一种制备奥利司他的中间体的制备方法与流程

技术特征：
1.一种制备奥利司他的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂、第一碱和第一有机溶剂混合，进行羟基保护，得到具有式2所示结构化合物；将所述具有式2所示结构化合物、正己醛、第二碱和第二有机溶剂混合，发生knoevenagel缩合反应，得到具有式3所示结构化合物；将所述具有式3所示结构化合物、第三碱和溶剂混合，进行水解，得到具有式4所示结构化合物；在氢气气氛中，将所述具有式4所示结构化合物、催化剂和第三有机溶剂混合，进行noyori不对称氢化反应，得到所述中间体，所述中间体具有式ⅰ所示结构；其中，r1为c1～6的烷烃；r2为羟基的保护基团。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护试剂包括二碳酸二叔丁酯、二氢吡喃、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苄卤、对甲氧基苄卤、氯甲酸苄酯和卤甲酸烯丙酯中的一种或几种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱为叔胺；所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述具有式1所示结构的化合物、羟基保护试剂和第一碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2.0)；所述羟基保护的温度为-20～60℃，时间为1～12h。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱包括有机碱和/或无机碱；所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、四氢吡咯、脯氨酸、脯氨酸甲酯、脯氨酸乙酯、脯氨酸烯丙酯和脯氨酸烯丙酯中的一种或几种；所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或几种。7.如权利要求1、5或6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式2所示结构化合物、正己醛和第二碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2.0)；所述knoevenagel缩合反应的温度为0～100℃，时间为1～32h。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式3所示结构化合物和第三碱
的摩尔比为1：(1～3.0)；所述水解的温度为30～100℃，时间为1～8℃。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂采用的催化剂体系为氯化钌与s-meo-biphep的配合物、醋酸钌与s-meo-biphep的配合物、s-联萘二苯膦氯化钌配合物、苯基氯化钌二聚物与s-联萘二苯膦配合物、醋酸钌与josiphos的配合物或醋酸钯与mandyphos的配合物；所述具有式4所示结构化合物和催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.1)。10.如权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述noyori不对称氢化反应的温度为0～100℃，时间为1～8℃；所述氢气气氛的压力为0.3～5mpa。

技术总结
本发明涉及奥利司他制备技术领域，尤其涉及一种制备奥利司他的中间体的制备方法。在所述制备过程中，利用Knoevenagel缩合反应制备出具有式3所示结构化合物，该反应收率高，原料廉价易得，原子经济性高，大大降低了正己基片段的引入成本，同时具有较高的手性选择性(ee值能够达到99.5％)；利用Noyori不对称氢化反应高选择性的一步反应引入两个手性中心，大大提高了反应效率，降低了反应成本；同时对羟基保护试剂中的羟基保护基没有特殊的要求，大大降低了生产成本和工艺难度。降低了生产成本和工艺难度。


技术研发人员：史卫明 史惠忠
受保护的技术使用者：安徽美致诚药业有限公司
技术研发日：2022.02.15
技术公布日：2022/6/1