基-磺酰基-1)-1，2，3，4-四氢-异喹啉基]二磺酰亚胺(skf 88046，pharmacologist 25(3)：116 abs.，117 abs，august 83)，(1α(z)-2β，5α]-( )-7-[5-[[(1，1
’‑
联苯)-4-基]甲氧基]-2-(4-吗啉基)-3-氧代环戊基]-4-庚烯酸(ah 23848-glaxo，circulation 72(6)：1208，december 85，levallorphan allyl bromide(cm 32，191 sanofi，life sci.31(20-21)：2261，nov.15，82)，(z，2-内-3-氧)-7-(3-乙酰基-2-二环[2.2.1]庚基-5-庚-3z-烯酸，4-苯基-缩氨基硫脲(ep092-univ.edinburgh，brit.j.pharmacol.84(3)：595，march 85)；gr 32，191(伐哌前列素)-[1r-[1α(z)，2β，3β，5α]]-( )-7-[5-([1，1
’‑
联苯]-4-基甲氧基)-3-羟基-2-(1-哌啶基)环戊基]-4-庚烯酸；ici 192，605-4(z)-6-[(2，4，5-顺)2-(2-氯苯)-4-(2-羟苯基)-1，3-二恶烷-5-基]己烯酸；bay u 3405(雷马曲班)-3-[[(4-氟苯基)-磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氢-9h-咔唑-9-丙酸；或ono 3708-7-[2α，4α-(二甲基亚甲基桥)-6β-(2-环戊基-2p-羟基乙酰胺基)-1α-环己基]-5(z)-庚烯酸；(. -.)(5z)-7-[3-内-((苯磺酰基)氨基]-二环[2.2.1]庚-2-外-基]-庚烯酸(s-1452，shionogi domitroban，)；(-)6，8-二氟-9-对-甲基磺酰基苄基-1，2，3，4-四氢咔唑-1-基-乙酸(l670596，merck)和(3-[1-(4-氯苄基)-5-氟-3-甲基-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(l655240，merck)。
[0064]
本发明的优选的血栓烷a2受体拮抗剂为伊非曲班或其任意的药学上可接受的盐。
[0065]
在某些优选的实施例中，优选的血栓烷a2受体拮抗剂为伊非曲班钠(已知化学式为[1s-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊氨基)羰基]-2-恶唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸，单钠盐。
[0066]
在某些实施例中，aerd和/或哮喘通过给予约0.1ng/ml至约10000ng/ml的血栓烷受体拮抗剂(例如血栓烷a2受体拮抗剂)来治疗。优选地，血栓烷受体拮抗剂的血浆浓度范围为约1ng/ml至约1000ng/ml，优选为约1.0ng/ml至约6000ng/ml，或约40ng/ml至约
3500ng/ml，或约300ng/ml至约2500ng/ml。
[0067]
在某些优选的实施例中，血栓烷a2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐(例如，伊非曲班钠)，并且口服给予人类患者的剂量为约150mg/天至约400mg/天，以一个剂量或分次剂量给予。在某些优选的实施例中，当口服给予患有aerd和/或哮喘的人类患者时，血栓烷a2受体拮抗剂是伊非曲班钠，并且剂量为约200mg/天。
[0068]
当血栓烷a2受体拮抗剂是伊非曲班时，为治疗aerd和/或哮喘提供治疗效果的所需血浆浓度应大于约10ng/ml(伊非曲班游离酸)。在大于约1ng/ml的浓度下可以观察到血栓烷a2受体拮抗剂，例如伊非曲班的一些治疗效果。
[0069]
施用的剂量必须根据患者的年龄、体重和状况，以及给药途径，剂型和方案以及期望的结果进行仔细调整。
[0070]
然而，为了获得血栓烷a2受体拮抗剂的期望的血浆浓度，应当施用约0.1mg至约5000mg的日剂量的血栓烷a2受体拮抗剂。优选地，血栓烷a2受体拮抗剂的日剂量范围为每日约1mg至约1000mg，约10mg至约1000mg；约50mg至约500mg；约100mg至约500mg；约200mg至约500mg；约300mg至约500mg；和约400mg至约500mg。
[0071]
在某些优选的实施例中，约10mg至约250mg(伊非曲班游离酸量)的伊非曲班钠的日剂量将产生伊非曲班游离酸的有效血浆水平。
[0072]
本发明的血栓烷a2受体拮抗剂可通过任意的药学上有效途径进行给药。例如，血栓烷a2受体拮抗剂可以通过使得它们可以口服、鼻内、直肠、阴道、舌下、口腔、肠胃外或经皮给药的方式配制，并因此进行相应的配制。
[0073]
在某些实施例中，血栓烷a2受体拮抗剂可以配制成药学上可接受的口服剂型。口服剂型可以包括但不限于口服固体剂型和口服液体剂型。
[0074]
口服固体剂型可以包括但不限于片剂、胶囊、胶囊片、散剂、丸剂、多颗粒、小球，微球及其任意组合。这些口服固体剂型可以配制成即释，控释，缓释或改进释放制剂。
[0075]
本发明的口服固体剂型可以包括药学上可接受的赋形剂，诸如填充剂、稀释剂、润滑剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、分散剂、悬浮剂、崩解剂、增粘剂、成膜剂、造粒助剂、调味剂、甜味剂、包衣剂、增溶剂及其组合。
[0076]
取决于所需的释放曲线，本发明的口服固体剂型可以含有适量的控释剂、缓释剂、改进释放剂。
[0077]
口服液体剂型包括但不限于溶液剂、乳剂、混悬剂和糖浆剂。这些口服液体剂型可以与本领域技术人员已知用于制备液体剂型的任意药学上可接受的赋形剂配制。例如，水、甘油、单糖浆、酒精及其组合。
[0078]
在本发明的某些实施例中，血栓烷a2受体拮抗剂可以配制在适合于胃肠外使用的剂型中。例如，剂型可以是冻干粉末、溶液、悬浮液(例如储库悬浮液)。
[0079]
在其它实施例中，血栓烷受体拮抗剂可以配制成局部剂型，例如但不限于贴剂、凝胶剂、糊剂、乳膏、乳剂、擦剂、芳香制剂、洗剂和软膏剂。
[0080]
相当一部分患有哮喘的患者每天(慢性)服用一种或多种药物，以预防或减轻哮喘症状。这类药物包括皮质类固醇(包括但不限于吸入性皮质类固醇)、色甘酸、奥马珠单抗、短效或长效β-2激动剂(通常为吸入性)、白三烯调节剂(例如扎鲁司特孟鲁司特齐留通)和茶碱。舒利迭(advair)(一种含有类固醇和长效支气管
扩张药的组合药物)。吸入类固醇药物包括但不限于以下：扩张药的组合药物)。吸入类固醇药物包括但不限于以下：(也包含长效支气管扩张药的组合药物)、(包含类固醇和长效支气管扩张药的组合药物)、等等。吸入类固醇有三种形式：定量吸入器(mdi)、干粉吸入器(dpi)和喷雾溶液。奥马珠单抗(商品名roche/genentech和novartis)最初设计是用于降低对吸入或摄入的过敏原敏感性的人源化抗体，特别是在对高剂量皮质类固醇无反应的中度至重度过敏性哮喘的控制中。在某些实施例中，本治疗方法进一步涵盖包括将血栓烷受体拮抗剂和一种或多种上述药物给予患有aerd和/或哮喘的人类患者的组合疗法。
[0081]
优选实施例的详细说明
[0082]
以下实例并不意味着限制并代表本发明的某些实施例。
[0083]
实例1
[0084]
在该实例中，用表1所列出的下述成分制备伊非曲班钠片：
[0085]
表1
[0086][0087][0088]
将伊非曲班的钠盐、氧化镁、甘露醇、微晶纤维素和交联聚维酮用合适的混合器混合约2至约10分钟。将所得混合物通过#12至#40目的筛网。然后，加入硬脂酸镁和硅胶，并继续混合约1至约3分钟。
[0089]
然后将得到的均质混合物压制成每片含有35mg伊非曲班钠盐的片剂。
[0090]
实例2
[0091]
在该实例中，从表2所列出的下述成分制成1000片每片含400mg伊非曲班钠的片剂：
[0092]
表2
[0093]
成分量伊非曲班的钠盐400gm玉米淀粉50g明胶7.5g微晶纤维素(avicel)25g
硬脂酸镁2.5g
[0094]
实例3
[0095]
在该实例。用表3所列出的下述成分制备用于静脉内使用的伊非曲班钠注射溶液：
[0096]
表3
[0097][0098][0099]
将伊非曲班的钠盐、防腐剂和氯化钠溶于3升注射用水中，然后将体积增加到5升。将溶液通过无菌过滤器过滤并无菌填充到预先灭菌的小瓶中，然后将其用预先灭菌的橡胶塞封闭。每个小瓶含有每150毫升溶液包含75毫克活性成分的浓度。
[0100]
实例4
[0101]
实例iv是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，用于确定在具有阿司匹林加重呼吸系统疾病(aerd)病史的患者中口服伊非曲班的安全性。
[0102]
在这个为期7天的包括筛查，治疗和随访期的研究中，符合条件的受试者被随机分配(3∶1活性药物比安慰剂)。接受至少部分剂量的imp的任何受试者都不被替换，并包括在研究分析中。入选和随机化以研究治疗的19名受试者中，14名(74％)被随机分配到伊非曲班组，5名(26％)被随机分配到安慰剂组。在随机分配到伊非曲班组的14例中，12名(86％)受试者接受治疗，并接受治疗的患者100％完成治疗。随机分配到安慰剂组的5名受试者中，4名(80％)开始治疗，并100％完成治疗。对所有治疗对象进行安全性和有效性变量分析。
[0103]
将安慰剂治疗组纳入本研究，以提供aerd受试者自发反应率的数据，并帮助识别接受伊非曲班的受试者的任何安全性或有效性信号。在许多试验中，分配到安慰剂组的患有哮喘的受试者在症状，生活质量，甚至肺功能，如fev1上均有证实的改善。一般来说，安慰剂在哮喘中的作用可能高达30％到50％，这取决于选择哪个终点(castro，2007；placebo versus best-available-therapy control group in clinical trials for pharmacologic therapies.proceedings of the american thoracic society，570-573)。
[0104]
所有患有aerd的个体都会经历对阿司匹林的临床反应，最常见的是剂量为81毫克或以下。通过使用修改的斯克里普斯研究所(scripps institute)协议(hope，woessner，simon，&stevenson，2009)，将研究限制于患有稳定期哮喘的个体，且对cox抑制剂没有危及生命的反应史，并对所有正在经历激发/脱敏的个体给予半胱氨酰白三烯受体1(cys-lt1)拮抗剂孟鲁司特，该过程可以安全地在非住院(ambulatory)/门诊诊所进行。2006年发表的一项研究(white，ludington，mehra，stevenson，&simon，2006)结果表明，白三烯改性剂药物如孟鲁司特在保护正在经历阿司匹林激发/脱敏的受试者下呼吸道免受严重反应中具有
显著效果(p＝0.004)。因此，孟鲁司特大大提高了阿司匹林激发/脱敏的安全性，并且其为对正在进行计划中的阿司匹林激发/脱敏的患有aerd的受试者使用孟鲁司特作为预处理的治疗标准。因为孟鲁司特不抑制cyp2c9或cyp3a4，预期孟鲁司特不会影响伊非曲班的消除。
[0105]
本研究的主要目的是确定口服伊非曲班与安慰剂相比的安全性，如在给予一剂量的研究性药物产品(imp)(研究第1天)，或在给予一剂量的imp之后但在阿司匹林激发开始之前，通过在1秒内(fev1)的用力呼气量与基线相比下降≥20％来测量。次要目的为：(i)确定口服伊非曲班与安慰剂相比的安全性，如在给予一剂量的imp(研究第1天)之后，或在给予一剂量的imp之后但在阿司匹林激发开始之前，通过与基线相比的鼻吸气流率峰值(nifr)来测量；(ii)确定口服伊非曲班与安慰剂相比的安全性，如在给予一剂量的imp(研究第1天)后，或在给予一剂量的imp后但在阿司匹林激发开始之前，通过与基线相比的总鼻症状评分(tnss)的改变来测量；(iii)确定口服伊非曲班与安慰剂相比的安全性和耐受性，通过治疗急性不良事件来测量；(iv)确定口服伊非曲班与安慰剂相比在减少口服阿司匹林的呼吸反应中的有效性，如在阿司匹林激发期间通过与基线相比的fev1的改变来测量；(v)确定口服伊非曲班与安慰剂相比在减少阿司匹林口服的呼吸反应方面的有效性，如在阿司匹林激发期间测量通过与基线相比的nifr的改变来测量；(vi)确定口服伊非曲班与安慰剂相比在减少口服阿司匹林的呼吸反应中的有效性，如在阿司匹林激发期间测量通过与基线相比的tnss的改变来测量；(vii)确定口服伊非曲班与安慰剂相比在减少口服阿司匹林的呼吸反应中的有效性，如在阿司匹林激发期间通过急救药物的量来测量；(viii)确定口服伊非曲班与安慰剂相比在降低对cox-1抑制的呼吸敏感性的有效性，如通过阿司匹林脱敏剂量水平来测量；和(ix)确定口服伊非曲班与安慰剂相比的有效性，如通过治疗期间的哮喘反应的次数来测量。
[0106]
本研究中用于结论的主要标准是具有医师诊断的稳定期哮喘病史的成年人(fev1至少1.25升(l)，且比预测值(基于性别、年龄等由肺活量计计算)高出60％或更高，在之前两次的访问中这些值的变化不超过10％，口服糖皮质激素用于哮喘的基线剂量至少三个月没有增加，并且至少在前六个月没有住院或急诊治疗哮喘史)，其有鼻息肉病史，对口服阿司匹林或其他非选择性环氧合酶(cox)抑制剂有至少一种临床反应史，具有下(咳嗽、胸闷、喘鸣、呼吸困难)和/或上呼吸道受累(流鼻涕、打喷嚏、鼻塞、结膜瘙痒和有分泌物)气道受累的病征，并且目前正在接受孟鲁司特(每天至少10毫克，口服)或扎鲁司特(至少20毫克，每天两次，口服)，在接受第一剂量的研究性药物产品(imp)之前至少治疗1周。
[0107]
允许受试者进入关于以下药物的试验：口服皮质类固醇，剂量为≤10mg/天的泼尼松或泼尼松等效物，吸入/鼻用皮质类固醇，吸入长效β-肾上腺素能激动剂和吸入异丙托铵；然而，在研究期间不允许更改，除非如果哮喘恶化需要这样的干预，临时增加口服皮质类固醇的剂量。受试者需要在24小时之前停止使用短效β-肾上腺素能激动剂，在imp首次剂量前48小时和整个研究期间停止使用鼻腔减充血剂和抗组胺药，除非哮喘恶化需要这种干预。
[0108]
如果受试者进入关于这种药物的试验，允许在研究期间使用口服、经鼻吸入的皮质类固醇和吸入的长效β-肾上腺素能激动剂和吸入的异丙托铵，而不改变受试者的剂量方案。相信这些药物不会掩盖对阿司匹林激发的潜在反应。在研究开始前的特定时期和阿司匹林激发开始的整个过程不允许使用吸入的短效β-肾上腺素能激动剂，鼻血管收缩剂和抗
组胺药，因为这些药物可能会掩盖潜在的反应，从而影响研究的有效性终点。华法林，抗血小板药物或抗凝药物在入选前2周和研究过程中被禁止。
[0109]
评估的主要有效性变量是fev1，通过肺活量计测量。次要有效性变量包括使用youlten计(或类似)的nifr和受试者完成的问卷、总鼻症状评分(tnss)。额外的有效性变量是哮喘反应的发生率，对口服阿司匹林的呼吸反应的发生率，用于控制阿司匹林诱导的反应的药物的量以及在脱敏过程中激发反应的阿司匹林剂量。
[0110]
治疗期由评估第1天和第2天给予imp的安全性和有效性的a期以及随后在第2天和第3天在阿司匹林激发期间评估imp的安全性和有效性的b期组成。在a期中经受fev1下降≥20％的患者不会继续b期研究。在阿司匹林激发结束后开始随访期，并在第7天以电话评估安全而结束。所有受试者在研究前一周和研究期间都要求口服孟鲁司特或扎鲁司特(分别至少10mg/天或20mg，每天两次)。伊非曲班以50-mg伊非曲班钠胶囊的形式提供，并且连续三天每24小时以200mg的剂量口服给药。提供完全相同的安慰剂胶囊用于双盲目的，并且连续3天每24小时口服4个胶囊。imp治疗的持续时间是3天。研究时间为7天。
[0111]
没有受试者达到这个主要终点，因此所有受试者都继续进行研究的b期。在阿司匹林激发期间(b期)没有受试者经受fev1下降≥20％。在基线时，治疗组间的fev1相当(表8和表10)。在两个治疗组的整个治疗期间，fev1从基线的平均变化仍然远低于20％。治疗组之间没有观察到明显的趋势。在基线时，治疗组间的fev1相当。在两个治疗组的整个治疗期间，fev1从基线的平均变化仍然远低于20％。治疗组之间没有观察到明显的趋势。
[0112]
安全性评估包括肺活量测定、nifr、tnss、不良事件和生命体征。没有严重不良事件(sae)或治疗紧急sae报告。
[0113]
额外的次级目标包括在a期和b期内评估治疗组中nifr峰值(鼻吸气流速率)下降≥25％的受试者比例以及tnss(总鼻症状评分)增加≥25％，50％和75％的受试者比例。结果在下表4中进一步描述：
[0114]
表4-在a期和b期内nifr和tnss从基线的变化
[0115][0116][0117]
nifr＝鼻吸气流速率，tnss＝总鼻症状评分；*因为在a期和b期间经受事件的一受试者被统计两次，所以受试者的总数可能少于a期和b期列中的受试者的总和。
[0118]
*因为在a期和b期间经受事件的一受试者被统计两次，所以受试者的总数可能少于a期和b期列中的受试者的总和。
[0119]
总体而言，在研究期间，有6名(38％)受试者经受nifr峰值降低≥25％，4名(25％)受试者经受tnss增加≥25％。正如所预期的，这些事件主要发生在阿司匹林脱敏过程中的b期。接受伊非曲班的5名受试者(42％)和接受安慰剂的1名受试者(25％)在研究期间经受了nifr峰值下降≥25％。在a期和b期，每个治疗组的一名受试者经受了nifr峰值降低≥25％。没有人在研究期间经受了≥50％或75％的tnss增加或减少。没有受试者在a期中经受tnss增加≥25％。
[0120]
相反，a期中有1名(8％)受试者，b期中有2名(17％)患者经受了tnss减少≥25％，但仅在伊非曲班组中。在研究期间，安慰剂组没有受试者经受tnss减少≥25％。接受伊非曲班的受试者有9名(75％)，接受安慰剂的受试者有2名(50％)，在研究期间经受nifr峰值增加≥25％。这些nifr峰值的增加主要发生在阿司匹林脱敏过程中的b期。虽然治疗组之间nifr或tnss恶化的受试者比例没有观察到明显的趋势，但观察到伊非曲班组倾向于在a期和b期进一步改善nifr和tnss。
[0121]
在阿司匹林引发之前的a期中没有报告哮喘反应或使用急救药物。出于这个原因，所有用imp治疗的16名受试者都继续进行b期。急救药物仅在阿司匹林脱敏过程中因为阿司匹林诱导的反应(air)而被施用，并且在整个7天的研究期间没有受试者需要在临床之外用于哮喘反应的急救药物。伊非曲班组中两名受试者(17％)和安慰剂组一名受试者(25％)在阿司匹林脱敏过程中没有经历air，因此没有对这三名受试者(19％)给予急救药物。伊非曲班组1名受试者(10％)经受了air，但不需要急救药物来解决症状。安慰剂组的经受了air的所有3(100)名受试者需要使用急救药物，并且与伊非曲班组经历了air的受试者相比，平均需要更多的药物才能解决他们的症状。在阿司匹林激发期间(b期)所需的急救药物的量被评估为次要有效性终点。安慰剂组的受试者平均需要7.33次急救药物来解决阿司匹林诱导的反应(air)，而伊非曲班组的受试者平均需要2.90次抢救药物，为2.5倍差异。伊非曲班组有倾向于更少的急救药物的趋势。下面的表5中提供了air和急救药物使用的总结：
[0122]
表5-aerd 2a期数据的总结：air和急救药物使用
[0123][0124]
伊非曲班组有倾向于更少的急救药物的趋势。
[0125]
在治疗组之间评估每个阿司匹林剂量激发的air的发生率，并总结在该表中。所有经受过air的受试者对60和/或100mg的激发剂量有反应。在100-mg激发剂量后没有发生反应。在安慰剂组中的所有初始反应发生在60-mg剂量，而在伊非曲班组中，50％的初始反应发生在60-mg，且另一半在100-mg。安慰剂组的一名受试者在第2天在60mg经受了激发剂量反应，并且在第3天在100mg经受的另一个air。2个air的严重程度相当。所有其他受试者在阿司匹林脱敏过程中经历单个air。下面的表6中呈现了关于阿司匹林剂量引起的aerd 2a期air的更多信息。
[0126]
表6-阿司匹林剂量引起的air的发生率
[0127][0128][0129]
*仅基于air人群；**经受60mg的1个air和100mg的1个air的1名受试者，因此计数两次。air＝阿司匹林诱导的反应
[0130]
在治疗组之间评估每个阿司匹林剂量激发的air的发生率，并总结在表6中。所有经受过air的受试者对60和/或100mg的激发剂量有反应。在100-mg激发剂量后没有发生反应。在安慰剂组中的所有初始反应发生在60-mg剂量，而在伊非曲班组中，50％的初始反应发生在60-mg，另一半在100-mg。安慰剂组的一名受试者在第2天在60mg经受了激发剂量反应，并且在第3天在100mg经受的另一个air。2个air的严重程度相当。所有其他受试者在阿司匹林脱敏过程中经历单个air。
[0131]
在阿司匹林激发期间，air的严重性在治疗组之间通过表现出的单独症状的数量进行比较。症状总数基于在13名受试者中发生的14次air，10名伊非曲班治疗受试者和3名安慰剂治疗受试者。如上所述，安慰剂组的1名受试者经历2次air。每个air的平均症状数量在治疗组之间相当。两个组都以类似的速率经受了支气管反应(fev1下降＜20％、喘鸣、胸闷)，作为air的一部分。虽然治疗组之间的上呼吸道效应(流鼻涕、鼻塞、打喷嚏)同样普遍，但相比较伊非曲班组，眼部表现似乎对安慰剂组更常见。在下表7中报告研究中的air严重性。
[0132]
表7-通过临床表现的air的严重程度
[0133][0134][0135]
总之，在这项临床研究中，200mg/天的伊非曲班在有aerd病史的受试者中显示出良好的耐受性和安全性。与安慰剂组相比，伊非曲班组报告的ae没有增加。所有受试者完成治疗和阿司匹林脱敏。主要终点是符合的；伊非曲班不会导致fev1下降≥20％。这项小型安全性研究的结果证实，当给予患有aerd的患者时，伊非曲班是安全的。此外，来自于研究的结果提示，aerd患者中的阿司匹林脱敏的症状可通过使用200mg/天剂量的伊非曲班而能够减弱。
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