用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法的制作方法

用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求以下美国临时申请的权益：2019年10月18日提交的美国临时申请号62/916,949；2019年12月6日提交的美国临时申请号62/944,851；以及2020年5月28日提交的美国临时申请号63/031,438；这些临时申请中的每一者据此全文以引用方式并入以用于所有目的。
3.序列表
4.本技术包含序列表，该序列表以通过efs-web提交并且据此全文以引用方式并入。所述ascii副本创建于2020年10月9日，名称为fsi-006_p3f_sl，并且大小为145,290字节。


背景技术：

5.cd47已被确认为介导癌细胞逃避先天性免疫系统的吞噬作用的关键分子。cd47看起来是癌细胞(包括癌症干细胞)时常克服其促吞噬的“吃我”信号的固有表达的重要手段。从正常细胞向癌细胞的进展可以涉及触发程序性细胞死亡(pcd)和程序性细胞清除(pcr)的基因和/或基因表达的变化。癌症进展中的许多步骤破坏了pcd的多种机制，并且抗吞噬信号cd47的表达可以代表重要的检查点。
6.cd47充当sirpα的配体，后者在包括巨噬细胞和树突状细胞在内的吞噬细胞上表达。sirpα在被cd47结合激活时启动信号转导级联，从而导致对吞噬作用的抑制。以这种方式，cd47通过将显性抑制信号递送到吞噬细胞而起到抗吞噬信号的作用。
7.急性髓系白血病(aml)是一种常见的血液恶性肿瘤，其发病率从年轻人的3:100,000上升到老年人的20:100,000以上。对于年龄小于60岁的患者，总存活率(os)为40％至50％，但对于年龄大于60岁的患者仅为5％。大多数新诊断的aml患者都超过60岁。在该患者群体中，由于年龄和共病导致治疗相关死亡率增加，标准诱导化疗通常不是一种选择。不适合联合化疗的aml患者的标准护理是用低甲基化剂(阿扎胞苷或地西他滨)或低剂量阿糖胞苷进行治疗。尽管有这些一线治疗，但是中位os仅为约10个月。在所有类型的aml中，尽管最初有治疗反应，但是疾病复发是常见的，并且是死亡的最常见原因。标准化疗和同种异体干细胞移植(当使用时)通常无法根除所有的肿瘤增殖细胞，并会选择耐化疗的白血病增殖亚克隆。由于目前的治疗选择极为有限，因此对挽救治疗无效的患者进行姑息治疗。这些患者的中位存活期为2个月。另外，新诊断的中风险或高风险骨髓增生异常综合征(mds)患者和标准护理后复发的患者的预后差，发展为aml的风险高。因此，迫切需要用于复发性/难治性(r/r)aml和mds患者、新诊断的基于年龄和共病不适合诱导化疗的aml患者以及新诊断的中/高/极高风险mds患者的新治疗方式。


技术实现要素：

8.在一个方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，其中受试者具有至少一个p53突变，该方法包括：(a)施用抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体；以及(b)向受试者施用低甲基化剂。
9.在一个方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，该方法包括：(a)施用抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体；以及(b)向受试者施用低甲基化剂，其中确定或已经确定受试者具有至少一个p53突变。
10.在一个方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，该方法包括：确定或已经确定受试者中至少一个p53突变的存在；以及向受试者施用或已经向受试者施用(i)抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体和(ii)低甲基化剂。
11.在一些实施方案中，确定至少一个p53突变的存在包括dna测定、rna测定或蛋白质测定。
12.在一些实施方案中，如果存在至少一个p53突变，则向受试者施用抗体和低甲基化剂。
13.在一些实施方案中，抗体是抗cd47抗体或抗sirpα抗体。
14.在一些实施方案中，抗cd47抗体以每kg体重大于或等于10mg抗体的剂量施用于受试者。
15.在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。
16.在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷。
17.在一些实施方案中，造血障碍是血液癌前病变。
18.在一些实施方案中，造血障碍是血癌。
19.在一些实施方案中，造血障碍是骨髓增生异常综合征(mds)。
20.在一些实施方案中，造血障碍是急性髓系白血病(aml)。
21.在一些实施方案中，造血障碍是克隆性造血(ch)、潜质未定的克隆性造血(chip)、年龄相关的克隆性造血(arch)、意义未明的特发性血细胞减少症(icus)或意义未明的克隆性血细胞减少症(ccus)。
22.在一些实施方案中，p53突变包括错义突变、无义突变、移码突变、内含子突变、截短突变、dna结合结构域中的突变或四聚化结构域中的突变中的至少一种。
23.在一些实施方案中，p53突变包括dna结合结构域中的突变。
24.在一些实施方案中，受试者在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10条或大于10条在先癌症治疗线后复发或者是所述在先癌症治疗线难治的。
25.在一些实施方案中，抗cd47抗体包括hu5f9-g4。
26.在一些实施方案中，抗cd47抗体由hu5f9-g4组成。
27.在一些实施方案中，抗sirpα抗体包括hu1h9-g1、hu1h9-g4、hu3c2-g1、hu3c2-g4、9b11-g1、9b11-g4、7e11-g1和7e11-g4中的至少一种。
28.在一些实施方案中，抗sirpα抗体由选自由以下项组成的组的抗体组成：hu1h9-g1、hu1h9-g4、hu3c2-g1、hu3c2-g4、9b11-g1、9b11-g4、7e11-g1和7e11-g4。
29.在一些实施方案中，抗cd47抗体以每kg体重至少10-30、20-30、10、15、20或30mg抗体的剂量施用。
30.在一些实施方案中，抗体静脉内施用。
31.在一些实施方案中，阿扎胞苷以至少75mg/m2的剂量施用。
32.在一些实施方案中，阿扎胞苷静脉内、皮下或口服施用。
33.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第一周期中施用于受试者，该第一周期包括在
第1天和第4天每kg体重至少1mg抗体的初免剂量，然后在第8天每kg体重至少15mg抗体的剂量，然后在第15天每kg体重至少30mg抗体的剂量。
34.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第一周期中施用于受试者，该第一周期包括在第1天和第4天每kg体重至少1mg抗体的初免剂量，然后在第8天每kg体重至少15mg抗体的剂量，然后在第15天和第22天每周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
35.在一些实施方案中，该方法还包括在第11天每kg体重至少30mg抗体的负荷剂量。
36.在一些实施方案中，第一周期的持续时间为4周。
37.在一些实施方案中，阿扎胞苷在第一周期的第1-7天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于受试者。
38.在一些实施方案中，阿扎胞苷在第一周期的第1-5天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于受试者。
39.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第二周期中施用于受试者，该第二周期包括每四周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
40.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第二周期中施用于受试者，该第二周期包括每两周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
41.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第二周期中施用于受试者，该第二周期包括每周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
42.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第二周期中施用于受试者，该第二周期包括每周两次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
43.在一些实施方案中，其中第二周期的持续时间为4周。
44.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第三周期中施用于受试者，该第二周期包括每四周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
45.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第三周期中施用于受试者，该第二周期包括每两周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
46.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第三周期中施用于受试者，该第二周期包括每周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
47.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第三周期中施用于受试者，该第二周期包括每周两次每kg体重至少30mg抗体的剂量。
48.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第一周期中施用于受试者，该第一周期包括在第1天每kg体重至少1mg抗体的初免剂量，然后在第8天、第15天和第22天每kg体重至少30mg抗体的剂量。
49.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第二周期中施用于受试者，该第二周期包括在第1天和第15天每两周一次每kg体重至少60mg抗体的剂量。
50.在一些实施方案中，第二周期的持续时间为4周。
51.在一些实施方案中，阿扎胞苷在第二周期的第1-7天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于受试者。
52.在一些实施方案中，阿扎胞苷在第二周期的第1-5天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于受试者。
53.在一些实施方案中，抗cd47抗体在第三周期中施用于受试者，该第二周期包括每
四周一次每kg体重至少60mg抗体的剂量。
54.在一些实施方案中，第三周期的持续时间为4周。
55.在一些实施方案中，阿扎胞苷在第三周期的第1-7天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于受试者。
56.在一些实施方案中，阿扎胞苷在第三周期的第1-5天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于受试者。
57.在一些实施方案中，在施用抗体前，确定或已经确定受试者是阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷难治的，并且该方法导致阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷的难治性逆转。
58.在一些实施方案中，相对于施用前受试者中存在的p53突变负荷，抗体和低甲基化剂的施用减少了受试者中的p53突变负荷。
59.在一些实施方案中，该方法还包括在至少一个周期的抗体和低甲基化剂的施用后评估受试者中的p53突变负荷。
60.在一些实施方案中，该方法还包括如果p53突变负荷已减少，则施用至少一个附加周期的抗体和低甲基化剂。
61.在一些实施方案中，与施用前受试者骨髓中存在的白血病干细胞的水平相比，抗体和低甲基化剂的施用使受试者骨髓中存在的白血病干细胞的水平降低。
62.在一些实施方案中，该方法还包括在至少一个周期的抗体和低甲基化剂的施用后评估受试者骨髓中存在的白血病干细胞的水平。
63.在一些实施方案中，该方法还包括如果白血病干细胞的量已降低，则施用至少一个附加周期的抗体和低甲基化剂。
64.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
65.在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
66.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
67.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
68.在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
69.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
70.在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
71.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
72.在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
73.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量，(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
74.在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
75.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
76.在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
77.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，抗cd47抗体静脉内施用。在一些实施方案中，受试者患有低风险mds。在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地
重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
78.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天施用80mg至800mg范围内(例如80mg至400mg，例如80mg至200mg，例如80mg、100mg、160mg、200mg、240mg、320mg、400mg)的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天、第15天和第22天施用至少2400mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天每四周一次施用至少4800mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，抗cd47抗体静脉内施用。在一些实施方案中，受试者患有低风险mds。在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
79.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少三个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天和第15天中的一天或两天以及在第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第三周期包括：(1)在第1天和第15天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，抗cd47抗体静脉内施用。在一些实施方案中，受试者患有高风险mds或aml。在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少三个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第三周期包括：(1)在第1天和第15天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，抗cd47抗体静脉内施用。在一些实施方案中，受试者患有高风险mds或aml。在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
80.在一些实施方案中，四周的第四周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
81.在一些实施方案中，第四周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗
cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
82.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少三个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用80mg至800mg范围内(例如80mg至400mg，例如80mg至200mg，例如80mg、100mg、160mg、200mg、240mg、320mg、400mg)的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用至少1200mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第15天和第22天施用至少2400mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少2400mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第三周期包括：(1)在第1天和第15天每隔一周一次施用至少2400mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，抗cd47抗体静脉内施用。在一些实施方案中，受试者患有高风险mds或aml。在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
83.在一些实施方案中，受试者是患有骨髓增生异常综合征(mds)的人类受试者，其中受试者具有至少一个p53突变，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
84.在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
85.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
86.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
87.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
88.在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
89.在一些实施方案中，受试者是患有急性髓系白血病(aml)的人类受试者，其中受试者具有至少一个p53突变，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天
施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
90.在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
91.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
92.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
93.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
94.在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
95.在另一方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，其中受试者是人类受试者，其中该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
96.在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
97.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量。
98.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量。
99.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量。
100.在一些实施方案中，四周的第三周期还包括在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
101.在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
102.在另一方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，其中受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量，(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
103.在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
104.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量。
105.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量。
106.在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量。
107.在一些实施方案中，四周的第三周期还包括在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
108.在另一方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，该方法包括：确定或已经确定受试者骨髓中的t细胞浸润水平；以及向受试者施用或已经向受试者施用(i)抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体和(ii)低甲基化剂。
109.在一些实施方案中，确定t细胞浸润水平包括dna测定、rna测定或蛋白质测定。
110.在一些实施方案中，测定选自由以下项组成的组：t细胞受体测序、逆转录定量聚合酶链反应、rna测序、rna杂交、基于荧光的流式细胞术、飞行时间质谱细胞术或免疫印迹。
111.在一些实施方案中，与施用前骨髓中的t细胞浸润水平相比，抗体和低甲基化剂的施用使骨髓中的t细胞浸润水平改变。
112.在一些实施方案中，施用使t细胞浸润水平增加，并且t细胞是cd8 ctl或cd4 t辅助(th)细胞。
113.在一些实施方案中，施用使t细胞浸润水平降低，并且t细胞是foxp3

treg细胞。
114.在一些实施方案中，施用使骨髓中t细胞浸润中foxp3

treg细胞的水平降低。
115.在一些实施方案中，施用使骨髓中foxp3 treg细胞的原位发育减少。
116.在一些实施方案中，该方法还包括在至少一个周期的抗体和低甲基化剂的施用后评估受试者骨髓中的t细胞浸润水平。
117.在一些实施方案中，该方法还包括如果骨髓中的t细胞浸润水平已经增加并且t细胞是cd8 ctl或cd4 t辅助(th)细胞，则施用至少一个附加周期的抗体和去甲基化剂。
118.在一些实施方案中，该方法还包括如果骨髓中的t细胞浸润水平已经降低并且t细胞是foxp3

treg细胞，则施用至少一个附加周期的抗体和去甲基化剂。
119.在一些实施方案中，抗体是抗cd47抗体或抗sirpα抗体。
120.在一些实施方案中，抗cd47抗体以每kg体重大于或等于1mg抗体的剂量施用于受试者。
121.在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。
122.在一些实施方案中，造血障碍是血液癌前病变或血癌。
123.在一些实施方案中，造血障碍是急性髓系白血病(aml)或骨髓增生异常综合征(mds)。
124.在一些实施方案中，受试者是人类受试者，其中确定或已经确定受试者骨髓中的t细胞浸润水平，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
附图说明
125.参照以下描述和附图，本发明的这些和其他特征、方面和优点将变得更好理解，其中：
126.图1示出了hu5f9-g4单一疗法或hu5f9-g4与阿扎胞苷联合用于血液恶性肿瘤患者的1b期试验的研究设计方案。
127.图2a示出了具有dnmt3a 2577dupa和tp53 559 1g》a表型的患者在治疗前和治疗第57天的变异等位基因频率和骨髓母细胞计数的图表。图2b示出了在hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法后随时间推移第二名代表性患者的骨髓母细胞计数和tp53突变负荷。
128.图3a示出了治疗前以及作为对hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法的最佳总体反应的9名患者的tp53突变负荷。图3b示出了治疗前以及作为对hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法的最佳总体反应的12名患者的tp53突变负荷。
129.图4示出了在试验患者中鉴定的p53基因和p53突变的示意图。
130.图5a示出了在用hu5f9-g4和氮杂胞苷治疗之前和之后的响应mds/aml患者的骨髓中cd34 cd38-白血病干细胞的消耗。图5b示出了在hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法后随时间推移代表性患者的骨髓母细胞计数和tp53突变负荷。
131.图6a示出了hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法后总t细胞的增加。图6b示出了hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法后cd4 t细胞的增加。图6c示出了hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法后cd8 t细胞的增加。图6d示出了在hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法后客观反应者群体中的treg t细胞没有显著变化。图6e示出了hu5f9-g4和氮杂胞苷疗法后病情稳定群体中的treg t细胞显著增加。
132.图7a示出了从每周hu5f9给药(q1w)转变为每隔一周hu5f9-g4给药(q2w)之后随时间推移cd45 外周血细胞中hu5f9-g4的cd47受体占有率。受体占有率表示为稳态q1w水平的分数。图7b示出了从每周hu5f9-g4给药(q1w)转变为每隔一周hu5f9-g4给药(q2w)之后随时间推移cd45 骨髓细胞中hu5f9-g4的cd47受体占有率。受体占有率表示为稳态q1w水平的分数。
具体实施方式
133.定义
134.除非另有说明，否则权利要求和说明书中使用的术语如下所述定义。
135.术语“改善”是指治疗疾病状态(例如癌症疾病状态)的任何治疗上有益的结果，包括预防、减轻其严重性或进展、缓解或治愈。
136.术语“原位”是指在与活有机体分开生长(例如在组织培养物中生长)的活细胞中发生的过程。
137.术语“体内”是指在活有机体中发生的过程。
138.如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。
139.在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“同一性”百分比是指两个或更多个序列或子序列在比较和比对最大对应性时，如使用下述序列比较算法之一(例如，blastp和blastn或技术人员可用的其他算法)或通过目视检查所测量的，具有指定百分比的相同核苷酸或氨基酸残基。根据应用，“同一性”百分比可以存在于被比较序列的某个区域上(例如功能结构域上)，或替代性地，存在于待比较的两个序列的全长上。
140.对于序列比较，通常一个序列作为参考序列，测试序列与其进行比较。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机中，如有必要，指定子序列坐标，并且指定序列算法程序参数。然后序列比较算法基于指定的程序参数计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
141.用于比较的序列最佳比对可以例如通过以下方法来进行：smith和waterman,adv.appl.math.2:482(1981)的局部同源性算法；needleman和wunsch，j.mol.biol.48:443(1970)的同源性比对算法；pearson和lipman，proc.nat'l.acad.sci.usa 85:2444(1988)的相似性搜索方法；这些算法的计算机化实施(wisconsin遗传学软件包(genetics computer group,575science dr.,madison,wis.)中的gap、bestfit、fasta和tfasta)；或目视检查(大体参见ausubel等人，见下文)。
142.适于测定序列同一性百分比和序列相似性百分比的算法的一个示例是blast算法，其在altschul等人，j.mol.biol.215:403-410(1990)中有所描述。用于进行blast分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得。
143.术语“足够量”意指足以产生所需效果的量，例如足以调节细胞中蛋白质聚集的量。
144.术语“治疗有效量”是有效改善疾病症状的量。治疗有效量可以是“预防有效量”，因为预防可以被认为是治疗。
145.必须注意的是，除非上下文另有明确规定，否则如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指代物。
146.抗体
147.本文所述的方法包括施用一种或多种抗体，例如施用抗cd47抗体或抗sirpα抗体。如本文所述，术语“抗体”包括提到能与特定抗原发生免疫反应的免疫球蛋白分子，并且包括多克隆抗体和单克隆抗体两者。该术语还包括基因工程化形式，诸如嵌合抗体(例如人源化鼠抗体)和异源缀合物抗体。术语“抗体”还包括抗体的抗原结合形式，包括具有抗原结合
能力的片段(例如，fab'、f(ab')2、fab、fv和rigg)。该术语还指重组单链fv片段(scfv)。术语“抗体”还包括二价或双特异性分子、双体抗体、三体抗体和四体抗体。
148.用于如本文所述的方法中的抗体包括抑制cd47与sirpα之间的结合的抗体。在一些实施方案中，抑制cd47与sirpα之间的结合的抗体是抗cd47抗体。在一些实施方案中，抑制cd47与sirpα之间的结合的抗体是抗sirpα抗体。在一些实施方案中，如本文所公开的抗cd47抗体用于抑制cd47与sirpα之间的结合。在一些实施方案中，如本文所公开的抗sirpα抗体用于抑制cd47与sirpα之间的结合。在一些实施方案中，抑制cd47与sirpα之间的结合的抗体是单克隆抗体。
149.抗体的选择可基于多种标准，包括选择性、亲和力、细胞毒性等。当涉及蛋白质或肽时，短语“特异性地(或选择性地)结合”抗体或“特异性地(或选择性地)与
…
发生免疫反应”是指在蛋白质和其他生物制剂的异质群体中决定蛋白质存在的结合反应。因此，在指定的免疫测定条件下，特定的抗体与特定的蛋白质序列的结合是背景的至少两倍，并且更典型地是背景的10倍至100倍。一般来讲，本发明的抗体在效应细胞(诸如自然杀伤细胞或巨噬细胞)存在下结合靶细胞表面上的抗原。效应细胞上的fc受体识别结合的抗体。
150.与特定抗原发生免疫反应的抗体可以通过重组方法(诸如在噬菌体或类似载体中选择重组抗体文库)或者通过用该抗原或用编码该抗原的dna对动物进行免疫来产生。制备多克隆抗体的方法是技术人员已知的。替代性地，所述抗体可以是单克隆抗体。单克隆抗体可以使用杂交瘤方法来制备。在杂交瘤方法中，适当的宿主动物通常用免疫剂免疫以诱发淋巴细胞，这些淋巴细胞产生或能够产生将与该免疫剂特异性结合的抗体。替代性地，可在体外对淋巴细胞进行免疫。然后使用合适的融合剂(诸如聚乙二醇)将所述淋巴细胞与无限增殖化细胞系融合，以形成杂交瘤细胞。
151.可以使用本领域已知的各种技术(包括噬菌体展示文库)来产生人类抗体。类似地，可以通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物(例如其中内源性免疫球蛋白基因已经部分或完全失活的小鼠)中来制备人类抗体。在攻击后，观察到人类抗体产生，其在所有方面都与在人类中看到的非常相似，包括基因重排、装配和抗体组库。
152.抗体还作为通过用各种肽酶消化产生的许多充分表征的片段存在。因此，胃蛋白酶在铰链区中的二硫键下方消化抗体以产生fab的二聚体f(ab)'2，fab本身是通过二硫键与vh-ch1接合的轻链。f(ab)'2可以在温和条件下还原以使铰链区中的二硫键断裂，从而将f(ab)'2二聚体转化成fab’单体。该fab’单体实质上是具有铰链区的一部分的fab。虽然根据完整抗体的消化定义了各种抗体片段，但是本领域技术人员将会知道，此类片段可以通过化学方式或通过使用重组dna方法从头合成。因此，如本文所用的术语“抗体”还包括通过修饰完整抗体产生的抗体片段，或者使用重组dna方法(例如单链fv)从头合成的抗体片段，或者使用噬菌体展示文库鉴定的抗体片段。
153.在一些实施方案中，本文提供的抗体包含抗体片段。在一些实施方案中，本文提供的抗体由抗体片段组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体基本上由抗体片段组成。在一些方面，抗体片段是fv片段。在一些方面，抗体片段是fab片段。在一些方面，抗体片段是f(ab’)2片段。在一些方面，抗体片段是fab’片段。在一些方面，抗体片段是scfv(sfv)片段。在一些方面，抗体片段是scfv-fc片段。在一些方面，抗体片段是单结构域抗体的片段。
154.在一些实施方案中，本文提供的抗体片段衍生自本文提供的例示性抗体。在一些
实施方案中，本文提供的抗体片段并非衍生自本文提供的例示性抗体，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体片段的方法从头分离。
[0155]“人源化抗体”是含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列的免疫球蛋白分子。人源化抗体包括人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自该受体的互补决定区(cdr)的残基被来自非人物种(供体抗体)诸如小鼠、大鼠或兔子的cdr的具有所需特异性、亲和力和能力的残基替代。在一些情况下，人免疫球蛋白的fv框架残基被对应的非人残基替代。人源化抗体还可以包含既不存在于受体抗体中也不存在于输入的cdr或框架序列中的残基。一般来讲，人源化抗体将包含至少一个、通常两个可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部的cdr区对应于非人免疫球蛋白的cdr区，并且全部或基本上全部的框架(fr)区是人免疫球蛋白共有序列的框架区。人源化抗体最佳地还将包含免疫球蛋白恒定区(fc)(通常是人免疫球蛋白的恒定区)的至少一部分。
[0156]
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含轻链。在一些方面，轻链是κ轻链。在一些方面，轻链是λ轻链。
[0157]
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含重链。在一些方面，重链是iga。在一些方面，重链是igd。在一些方面，重链是ige。在一些方面，重链是igg。在一些方面，重链是igm。在一些方面，重链是igg1。在一些方面，重链是igg2。在一些方面，重链是igg3。在一些方面，重链是igg4。在一些方面，重链是iga1。在一些方面，重链是iga2。
[0158]
作为使用包含对fcγ受体的亲和力降低的人fc区的抗体的替代方案，可以例如通过产生抗体片段诸如f(ab’)2片段将抗体工程化为缺乏fc序列。为了产生f(ab)2片段，根据制造商的说明，将纯化的抗体与固定在沉降树脂上的pierce f(ab’)2preparation胃蛋白酶一起悬浮。胃蛋白酶消化通常会产生f(ab’)2片段(在非还原条件下通过sds-page得到为约110kda)和fc部分的许多小肽。所得f(ab’)2片段由通过两个二硫键连接的一对fab
′
单元构成。fc片段被广泛降解，并通过透析、凝胶过滤或离子交换色谱法将其与f(ab’)2分离。
[0159]
在某些方面，抗体包含人fc区，该人fc区包含至少一种减少与人fc受体结合的修饰。
[0160]
在一些实施方案中，本文提供的抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗体是多克隆抗体。
[0161]
在一些实施方案中，本文提供的抗体包括嵌合抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗体由嵌合抗体组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体基本上由嵌合抗体组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体包括人源化抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗体由人源化抗体组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体基本上由人源化抗体组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体包括人抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗体由人抗体组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体基本上由人抗体组成。
[0162]
在一些实施方案中，本文提供的抗体包括替代支架。在一些实施方案中，本文提供的抗体由替代支架组成。在一些实施方案中，本文提供的抗体基本上由替代支架组成。可使用任何合适的替代支架。在一些方面，替代支架选自：adnectintm、imab、eeti-ii/agrp、kunitz结构域、硫氧还蛋白肽适体、darpin、affilin、tetranectin、fynomer和avimer。
[0163]
可以测试感兴趣抗体诱导adcc(抗体依赖性细胞毒性)、adcp(抗体依赖性细胞吞噬作用)的能力。抗体相关的adcc活性可以通过检测标记或乳酸脱氢酶从裂解细胞的释放或者检测降低的靶细胞活力(例如，膜联蛋白测定)来监测和定量。细胞凋亡测定可以通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的地高辛-11-dutp切口末端标记(tunel)测定(lazebnik等人，nature:371,346(1994))来进行。细胞毒性也可以通过本领域中已知的检测试剂盒(诸如来自roche applied science(indianapolis,ind.)的细胞毒性检测试剂盒)直接检测。
[0164]
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用具有本文所述序列(例如，本文所述的重链序列、轻链序列和/或cdr序列)的抗体。所施用抗体的序列可以是例如与本文所述序列至少95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的。
[0165]
已知当抗体在细胞中表达时，抗体在翻译后被修饰。翻译后修饰的示例包括通过羧肽酶切割重链c末端的赖氨酸；通过焦谷氨酰化将重链和轻链n末端的谷氨酰胺或谷氨酸修饰为焦谷氨酸；糖基化；氧化；脱酰胺；以及糖化，并且已知此类翻译后修饰在各种抗体中发生(参见journal of pharmaceutical sciences,2008，第97卷，第2426-2447页，其全文以引用方式并入)。在一些实施方案中，抗体是经历翻译后修饰的抗体或其抗原结合片段。已经历翻译后修饰的抗体或其抗原结合片段的示例包括已在重链可变区n末端经历焦谷氨酰化和/或已在重链c末端经历赖氨酸缺失的抗体或其抗原结合片段。本领域已知这种由于n末端的焦谷氨酰化和c末端的赖氨酸缺失引起的翻译后修饰对抗体或其片段的活性没有任何影响(analytical biochemistry,2006，第348卷，第24-39页，其全文以引用方式并入)。
[0166]
在一些实施方案中，定向抗体的fc区或fc结构域包含促进抗结合分子的血清半衰期延长的氨基酸修饰。已经描述了增加抗体的半衰期的突变。在一个实施方案中，cd3靶向重链和hiv抗原靶向重链中的一者或两者的fc区或fc结构域包含位置252(eu编号)处的甲硫氨酸至酪氨酸置换、位置254(eu编号)处的丝氨酸至苏氨酸置换以及位置256(eu编号)处的苏氨酸至谷氨酸置换。参见例如美国专利号7,658,921。这种类型的突变体(命名为“yte突变体”)相对于相同抗体的野生型型式表现出四倍增加的半衰期(dall’acqua等人，j biol chem,281:23514-24(2006)；robbie等人，antimicrob agents chemotherap.,57(12):6147-6153(2013))。在某些实施方案中，cd3靶向重链和hiv抗原靶向重链中的一者或两者的fc区或fc结构域包含igg恒定结构域，该igg恒定结构域包含位置251-257、285-290、308-314、385-389和428-436(eu编号)处的氨基酸残基的一个、两个、三个或更多个氨基酸置换。另选地，m428l和n434s(“ls”)置换可以增加多特异性抗原结合分子的药代动力学半衰期。在其他实施方案中，cd3靶向重链和hiv抗原靶向重链中的一者或两者的fc区或fc结构域包含m428l和n434s置换(eu编号)。在其他实施方案中，cd3靶向重链和hiv抗原靶向重链中的一者或两者的fc区或fc结构域包含t250q和m428l(eu编号)突变。在其他实施方案中，cd3靶向重链和hiv抗原靶向重链中的一者或两者的fc区或fc结构域包含h433k和n434f(eu编号)突变。
[0167]
在一些实施方案中，该抗体的fc区或fc结构域包含增加效应子活性(例如，具有改善的fcγiiia结合和增加的抗体依赖性细胞毒性(adcc))的翻译后修饰和/或氨基酸修饰。在一些实施方案中，该抗体的fc区或fc结构域在fc区中包含de修饰(即，按eu编号的s239d和i332e)。在一些实施方案中，该抗体的fc区或fc结构域在fc区中包含del修饰(即，按eu编
号的s239d、i332e和a330l)。在一些实施方案中，该抗体的fc区或fc结构域在fc区中包含dea修饰(即，按eu编号的s239d、i332e和g236a)。在一些实施方案中，该抗体的fc区或fc结构域在fc区中包含deal修饰(即，按eu编号的s239d、i332e、g236a和a330l)。参见例如美国专利号7,317,091、7,662,925、8,039,592、8,093,357、8,093,359、8,383,109、8,388,955、8,735,545、8,858,937、8,937,158、9,040,041、9,353,187、10,184,000和10,584,176。增加效应子活性(例如，具有改善的fcγiiia结合和增加的抗体依赖性细胞毒性(adcc))的附加氨基酸修饰包括但不限于(eu编号)第一fc结构域上的f243l/r292p/y300l/v305i/p396l；s298a/e333a/k334a；或l234y/l235q/g236w/s239m/h268d/d270e/s298a以及第二fc结构域上的d270e/k326d/a330m/k334e。增加c1q结合和补体依赖性细胞毒性(cdc)的氨基酸突变包括但不限于(eu编号)s267e/h268f/s324t或k326w/e333s。增强效应子活性的fc区突变综述于例如wang等人，protein cell(2018)9(1):63
–
73；和saunders,front immunol.(2019)10:1296中。
[0168]
在其他实施方案中，该抗体或其抗原结合片段具有经修饰的糖基化，其例如可以在翻译后引入或通过基因工程引入。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段例如在该抗体或其抗原结合片段中存在的糖基化位点处被无岩藻糖基化。大多数批准的单克隆抗体具有igg1同种型，其中两个n连接的双分枝复合物型低聚糖结合到fc区。fc区通过其与fcγr家族的白细胞受体的相互作用来发挥adcc的效应子功能。无岩藻糖基化单克隆抗体是经工程改造使得抗体fc区中的低聚糖不具有任何岩藻糖单位的单克隆抗体。
[0169]
抗cd47剂
[0170]
本文所述的方法包括施用抗cd47剂。在一些实施方案中，抗cd47剂是抗cd47抗体。
[0171]
cd47(iap、mer6、oa3；ncbi基因id：961；uniprot q08722)是广泛表达的具有单个ig样结构域和五个跨膜区的跨膜糖蛋白，其作为sirpα的细胞配体通过sirpα的nh2末端v样结构域介导的结合起作用。sirpα主要在骨髓细胞上表达，该骨髓细胞包括巨噬细胞、粒细胞、骨髓树突状细胞(dc)、肥大细胞及其前体，包括造血干细胞。sirpα上介导cd47结合的结构决定簇由以下文献论述：lee等人，(2007)j.immunol.179:7741-7750；hatherley等人，(2008)mol cell.31(2):266-77；hatherley等人，(2007)j.b.c.282:14567-75；并且sirpα顺式二聚反应在cd47结合中的作用由lee等人，(2010)j.b.c.285:37953-63。与cd47抑制正常细胞吞噬功能的作用一致，有证据表明造血干细胞(hsc)和祖细胞在它们的迁移阶段即将开始之前和期间被瞬时上调，并且这些细胞上的cd47水平决定了它们在体内被吞噬的概率。
[0172]
术语“抗cd47剂”或“提供cd47阻断的药剂”是指减少cd47(例如，靶细胞上的)与cd47配体诸如sirpα(例如，吞噬细胞上的)的结合的任何药剂。合适的抗cd47试剂的非限制性示例包括sirpα试剂，包括但不限于：高亲和力sirpα多肽、抗sirpα抗体、可溶性cd47多肽，以及抗cd47抗体或抗体片段。在一些实施方案中，合适的抗cd47剂(例如，抗cd47抗体、sirpα试剂等)特异性地结合cd47，以减少cd47与sirpα的结合。
[0173]
在一些实施方案中，主题抗cd47抗体特异性地结合cd47并且减弱一个细胞(例如，受感染细胞)上的cd47与另一个细胞(例如，吞噬细胞)上的sirpα之间的相互作用。在一些实施方案中，合适的抗cd47抗体在结合时不活化cd47。一些抗cd47抗体不减少cd47与sirpα的结合，这样的抗体可以被称为“非阻断性抗cd47抗体”。作为“抗cd47剂”的合适的抗cd47
抗体可以被称为“cd47阻断抗体”。合适抗体的非限制性示例包括克隆b6h12、5f9、8b6和c3(例如，如2012年1月19日公开的国际专利公布wo2011143624中所述，该专利公布以引用方式明确地并入本文)。合适的抗cd47抗体包括此类抗体的完全人源性、人源化或嵌合型式。人源化抗体(例如，hu5f9-g4)由于其抗原性低而特别适用于人的体内应用。类似地，犬源化、猫源化等抗体分别特别适用于狗、猫和其他物种中的应用。感兴趣的抗体包括人源化抗体，或犬源化、猫源化、马源化、牛源化、猪源化等抗体，以及它们的变体。
[0174]
在一些实施方案中，抗cd47抗体包含人igg fc区，例如igg1、igg2a、igg2b、igg3、igg4恒定区。在一个实施方案中，igg fc区是igg4恒定区。igg4铰链可以由氨基酸置换s241p稳定(参见angal等人，(1993)mol.immunol.30(1):105-108，该文献以引用方式明确地并入本文)。
[0175]
在一些实施方案中，抗cd47抗体与hu5f9-g4竞争结合cd47。在一些实施方案中，抗cd47与hu5f9-g4结合相同的cd47表位。
[0176]
在一些实施方案中，抗体以小于或等于约1、1-6、1-5、1-4、1-3、2、3、4、5、6、7、8、9或10
×
10^-9m的kd结合人cd47，如通过biacore测定所测量的。
[0177]
在一些实施方案中，抗cd47抗体以每kg体重10-30、20-30、10、20或30mg抗体的剂量施用。
[0178]
在一些实施方案中，抗cd47抗体导致大于或等于90％的受体饱和度，任选地90％至100％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的受体饱和度，任选地其中受体饱和度使用流式细胞术或等效测定进行测量。
[0179]
抗cd47抗体可以与药学上可接受的赋形剂一起配制在药物组合物中。
[0180]
抗cd47抗体可以静脉内施用。
[0181]
抗cd47剂可以包括sirpα剂，其包含sirpα或其一部分。例如，抗cd47剂可以包括基于sirpα的fc融合体。参见例如，kipp weiskopf等人，science 341,88(2013)，其以引用方式并入本文。
[0182]
抗cd47剂可以包括wo2014094122中所公开的sirpα剂，该专利全文以引用方式并入本文，以用于所有目的。例如，sirpα剂可以包括如wo2014094122中所公开的序列seq id no:3、25或26；这些序列中的每一者以引用方式并入本文。
[0183]
抗cd47剂可以包括wo2017177333中所公开的sirpα剂，该专利全文以引用方式并入本文，以用于所有目的。例如，sirpα剂可以包括如wo2017177333中所公开的序列seq id no:3或8；这些序列中的每一者以引用方式并入本文。
[0184]
抗cd47剂可以包括wo2016023040中所公开的sirpα剂，该专利全文以引用方式并入本文，以用于所有目的。例如，sirpα剂可以包括如wo2016023040中所公开的序列seq id no:78-85、98-104、107-113、116-122、135-137或152-159；这些序列中的每一者以引用方式并入本文。
[0185]
抗cd47剂可以包括wo2017027422中所公开的sirpα剂，该专利全文以引用方式并入本文，以用于所有目的。例如，sirpα剂可以包括如wo2017027422中所公开的序列seq id no:3-34；这些序列中的每一者以引用方式并入本文。
[0186]
cd47抗体
[0187]
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用抗cd47抗体hu5f9-g4。hu5f9-g4也
称为莫洛利单抗(magrolimab)。在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用抗cd47抗体莫洛利单抗。在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用具有以下序列(轻链、重链、可变轻链结构域、可变重链结构域和/或cdr)的抗cd47抗体：所述序列与hu5f9-g4的序列具有至少97％、至少98％、至少99％或100％的同一性。表1包含hu5f9-g4抗体重链和轻链的序列(分别为seq id no:50和51)、根据kabat cdr定义的vh cdr和vl cdr(seq id no:52-57和133)、根据imgt cdr定义的vh cdr和vl cdr(seq id no:134-139)、根据chothia cdr定义的vh cdr和vl cdr(seq id no:140-145)、根据honegger cdr定义的vh cdr和vl cdr(seq id no:146-151)以及可变重链序列和轻链序列(seq id no:131和132)。另外的合适的抗cd47抗体包括克隆b6h12、5f9、8b6、c3和huc3(例如，如国际专利公布wo2011143624中所述，该专利公布以引用方式明确地并入本文)。5f9可变重链结构域以seq id no:58提供，并且5f9可变轻链结构域以seq id no:59提供。hub6h12可变重链结构域以seq id no:60提供，并且hub6h12可变轻链结构域以seq id no:61提供。8b6可变重链结构域以seq id no:62提供，并且hub6h12可变轻链结构域以seq id no:63提供。c3可变重链结构域以seq id no:64提供，并且c3可变轻链结构域以seq id no:65提供。huc3可变重链结构域以seq id no:66和67提供，并且huc3可变轻链结构域以seq id no:68和69提供。抗cd47抗体可以包含：重链序列seq id no:50和轻链序列seq id no:51。抗cd47抗体可以包含：vh序列seq id no:58和vl序列seq id no:59。抗cd47抗体可以包含：vh序列seq id no:60和vl序列seq id no:61。抗cd47抗体可以包含：vh序列seq id no:62和vl序列seq id no:63。抗cd47抗体可以包含：vh序列seq id no:64和vl序列seq id no:65。抗cd47抗体可以包含：vh序列seq id no:66或67和vl序列seq id no:68或69。
[0188]
抗cd47抗体重链可变区作为seq id no:5-30并且抗cd47抗体轻链可变区作为seq id no:31-47公开于2014年5月22日公布的美国专利公布us 20140140989和2013年8月15日公布的国际专利公布wo2013119714中，这两份专利公布均全文以引用方式并入本文。合适的抗cd47可变重链结构域以seq id no:70-95提供，并且抗cd47可变轻链结构域以seq id no:96-112提供。抗cd47抗体可以包含vh序列seq id no:70-95。抗cd47抗体可以包含vl序列seq id no:96-112。抗cd47抗体可以包含vh序列seq id no:70-95和vl序列seq id no:96-112。
[0189]
抗cd47抗体可以包含vh序列seq id no:113-115。抗cd47抗体可以包含vl序列seq id no:116-118。抗cd47抗体可以包含vh序列seq id no:113-115和vl序列seq id no:116-118。
[0190]
表1.
[0191]
[0192]
[0193][0194]
附加的cd47抑制剂或抗cd47剂包括但不限于抗cd47 mab(vx-1004)、抗人cd47 mab(cnto-7108)、cc-90002、cc-90002-st-001、人源化抗cd47抗体(hu5f9-g4；莫洛利单抗)、ni-1701、ni-1801、rct-1938、alx-148、tti-621、rrx-001、dsp-107、vt-1021、tti-621、tti-622、imm-02、sgn-cd47m和来佐利单抗(lemzoparlimab)。
[0195]
在一些实施方案中，抗cd47剂包括双特异性抗体。在一些实施方案中，抗cd47剂包括双特异性抗cd47抗体。靶向cd47的双特异性抗体的示例包括但不限于：ibi-322(cd47/pd-l1)、imm-0306(cd47/cd20)、tj-l1c4(cd47/pd-l1)、hx-009(cd47/pd-1)、pmc-122(cd47/pd-l1)、pt-217(cd47/dll3)、imm-26011(cd47/flt3)、imm-0207(cd47/vegf)、imm-2902(cd47/her2)、bh29xx(cd47/pd-l1)、imm-03(cd47/cd20)、imm-2502(cd47/pd-l1)、hmbd-004b(cd47/bcma)、hmbd-004a(cd47/cd33)。附加的单特异性和双特异性抗cd47抗体包括但不限于：ibi-188、tjc-4、shr-1603、hlx-24、lq-001、imc-002、zl-1201、imm-01、b6h12、gensci-059、tay-018、pt-240、1f8-gmcsf、sy-102和kd-015。
[0196]
附加的抗cd47剂(诸如抗体)描述于以下专利中：wo199727873、wo199940940、wo2002092784、wo2005044857、wo2009046541、wo2010070047、wo2011143624、wo2012170250、wo2013109752、wo2013119714、wo2014087248、wo2015191861、wo2016022971、wo2016023040、wo2016024021、wo2016081423、wo2016109415、wo2016141328、wo2016188449、wo2017027422、wo2017049251、wo2017053423、wo2017121771、wo2017194634、wo2017196793、wo2017215585、wo2018075857、wo2018075960、wo2018089508、wo2018095428、wo2018137705、wo2018233575、wo2019027903、wo2019034895、wo2019042119、wo2019042285、wo2019042470、wo2019086573、wo2019108733、wo2019138367、wo2019144895、wo2019157843、wo2019179366、wo2019184912、wo2019185717、wo2019201236、wo2019238012、wo2019241732、wo2020019135、wo2020036977、wo2020043188和wo2020009725，这些专利中的每一者全文以引用方式并入本文。
[0197]
抗sirpα剂
[0198]
本文所述的方法包括施用抗sirpα剂或抑制剂。
[0199]
在一些实施方案中，抗sirpα剂是特异性地结合sirpα的抗sirpα抗体。在一些方面，sirpα是人sirpα(ncbi基因id：140885；uniprot p78324)组合。
[0200]
在一些实施方案中，抗sirpα剂是sirpα抑制剂。此类抑制剂包括但不限于al-008、rrx-001和ctx-5861。
[0201]
在一些实施方案中，抗sirpα剂是抗sirpα抗体。此类抗体包括但不限于fsi-189、es-004、bi765063、adu1805和cc-95251。
[0202]
附加的抗sirpα剂、抑制剂和抗体描述于以下专利中：wo200140307、wo2002092784、wo2007133811、wo2009046541、wo2010083253、wo2011076781、wo2013056352、wo2015138600、wo2016179399、wo2016205042、wo2017178653、wo2018026600、wo2018057669、wo2018107058、wo2018190719、wo2018210793、wo2019023347、wo2019042470、wo2019175218、wo2019183266、wo2020013170和wo2020068752，这些专利中的每一者全文以引用方式并入本文。
[0203]
在一些实施方案中，本文提供的抗sirpα抗体特异性地结合sirpα的细胞外结构域。sirpα可以在任何合适的靶细胞的表面上表达。在一些实施方案中，靶细胞是专职性抗原递呈细胞。在一些实施方案中，靶细胞是巨噬细胞。抗体对于人sirpα同种型可以是泛特异性的。抗体对于人sirpα同种型可以具有特异性。
[0204]
在某些实施方案中，抗体是1h9。在某些实施方案中，抗体是3c2。
[0205]
在一些实施方案中，本文提供的抗体抑制sirpα与sirpα的一种或多种配体的结合。
[0206]
在某些方面，抗体不与sirpγ结合。在某些方面，抗体基本上不与sirpγ结合。
[0207]
在一些实施方案中，本文所提供的抗体片段与1h9和/或3c2竞争结合sirpα。在一些实施方案中，本文所提供的抗体的片段与这种抗体结合sirpα的相同表位。
[0208]
在一些方面，本文所公开的抗体对于人sirpα同种型是泛特异性的。本文所公开的抗体(诸如1h9)可以结合多种人类sirpα同种型，包括v1、v2和v1/v5中的一者或多者。示例性v1序列以seq id no:48示出。示例性v2序列以seq id no:49示出。还可参见polymorphism in sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells.nature immunology,8；1313,2007。本文所公开的抗体可以结合人sirpα同种型v1和v2中的每一者。本文所公开的抗体可以结合人sirpα同种型v1(包括纯合的)。本文所公开的抗体可以结合人sirpα同种型v2(包括纯合的)。本文所公开的抗体可以结合人sirpα同种型v1/v5(杂合的)。本文所公开的抗体(诸如1h9)可以结合多种人sirpα同种型，包括v1、v2和v1/v5中的每一者。此类抗体可以包括1h9和3c2，包括此类抗体的人源化和/或fc工程化型式。1h9可以结合人sirpα同种型v1和v2中的每一者。1h9可以结合人sirpα同种型v1(包括纯合的)。1h9可以结合人sirpα同种型v2(包括纯合的)。1h9可以结合人sirpα同种型v1/v5(杂合的)。1h9可以结合多种人sirpα同种型，包括v1、v2和v1/v5中的每一者。与人sirpα变体的结合可以使用本领域中已知的测定(包括pcr和/或流式细胞术)来测量。例如，可以对给定样品进行基因分型以确定sirp状态，并且可以使用流式细胞术确定与sirp的结合。
[0209]
在某些方面，抗体与选自1h9和3c2的抗体竞争结合人sirpα。在某些方面，抗体结合与1h9或3c2所结合的人sirpα表位相同的人sirpα表位。在某些方面，抗体结合与1h9或3c2所结合的人sirpα表位重叠的人sirpα表位。在某些方面，抗体结合与1h9或3c2所结合的
人sirpα表位不同的人sirpα表位。
[0210]
在某些方面，抗体不与kwar抗体竞争结合人sirpα。
[0211]
在某些方面，抗体与kwar抗体部分地竞争结合人sirpα。
[0212]
在某些方面，抗体抑制人cd47与人sirpα的结合。
[0213]
在某些方面，抗体抑制人sp-a与人sirpα的结合。
[0214]
在某些方面，抗体抑制人sp-d与人sirpα的结合。
[0215]
在某些方面，抗体与恒河猴sirpα结合。
[0216]
在某些方面，抗体与食蟹猴sirpα结合。
[0217]
在一些实施方案中，sirpα抗体是与本文所提供的说明性抗体(例如，1h9和/或3c2)竞争的抗体。在一些方面，与本文所提供的说明性抗体竞争的抗体与本文所提供的说明性抗体结合相同的表位。
[0218]
在一些实施方案中，主题抗cd47剂是高亲和力sirpα试剂，其包括sirpα衍生的多肽及其类似物。高亲和力sirpa试剂描述于国际申请wo2013109752a1中，其据此以引用方式明确地并入。高亲和力sirpa试剂是天然sirpa蛋白的变体。在一些实施方案中，高亲和力sirpa试剂是可溶的，其中该多肽缺少sirpa跨膜结构域并且包含相对于野生型sirpa序列的至少一个氨基酸改变，并且其中该氨基酸改变例如通过将解离速率降低到至多1/10、至多1/20、至多1/50、至多1/100、至多1/500或更少来增加sirpa多肽与cd47结合的亲和力。
[0219]
高亲和力sirpα试剂包含sirpα的足以以可识别的亲和力(例如高亲和力)结合cd47的部分(该部分通常位于信号序列与跨膜结构域之间)，或其保留结合活性的片段。高亲和力sirpα试剂通常将至少包含sirpα的d1结构域，其具有经修饰的氨基酸残基以增加亲和力。在一些实施方案中，本发明的sirpα变体是融合蛋白，例如，与第二多肽框内融合的融合蛋白。在一些实施方案中，第二多肽能够增加该融合蛋白的大小，例如，使得该融合蛋白将不会从循环中迅速清除。在一些实施方案中，第二多肽是免疫球蛋白fc区的部分或全部。fc区通过提供“吃我”信号来辅助吞噬作用，这增强了对由高亲和力sirpα试剂提供的“别吃我”信号的阻断。在其他实施方案中，第二多肽是基本上类似于fc的任何合适的多肽，例如，提供增加的大小、多聚化结构域和/或与lg分子的附加结合或相互作用。提供增加的亲和力的氨基酸变化位于d1结构域中，因此高亲和力sirpα试剂包含人sirpα的d1结构域，其相对于d1结构域中的野生型序列具有至少一个氨基酸变化。此类高亲和力sirpα试剂任选地包含：附加的氨基酸序列，例如抗体fc序列；野生型人sirpα蛋白的除d1结构域以外的部分(包括但不限于天然蛋白质的残基150至374或其片段)通常是与d1结构域邻接的片段；等等。高亲和力sirpα试剂可以是单体或多聚体，即二聚体、三聚体、四聚体等。
[0220]
sirpα抗体
[0221]
在一些实施方案中，抗体以小于或等于约1、1-6、1-5、1-4、1-3、2、3、4、5、6、7、8、9或10
×
10-9
m的kd结合人sirpα，如通过biacore测定所测量的。
[0222]
抗体可以包含：cdr-h1，其具有以seq id no:1示出的序列；cdr-h2，其具有以seq id no:2示出的序列；cdr-h3，其具有以seq id no:3示出的序列；cdr-l1，其具有以seq id no:4示出的序列；cdr-l2，其具有以seq id no:5示出的序列；和cdr-l3，其具有以seq id no:6示出的序列。
[0223]
抗体可以包含：vh序列seq id no:7和vl序列seq id no:8。
[0224]
抗体可以包含：重链seq id no:17和轻链seq id no:18。
[0225]
抗体可以包含：cdr-h1，其具有以seq id no:9示出的序列；cdr-h2，其具有以seq id no:10示出的序列；cdr-h3，其具有以seq id no:11示出的序列；cdr-l1，其具有以seq id no:12示出的序列；cdr-l2，其具有以seq id no:13示出的序列；和cdr-l3，其具有以seq id no:14示出的序列。
[0226]
抗体可以包含：vh序列seq id no:15和vl序列seq id no:16。
[0227]
抗体可以包含：重链seq id no:19和轻链seq id no:20。
[0228]
抗体可以包含：cdr-h1，其具有以seq id no:21示出的序列；cdr-h2，其具有以seq id no:22示出的序列；cdr-h3，其具有以seq id no:23示出的序列；cdr-l1，其具有以seq id no:24示出的序列；cdr-l2，其具有以seq id no:25示出的序列；和cdr-l3，其具有以seq id no:26示出的序列。
[0229]
抗体可以包含：vh序列seq id no:27和vl序列seq id no:28。
[0230]
抗体可以包含：cdr-h1，其具有以seq id no:29示出的序列；cdr-h2，其具有以seq id no:30示出的序列；cdr-h3，其具有以seq id no:31示出的序列；cdr-l1，其具有以seq id no:32示出的序列；cdr-l2，其具有以seq id no:33示出的序列；和cdr-l3，其具有以seq id no:34示出的序列。
[0231]
抗体可以包含：vh序列seq id no:35和vl序列seq id no:36。
[0232]
在某些方面，抗体可以包含1h9的一个或多个cdr。在某些方面，抗体可以包含1h9的所有cdr。在某些方面，抗体可以包含1h9的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含1h9的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含1h9的重链。在某些方面，抗体可以包含1h9的轻链。在某些方面，抗体可以包含1h9的重链和轻链。在某些方面，抗体是1h9。
[0233]
在某些方面，抗体可以包含3c2的一个或多个cdr。在某些方面，抗体可以包含3c2的所有cdr。在某些方面，抗体可以包含3c2的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含3c2的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含3c2的重链。在某些方面，抗体可以包含3c2的轻链。在某些方面，抗体可以包含3c2的重链和轻链。在某些方面，抗体是3c2。
[0234]
在某些方面，抗体可以包含9b11的一个或多个cdr。在某些方面，抗体可以包含9b11的所有cdr。在某些方面，抗体可以包含9b11的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含9b11的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含9b11的重链。在某些方面，抗体可以包含9b11的轻链。在某些方面，抗体可以包含9b11的重链和轻链。在某些方面，抗体是9b11。
[0235]
在某些方面，抗体可以包含7e11的一个或多个cdr。在某些方面，抗体可以包含7e11的所有cdr。在某些方面，抗体可以包含7e11的一个或多个可变序列。在某些方面，抗体可以包含7e11的每个可变序列。在某些方面，抗体可以包含7e11的重链。在某些方面，抗体可以包含7e11的轻链。在某些方面，抗体可以包含7e11的重链和轻链。在某些方面，抗体是7e11。
[0236]
抗sirpα抗体重链可变结构域还作为seq id no:119-125提供。抗sirpα抗体轻链可变结构域还作为seq id no:126-128提供。抗sirpα抗体重链可变区作为seq id no:24、25、26、27、28、29和30并且抗sirpα抗体轻链可变区作为seq id no:31、32和33公开于2019年5月5日公布的美国专利公布us 20190127477中，该专利公布全文以引用方式并入本文。
[0237]
抗sirpα抗体重链可变区作为seq id no:7、10、14、16、18、30、75、78、80、82、84、86和88并且抗sirpα抗体轻链可变区作为seq id no:8、20、22、24、26、28、32、76、90、92、94、96、98、100和104公开于2018年11月1日公布的美国专利公布us 20180312587中，该专利公布全文以引用方式并入本文。
[0238]
抗sirpα抗体重链可变区作为seq id no:26、81、83并且抗sirpα抗体轻链可变区作为seq id no:25、39-41公开于2019年9月26日公布的国际专利公布wo2019183266a1中，该专利公布全文以引用方式并入本文。
[0239]
在一些实施方案中，本文所提供的抗体包含与以seq id no:1-36提供的说明性序列具有至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％同一性的序列。在一些实施方案中，本文所提供的抗体包含以seq id no:1-36提供的序列，该序列具有最多1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个氨基酸置换。在一些方面，氨基酸置换是保守氨基酸置换。在一些实施方案中，本段中描述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体是从本文所提供的序列衍生的，例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变，或者本领域中已知或本文所述的任何其他方法。在一些实施方案中，此类变体不是从本文所提供的序列衍生的，并且可以例如根据本文所提供的用于获得抗体的方法从头分离。
[0240]
用于组合疗法的附加药剂
[0241]
适用于治疗血液恶性肿瘤的附加药剂(诸如小分子、抗体、过继性细胞疗法和嵌合抗原受体t细胞(car-t)、检查点抑制剂和疫苗)可以与如本文所述的抗cd47剂组合施用。用于血液恶性肿瘤的附加免疫治疗剂描述于dong s等人，j life sci(westlake village).2019年6月；1(1):46
–
52；和cuesta-mateos c等人，front.immunol.8:1936.doi:10.3389/fimmu.2017.01936中，这些文献中的每一者据此全文以引用方式并入本文。
[0242]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂例如抑制性免疫检查点阻断剂或抑制剂、刺激性免疫检查点刺激剂、激动剂或活化剂、化学治疗剂、抗癌剂、放射性治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫治疗剂、治疗性抗原结合分子(任何形式的单特异性和多特异性抗体及其片段，例如包括但不限于bikes、trikes、scfv、fab、fab衍生物)、双特异性抗体、非免疫球蛋白抗体模拟物(例如，包括但不限于adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(arm)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白fynomer、knottin、kunitz结构域肽、monobody和nanoclamp)、抗体-药物缀合物(adc)、抗体-肽偶联物)、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑剂、包含嵌合抗原受体(car)的细胞(例如，包括t细胞免疫治疗剂、nk细胞免疫治疗剂或巨噬细胞免疫治疗剂)、包含工程化t细胞受体的细胞(tcr-t)，或它们的任何组合。
[0243]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂包括但不限于靶标(例如多肽或多核苷酸)的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或阻抑剂，包括但不限于：爱柏森鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(abl，诸如abl1)、乙酰辅酶a羧化酶(诸如acc1/2)、活化的cdc激酶
(ack，诸如ack1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(诸如a2br、a2ar、a3ar)、腺苷酸环化酶、adp核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(acth)、气单胞菌溶素、akt1基因、alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺受体、α2肾上腺受体、α-酮戊二酸脱氢酶(kgdh)、氨基肽酶n、amp活化的蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(alk，诸如alk1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(agt)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(akt)蛋白激酶(诸如akt1、akt2、akt3)、载脂蛋白a-i(apoa1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ask，诸如ask1)、精氨酸酶(i)、精氨酸脱亚氨酶、芳香酶、类固醇同源物1(aste1)基因、共济失调毛细血管扩张和rad3相关(atr)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、aurora蛋白激酶(诸如1、2)、axl酪氨酸激酶受体、4-1bb配体(cd137l)、含杆状病毒iap重复5(birc5)基因、basigin、b细胞淋巴瘤2(bcl2)基因、bcl2结合组分3、bcl2蛋白、bcl2l11基因、bcr(裂点簇区)蛋白和基因、β肾上腺受体、β-连环蛋白、b-淋巴细胞抗原cd19、b-淋巴细胞抗原cd20、b-淋巴细胞粘附分子、b-淋巴细胞刺激剂配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、brachyury蛋白、bradykinin受体、b-raf原癌基因(braf)、brc-abl酪氨酸激酶、含溴结构域和外部结构域(bet)溴结构域的蛋白(诸如brd2、brd3、brd4)、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(camk，诸如camkii)、癌症/睾丸抗原2、癌症/睾丸抗原ny-eso-1、癌症/睾丸抗原1b(ctag1)基因、大麻素受体(诸如cb1、cb2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(ck，诸如cki、ckii)、胱天蛋白酶(诸如胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-9)、胱天蛋白酶8凋亡相关的半胱氨酸肽酶casp8-fadd样调节子、胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶g、ccr5基因、cdk活化激酶(cak)、检查点激酶(诸如chk1、chk2)、趋化因子(c-c基序)受体(诸如ccr2、ccr4、ccr5、ccr8)、趋化因子(c-x-c基序)受体(诸如cxcr1、cxcr2、cxcr3和cxcr4)、趋化因子cc21配体、缩胆囊素cck2受体、绒膜促性腺激素、c-kit(酪氨酸-蛋白激酶kit或cd117)、cish(含细胞因子诱导型sh2的蛋白)、封闭蛋白(诸如6、18)、分化簇(cd)(诸如cd4、cd27、cd29、cd30、cd33、cd37、cd40、cd40配体受体、cd40配体、cd40lg基因、cd44、cd45、cd47、cd49b、cd51、cd52、cd55、cd58、cd66e(ceacam6)、cd70基因、cd74、cd79、cd79b、cd79b基因、cd80、cd95、cd99、cd117、cd122、cdw123、cd134、cdw137、cd158a、cd158b1、cd158b2、cd223、cd276抗原)；簇蛋白(clu)基因、簇蛋白、c-met(肝细胞生长因子受体(hgfr))、补体c3、结缔组织生长因子、cop9信号小体亚基5、csf-1(集落刺激因子1受体)、csf2基因、ctla-4(细胞毒性t-淋巴细胞蛋白4)受体、c型凝集素结构域蛋白9a(clec9a)、细胞周期素d1、细胞周期素g1、细胞周期素依赖性激酶(cdk，诸如cdk1、cdk12、cdk1b、cdk2-9)、环加氧酶(诸如cox1、cox2)、cyp2b1基因、半胱氨酸棕榈酰转移酶豪猪、细胞色素p450 11b2、细胞色素p450 17、细胞色素p450 17a1、细胞色素p450 2d6、细胞色素p450 3a4、细胞色素p450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞色素异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶dna甲基转移酶、细胞毒性t-淋巴细胞蛋白-4、ddr2基因、dead盒解旋酶6(ddx6)、死亡受体5(dr5、trailr2)、死亡受体4(dr4、trailr1)、δ样蛋白配体(诸如3、4)、脱氧核糖核酸酶、去泛素酶(dub)、dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(dhfr)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶iv、盘状结构域受体(ddr，诸如ddr1)、二酰基甘油激酶ζ(dgkz)、dna结合蛋白(诸如hu-β)、dna依赖性蛋白激酶、dna旋转酶、dna甲基转移酶、dna聚合酶(诸如α)、dna引发酶、dutp焦磷酸酶、l-多巴酸互变异构酶、e3泛素-蛋白质连接酶(诸如rnf128、cbl-b)、棘皮动物微管样蛋白4、egfr酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延长因
子1α2、延伸因子2、内皮糖蛋白、内切核酸酶、内质网氨肽酶(erap，诸如erap 1、erap2)、内质网素、内皮唾酸蛋白、内皮抑素、内皮素(诸如et-a、et-b)、zeste同源物2的增强剂(ezh2)、肝配蛋白(eph)酪氨酸激酶(诸epha3、ephb4)、肝配蛋白b2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(egfr)、表皮生长因子受体(egfr)、表皮生长因子受体(egfr)基因、上皮有丝分裂原(epigen)、上皮细胞粘附分子(epcam)、erb-b2(v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、erb-b3酪氨酸激酶受体、erb-b4酪氨酸激酶受体、e-选择素、雌二醇17β脱氢酶、雌激素受体(诸如α、β)、雌激素相关受体、真核细胞翻译起始因子5a(eif5a)基因、输出蛋白1、胞外信号相关激酶(诸如1、2)、胞外信号调节激酶(erk)、缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hif-ph或egln)、因子(诸如xa、viia)、法尼酯x受体(fxr)、fas配体、脂肪酸合酶(fasn)、铁蛋白、fgf-2配体、fgf-5配体、成纤维细胞生长因子(fgf，诸如fgf1、fgf2、fgf4)、纤连蛋白、粘着斑激酶(fak，诸如fak2)、叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(folh1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸盐、叶酸转运蛋白1、fyn酪氨酸激酶、成对碱性氨基酸裂解酶(furin)、β-葡糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳糖凝集素-3、神经节苷脂gd2、糖皮质激素、糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr受体、谷氨酸羧肽酶ii、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽s转移酶p、糖原合成酶激酶(gsk，诸如3-β)、酰肌醇蛋白聚糖3(gpc3)、促性腺激素释放激素(gnrh)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)受体、粒细胞集落刺激因子(gcsf)配体、生长因子受体结合蛋白2(grb2)、grp78(78kda葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groel2基因、血红素氧化酶1(ho1)、血红素氧化酶2(ho2)、热休克蛋白(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、hedgehog蛋白、肝素酶、肝细胞生长因子、herv-h ltr相关蛋白2、己糖激酶、组胺h2受体、组蛋白甲基转移酶(dot1l)、组蛋白脱乙酰酶(hdac，诸如1、2、3、6、10、11)、组蛋白h1、组蛋白h3、hla i类抗原(a-2α)、hla ii类抗原、hla i类抗原αg(hla-g)、非经典hla、homeobox蛋白nanog、hspb1基因、人白细胞抗原(hla)、人乳头瘤病毒(诸如e6、e7)蛋白、透明质酸、透明质酸酶、低氧诱导因子-1α(hif1α)、印记母体表达转录本(h19)基因、促分裂原活化蛋白激酶1(map4k1)、酪氨酸蛋白激酶hck、i-κ-b激酶(ikk，诸如ikkbe)、il-1α、il-1β、il-12、il-12基因、il-15、il-17、il-2基因、il-2受体α亚基、il-2、il-3受体、il-4、il-6、il-7、il-8、免疫球蛋白(诸如g、g1、g2、k、m)、免疫球蛋白fc受体、免疫球蛋白γfc受体(诸如i、iii、iiia)、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido，诸如ido1和ido2)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(诸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-v/β-3、整合素α-v/β-5、整合素α-v/β-6、细胞间粘附分子1(icam-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、干扰素诱导蛋白黑素瘤缺失因子2(aim2)、干扰素i型受体、白介素1配体、白介素13受体α2、白介素2配体、白介素-1受体相关激酶4(irak4)、白介素-2、白介素-29配体、白介素35(il-35)、异柠檬酸脱氢酶(诸如idh1、idh2)、janus激酶(jak，诸如jak1、jak2)、jun n末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(klk3)基因、杀伤细胞ig样受体、激酶插入结构域受体(kdr)、驱动蛋白样蛋白kif11、kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)基因、kisspeptin(kiss-1)受体、kit基因、v-kit hardy-zuckerman 4猫科动物肉瘤病毒癌基因同源物(kit)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14脱甲基酶、ldl受体相关蛋白-1、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族b成员1(ilt2)、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族b成员2(ilt4)、白三烯a4水解酶、李斯特菌溶血素、l-选择素、黄体化激素受体、裂解酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(lag-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴
分泌酶、s100钙结合蛋白a9、sarco内质钙atp酶、胱天蛋白酶的第二线粒体来源的活化剂(smac)蛋白、分泌型卷曲相关蛋白-2、分泌型磷脂酶a2、轴突导向因子-4d、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(stk)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(tbk，诸如tbk1)、信号转导和转录(stat，诸如stat-1、stat-3、stat-5)、信号淋巴细胞活化分子(slam)家族成员7、前列腺的六个跨膜上皮抗原(steap)基因、sl细胞因子配体、平滑(smo)受体、碘化钠共转运蛋白、磷酸钠共转运蛋白2b、生长抑素受体(诸如1、2、3、4、5)、音猬蛋白、son of sevenless(sos)、特异性蛋白1(sp1)转录因子、鞘磷脂合酶、鞘氨醇激酶(诸如1、2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(syk)、src基因、src酪氨酸激酶、稳定素-1(stab1)、stat3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因的刺激剂(sting)受体、干扰素基因的刺激剂蛋白、基质细胞衍生因子1配体、sumo(小泛素样改性剂)、过氧化物歧化酶、细胞因子信号转导抑制因子调节剂(socs)、生存素蛋白、突触素3、多配体聚糖-1、突触核蛋白α、t细胞表面糖蛋白cd28、tank结合激酶(tbk)、tata框结合蛋白相关因子rna聚合酶i亚基b(taf1b)基因、t细胞cd3糖蛋白ζ链、t细胞分化抗原cd6、含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(tim-3)、t细胞表面糖蛋白cd8、tec蛋白酪氨酸激酶、tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(tert)基因、腱生蛋白、三素修复核酸外切酶1(trex1)、三素修复核酸外切酶2(trex2)、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体、甲状腺刺激激素受体、组织因子、tnf相关凋亡诱导配体、tnfr1相关死亡结构域蛋白、tnf相关凋亡诱导配体(trail)受体、tnfsf11基因、tnfsf9基因、toll样受体(tlr，诸如1-13)、拓扑异构酶(诸如i、ii、iii)、转录因子、转移酶、转铁蛋白(tf)、转化生长因子α(tgfα)、转化生长因子β(tgfβ)及其同种型、tgfβ2配体、转化生长因子tgf-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白nmb、trop-2钙信号转导子、滋养层细胞糖蛋白(tpbg)基因、滋养层细胞糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(trk)受体(诸如trka、trkb、trkc)、色氨酸2,3-加双氧酶(tdo)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(tnf，诸如α、β)、肿瘤坏死因子13c受体、肿瘤进展基因座2(tpl2)、肿瘤蛋白53(tp53)基因、肿瘤抑制子候选物2(tusc2)基因、肿瘤特异性新抗原、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(tk)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和egf样结构域的酪氨酸激酶(tie)受体、酪氨酸蛋白激酶abl1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶l5、泛素硫酯酶-14、泛素缀合酶e2i(ube2i、ubc9)、泛素特异性加工蛋白酶7(usp7)、脲酶、尿激酶纤溶酶原活化剂、子宫珠蛋白、辣椒素(vanilloid)vr1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(vegfr)、t-细胞活化的v结构域ig抑制子(vista)、vegf-1受体、vegf-2受体、vegf-3受体、vegf-a、vegf-b、波形蛋白、维生素d3受体、原癌基因酪氨酸受体激酶、mer(mer酪氨酸激酶受体调节剂)、yap(yes相关蛋白调节剂)、wee-1蛋白激酶、werner综合征recq样解旋酶(wrn)、wilms肿瘤抗原1、wilms肿瘤蛋白、含ww结构域的转录调控蛋白1(taz)、细胞凋亡蛋白的x联锁抑制剂、锌指蛋白转录因子或它们的任何组合。
[0244]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂可以根据其作用机理分类为例如以下组：抗代谢物/抗癌剂，诸如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、cpx-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)和tas-118；α1肾上腺素受体/α2肾上腺素受体拮抗剂，诸如盐酸酚苄明(可注射，嗜铬细胞瘤)；雄激素受体拮抗剂，诸如尼鲁米特；抗钙粘蛋白抗体，诸如hkt-288；抗含富亮氨酸重复蛋白15(lrrc15)抗体，诸如abbv-085、argx-110；血管紧张素受体阻断剂、一氧化氮供体；反义寡核
苷酸，诸如aeg35156、ionis-kras-2.5rx、ezn-3042、rx-0201、ionis-ar-2.5rx、bp-100(普瑞希伯森(prexigebersen))、ionis-stat3-2.5rx；抗血管生成素(ang)-2抗体，诸如medi3617和ly3127804；抗ang-1/ang-2抗体，诸如amg-780；抗csf1r抗体，诸如艾马妥珠单抗(emactuzumab)、ly3022855、amg-820、fpa-008(卡比利珠单抗(cabiralizumab))；抗内皮糖蛋白抗体，诸如trc105(卡罗妥昔单抗(carotuximab))；抗erbb抗体，诸如cdx-3379、hlx-02、瑟瑞妥单抗(seribantumab)；抗her2抗体，诸如(曲妥珠单抗)、曲妥珠单抗生物仿制药、马吉妥昔单抗、medi4276、bat-8001、帕妥珠单抗(perjeta)、rg6264、zw25(靶向细胞外结构域2和4的双特异性her2导向抗体；cancer discov.2019年1月；9(1):8；pmid:30504239)；抗hla-dr抗体，诸如immu-114；抗il-3抗体，诸如jnj-56022473；抗tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr；ncbi基因id：8784)抗体，诸如mk-4166、medi1873、fpa-154、incagn-1876、trx-518、bms-986156、mk-1248、gwn-323；以及例如国际专利公布号wo 2017/096179、wo2017/096276、wo 2017/096189和wo 2018/089628中所述的那些；抗epha3抗体，诸如kb-004；抗cd37抗体，诸如奥乐妥珠单抗(otlertuzumab)(tru-016)；抗fgfr-3抗体，诸如ly3076226、b-701；抗fgfr-2抗体，诸如gal-f2；抗c5抗体，诸如alxn-1210；抗epcam抗体，诸如vb4-845；抗cea抗体，诸如rg-7813；抗癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6、cd66c)抗体，诸如bay-1834942、neo-201(ceacam 5/6)；抗gd2抗体，诸如apn-301；抗白介素-17(il-17)抗体，诸如cjm-112；抗白介素-1β抗体，诸如康纳单抗(acz885)、vpm087；抗碳酸酐酶9(ca9、caix)抗体，诸如tx-250；抗粘蛋白1(muc1)抗体，诸如伽妥珠单抗(gatipotuzumab)、mab-ar-20.5；抗kma抗体，诸如mdx-1097；抗cd55抗体，诸如pat-sc1；抗c-met抗体，诸如abbv-399；抗psma抗体，诸如atl-101；抗cd100抗体，诸如vx-15；抗epha3抗体，诸如菲巴妥珠单抗(fibatuzumab)；抗april抗体，诸如bion-1301；抗成纤维细胞活化蛋白(fap)/il-2r抗体，诸如rg7461；抗成纤维细胞活化蛋白(fap)/trail-r2抗体，诸如rg7386；抗岩藻糖基-gm1抗体，诸如bms-986012；抗il-8(白介素-8)抗体，诸如humax-inflam；抗肌抑素抑制剂，诸如兰度戈珠单抗(landogrozumab)；抗δ样蛋白配体3(ddl3)抗体，诸如罗伐匹妥单抗替西林(rovalpituzumab tesirine)；抗dll4(δ样配体4)抗体，诸如地珠单抗(demcizumab)；抗簇蛋白抗体，诸如ab-16b5；抗肝配蛋白a4(efna4)抗体，诸如pf-06647263；抗间皮素抗体，诸如bms-986148、抗msln-mmae；抗磷酸钠共转运蛋白2b(nap2b)抗体，诸如利法妥珠单抗(lifastuzumab)；抗tgfb抗体，诸如sar439459；抗转化生长因子-β(tgf-β)抗体，诸如abbv-151、ly3022859、nis793、xoma 089；嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(诸如普拉曲沙)、克拉屈滨、喷司他丁、氟达拉滨和相关的抑制剂；抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物，诸如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱)；以及微管破坏剂，诸如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨和表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)；dna损伤剂，诸如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺更生霉素、柔红霉素、多柔比星、debdox、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorethamine)、丝裂霉素c、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴嗪、他克唑、泰素帝、替尼泊苷、依托泊苷和三乙烯硫代磷酰胺；dna-低甲基化剂，诸如瓜地他滨(guadecitabine)(sgi-110)、astx727；抗生素，诸如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；酶，诸如l-天冬酰胺酶，其全身性
代谢l-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；靶向bcl-2的dnai寡核苷酸，诸如pnt2258；活化或再活化潜伏性人类免疫缺陷病毒(hiv)的药剂，诸如帕比司他和罗米地辛；天冬酰胺酶刺激剂，诸如克瑞他酶(crisantaspase)和graspa(ery-001、ery-asp)、卡拉斯巴加斯聚乙二醇(calaspargase pegol)、培门冬酶；pan-trk、ros1和alk抑制剂，诸如恩曲替尼、tpx-0005；间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，诸如艾乐替尼、色瑞替尼、alecensa(rg7853)、(布格替尼)；抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，诸如氮芥环磷酰胺和类似物(例如美法仑、苯丁酸氮芥、六甲嘧胺、噻替哌)、烷基亚硝基脲(例如卡莫司汀)和类似物、链脲菌素和三氮烯(例如达卡巴嗪)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)、丙卡巴嗪、羟基脲、米托坦和氨格鲁米特；激素、激素类似物(例如雌激素、它莫西芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁胺)和芳香酶抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)；抗血小板剂；抗凝剂，诸如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其他抑制剂；纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶和氯吡格雷；抗迁移剂；抗分泌剂(例如布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制剂，诸如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和霉酚酸酯；生长因子抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂；成纤维细胞生长因子抑制剂，诸如fpa14；amp活化蛋白激酶刺激剂，诸如盐酸二甲双胍；adp核糖基环化酶-1抑制剂，诸如达雷木单抗胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15刺激剂，诸如米伐木肽(脂质体)；ccr5趋化因子拮抗剂，诸如mk-7690(维克韦罗(vicriviroc))；cdc7蛋白激酶抑制剂，诸如tak-931；胆固醇侧链切割酶抑制剂，诸如odm-209；二氢嘧啶脱氢酶/乳清酸磷酸核糖基转移酶抑制剂，诸如cefesone(替加氟 吉美嘧啶 氧嗪酸钾)；dna聚合酶/核糖核苷酸还原酶抑制剂，诸如氯法拉滨；dna干扰寡核苷酸，诸如pnt2258、azd-9150；雌激素受体调节剂，诸如巴多昔芬；雌激素受体激动剂/孕酮受体拮抗剂，诸如tri-cyclen lo(炔诺酮 乙炔雌二醇)；hla i类抗原a-2α调节剂，诸如fh-mcva2tcr；hla i类抗原a-2α/mart-1黑素瘤抗原调节剂，诸如mart-1f5 tcr工程化pbmc；人粒细胞集落刺激因子，诸如pf-06881894；gnrh受体激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林缓释贮库(atrigel)、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸戈舍瑞林；gnrh受体拮抗剂，诸如噁拉戈利(elagolix)、瑞格列克(relugolix)、地加瑞克(degarelix)；内质蛋白调节剂，诸如安罗替尼；h k atp酶抑制剂，诸如奥美拉唑、埃索美拉唑；icam-1/cd55调节剂，诸如cavatak(v-937)；il-15/il-12调节剂，诸如sar441000；白介素23a抑制剂，诸如古塞库单抗(guselkumab)；赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1抑制剂，诸如cc-90011；il-12mrna，诸如medi1191；rig-i调节剂，诸如rgt-100；nod2调节剂，诸如sb-9200和ir-103；孕酮受体激动剂，诸如左炔诺孕酮；cereblon蛋白调节剂，诸如cc-92480、cc-90009；cereblon蛋白调节剂/dna结合蛋白ikaros抑制剂/锌指结合蛋白aiolos抑制剂，诸如伊贝多胺(iberdomide)；retinoid x受体调节剂，诸如阿利维a酸、蓓萨罗丁(口服制剂)；rip-1激酶抑制剂，诸如gsk-3145095；选择性雌激素受体降解剂，诸如azd9833；sumo抑制剂，诸如tak-981；血小板生成素受体激动剂，诸如艾曲波帕；甲状腺激素受体激动剂，诸如左甲状腺素钠；tnf激动剂，诸如他索纳明；酪氨酸磷酸酶底物1抑制剂，诸如cc-95251；her2抑制剂，诸如来那替尼、妥卡替尼(tucatinib)(ont-380)；egfr/erbb2/ephb4抑制剂，诸如特伐替尼(tesevatinib)；egfr/her2抑制剂，诸如tak-788；egfr家族酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如
dzd-9008；egfr/erbb-2抑制剂，诸如瓦里替尼；突变型选择性egfr抑制剂，诸如pf-06747775、egf816(纳扎替尼)、asp8273、acea-0010、bi-1482694；epha2抑制剂，诸如mm-310；多梳蛋白(eed)抑制剂，诸如mak683；dhfr抑制剂/叶酸转运蛋白1调节剂/叶酸受体拮抗剂，诸如普拉曲沙；dhfr/gar转甲酰酶/胸苷酸合酶/转移酶抑制剂，诸如培美曲塞二钠；p38 map激酶抑制剂，诸如雷利美替尼(ralimetinib)；prmt抑制剂，诸如ms203、pf-06939999、gsk3368715、gsk3326595；鞘氨醇激酶2(sk2)抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)；核类红细胞2相关因子2刺激剂，诸如奥马索龙(rta-408)；原肌球蛋白受体激酶(trk)抑制剂，诸如loxo-195、ono-7579；粘蛋白1抑制剂，诸如go-203-2c；marcks蛋白抑制剂，诸如bio-11006；叶酸拮抗剂，诸如阿夫替索林(arfolitixorin)；半乳凝素-3抑制剂，诸如gr-md-02；磷酸化p68抑制剂，诸如rx-5902；cd95/tnf调节剂，诸如ofranergene obadenovec；泛pim激酶抑制剂，诸如incb-053914；il-12基因刺激剂，诸如egen-001、tavokinogene telseplasmid；热休克蛋白hsp90抑制剂，诸如tas-116、pen-866；vegf/hgf拮抗剂，诸如mp-0250；vegf配体抑制剂，如贝伐珠单抗生物仿制药；vegf受体拮抗剂/vegf配体抑制剂，诸如雷莫卢单抗；vegf-1/vegf-2/vegf-3受体拮抗剂，诸如呋喹替尼；vegf-1/vegf-2受体调节剂，诸如hla-a2402/hla-a0201限制性表位肽疫苗；胎盘生长因子配体抑制剂/vegf-a配体抑制剂，诸如阿柏西普；syk酪氨酸激酶/jak酪氨酸激酶抑制剂，诸如asn-002；trk酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如硫酸拉罗替尼；jak3/jak1/tbk1激酶抑制剂，诸如cs-12912；il-24拮抗剂，诸如ad-il24；nlrp3(nacht lrr pyd结构域蛋白3)调节剂，诸如bms-986299；rig-i激动剂，诸如rgt-100；气单胞菌溶素刺激剂，诸如topsalysin；p-糖蛋白1抑制剂，诸如hm-30181a；csf-1拮抗剂，诸如arry-382、blz-945；ccr8抑制剂，诸如jtx-1811、i-309、sb-649701、hg-1013、rap-310；抗间皮素抗体，诸如sel-403；胸苷激酶刺激剂，诸如aglatimagene besadenovec；polo样激酶1抑制剂，诸如pcm-075、恩万塞替尼(onvansertib)；nae抑制剂，诸如pevonedistat(mln-4924)、tas-4464；多向途径调节剂，诸如avadomide(cc-122)；淀粉样蛋白结合蛋白-1抑制剂/泛素连接酶调节剂，诸如培迪司他(pevonedistat)；foxm1抑制剂，诸如硫链丝菌肽；uba1抑制剂，诸如tak-243；src酪氨酸激酶抑制剂，诸如val-201；vdac/hk抑制剂，诸如vda-1102；elf4a抑制剂，诸如罗西替布(rohinitib)、eft226；tp53基因刺激剂，诸如ad-p53；视黄酸受体激动剂，诸如维甲酸；视黄酸受体α(rarα)抑制剂，诸如sy-1425；sirt3抑制剂，诸如yc8-02；基质细胞衍生因子1配体抑制剂，诸如olaptesed pegol(nox-a12)；il-4受体调节剂，诸如mdna-55；精氨酸酶-i刺激剂，诸如pegzilarginase；拓扑异构酶i抑制剂，诸如盐酸伊立替康、onivyde；拓扑异构酶i抑制剂/低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如peg-sn38(firtecan pegol)；低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如pt-2977、pt-2385；cd122(il-2受体)激动剂，诸如proleukin(阿地白介素、il-2)；聚乙二醇化il-2(例如nktr-214)；il-2的经修饰变体(例如thor-707)；tlr7/tlr8激动剂，诸如nktr-262；tlr7激动剂，诸如ds-0509、gs-9620、lhc-165、tmx-101(咪喹莫特)；p53肿瘤抑制蛋白刺激剂，诸如kevetrin；mdm4/mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如alrn-6924；纺锤体驱动蛋白(ksp)抑制剂，诸如非那西布(filanesib)(arry-520)；cd80-fc融合蛋白抑制剂，诸如fpt-155；menin和混合谱系白血病(mll)抑制剂，诸如ko-539；肝脏x受体激动剂，诸如rgx-104；il-10激动剂，诸如聚乙二醇化il-10(pegilodecakin)(am-0010)；vegfr/pdgfr抑制剂，诸如伏罗尼布(vorolanib)；irak4抑制剂，诸如ca-4948；抗tlr-2抗体，诸如opn-305；
钙调蛋白调节剂，诸如cbp-501；
[0245]
糖皮质激素受体拮抗剂，诸如瑞拉可兰(relacorilant)(cort-125134)；胱天蛋白酶的第二线粒体衍生活化剂(smac)蛋白抑制剂，诸如bi-891065；乳铁蛋白调节剂，诸如ltx-315；kit原癌基因受体酪氨酸激酶(kit)抑制剂，诸如plx-9486；血小板衍生生长因子受体α(pdgfra)/kit原癌基因受体酪氨酸激酶(kit)突变体特异性拮抗剂/抑制剂，诸如blu-285、dcc-2618；输出蛋白1抑制剂，诸如eltanexor；chst15基因抑制剂，诸如stnm-01；生长抑素受体拮抗剂，诸如ops-201；cebpa基因刺激剂，诸如mtl-501；dkk3基因调节剂，诸如mtg-201；趋化因子(cxcr1/cxcr2)抑制剂，诸如sx-682；p70s6k抑制剂，诸如msc2363318a；甲硫氨酸氨肽酶2(metap2)抑制剂，诸如m8891、apl-1202；精氨酸n-甲基转移酶5抑制剂，诸如gsk-3326595；cd71调节剂，诸如cx-2029(abbv-2029)；atm(共济失调毛细血管扩张)抑制剂，诸如azd0156、azd1390；chk1抑制剂，诸如gdc-0575、ly2606368(普瑞沙替尼(prexasertib))、sra737、rg7741(chk1/2)；cxcr4拮抗剂，诸如bl-8040、ly2510924、布利沙福(burixafor)(tg-0054)、x4p-002、x4p-001-io、普乐沙福；exh2抑制剂，诸如gsk2816126；kdm1抑制剂，诸如ory-1001、img-7289、incb-59872、gsk-2879552；cxcr2拮抗剂，诸如azd-5069；dna依赖性蛋白激酶抑制剂，诸如msc2490484a(尼迪西替布(nedisertib))、vx-984、asidna(dt-01)；蛋白激酶c(pkc)抑制剂，诸如lxs-196、sotrastaurin；选择性雌激素受体下调因子(serd)，诸如氟维司群rg6046、rg6047、rg6171、艾拉司群(rad-1901)、sar439859和azd9496；选择性雌激素受体共价拮抗剂(serca)，诸如h3b-6545；选择性雄激素受体调节剂(sarm)，诸如gtx-024、达罗他胺；转化生长因子-β(tgf-β)激酶拮抗剂，诸如加洛尼替布、ly3200882；wo 2019/103203中描述的tgf-β抑制剂；tgfβ受体1抑制剂，诸如pf-06952229；双特异性抗体，诸如abt-165(dll4/vegf)、mm-141(igf-1/erbb3)、mm-111(erb2/erb3)、jnj-64052781(cd19/cd3)、prs-343(cd-137/her2)、afm26(bcma/cd16a)、jnj-61186372(egfr/cmet)、amg-211(cea/cd3)、rg7802(cea/cd3)、ery-974(cd3/gpc3)vancizumab(血管生成素/vegf)、pf-06671008(钙粘蛋白/cd3)、afm-13(cd16/cd30)、apvo436(cd123/cd3)、氟替珠单抗(cd123/cd3)、regn-1979(cd20/cd3)、mcla-117(cd3/clec12a)、mcla-128(her2/her3)、jnj-0819、jnj-7564(cd3/血红素)、amg-757(dll3-cd3)、mgd-013(pd-1/lag-3)、fs-118(lag-3/pd-l1)、mgd-019(pd-1/ctla-4)、kn-046(pd-1/ctla-4)、medi-5752(ctla-4/pd-1)、ro-7121661(pd-1/tim-3)、xmab-20717(pd-1/ctla-4)、ak-104(ctla-4/pd-1)、amg-420(bcma/cd3)、bi-836880(vefg/ang2)、jnj-63709178(cd123/cd3)、mgd-007(cd3/gpa33)、mgd-009(cd3/b7h3)、agen1223、imcgp100(cd3/gp100)、agen-1423、ator-1015(ctla-4/ox40)、ly-3415244(tim-3/pdl1)、inhibrx-105(4-1bb/pdl1)、法立昔单抗(faricimab)(vegf-a/ang-2)、fap-4-ibbl(4-1bb/fap)、xmab-13676(cd3/cd20)、tak-252(pd-1/ox40l)、tg-1801(cd19/cd47)、xmab-18087(sstr2/cd3)、卡妥索单抗(cd3/epcam)、sar-156597(il4/il13)、emb-01(egfr/cmet)、regn-4018(muc16/cd3)、regn-1979(cd20/cd3)、rg-7828(cd20/cd3)、cc-93269(cd3/bcma)、regn-5458(cd3/bcma)、纳维西单抗(navicixizumab)(dll4/vegf)、grb-1302(cd3/erbb2)、vanucizumab(vegf-a/ang-2)、grb-1342(cd38/cd3)、gem-333(cd3/cd33)、imm-0306(cd47/cd20)、rg6076、medi5752(pd-1/ctla-4)、ly3164530(met/egfr)；α-酮戊二酸脱氢酶(kgdh)抑制剂，诸如cpi-613；xpo1抑制剂，诸如selinexor(kpt-330)；异柠
檬酸脱氢酶2(idh2)抑制剂，诸如伊那尼布(ag-221)；idh1抑制剂，诸如ag-120和ag-881(idh1和idh2)、idh-305、bay-1436032；idh1基因抑制剂，诸如艾伏尼布；白介素-3受体(il-3r)调节剂，诸如sl-401；精氨酸脱亚氨酶刺激剂，诸如pegargiminase(adi-peg-20)；封闭蛋白-18抑制剂，诸如克劳迪昔单抗(claudiximab)；β-连环蛋白抑制剂，诸如cwp-291；趋化因子受体2(ccr)抑制剂，诸如pf-04136309、ccx-872、bms-813160(ccr2/ccr5)；胸苷酸合酶抑制剂，诸如onx-0801；alk/ros1抑制剂，诸如洛拉替尼；端锚聚合酶抑制剂，诸如g007-lk；在骨髓细胞上表达的触发受体1(trem1；ncbi基因id：54210)，诸如py159；在骨髓细胞上表达的触发受体2(trem2；ncbi基因id：54209)，诸如py314；mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如cmg-097、hdm-201；c-pim抑制剂，诸如pim447；鞘氨醇激酶-2(sk2)抑制剂，诸如(abc294640)；dna聚合酶抑制剂，诸如沙帕他滨；细胞周期/微管抑制剂，诸如甲磺酸艾瑞布林；c-met抑制剂，诸如amg-337、赛沃替尼、替万替尼(arq-197)、卡马替尼和特泊替尼、abt-700、ag213、amg-208、jnj-38877618(omo-1)、美瑞替尼、hqp-8361；c-met/vegfr抑制剂，诸如bms-817378、tas-115；c-met/ron抑制剂，诸如bms-777607；bcr/abl抑制剂，诸如瑞巴司替尼、阿西替尼、帕纳替尼mnk1/mnk2抑制剂，诸如eft-508；细胞色素p45011b2/细胞色素p450 17/akt蛋白激酶抑制剂，诸如lae-201；细胞色素p450 3a4刺激剂，诸如米托坦；赖氨酸特异性脱甲基酶-1(lsd1)抑制剂，诸如cc-90011；csf1r/kit和flt3抑制剂，诸如培西达替尼(plx3397)；flt3酪氨酸激酶/kit酪氨酸激酶抑制剂和pdgf受体拮抗剂，诸如奎扎替尼二盐酸盐；激酶抑制剂，诸如凡德他尼；e选择蛋白拮抗剂，诸如gmi-1271；分化诱导剂，诸如维甲酸；表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，诸如奥希替尼(azd-9291)、西妥昔单抗；拓扑异构酶抑制剂，诸如阿霉素、多柔比星、柔红霉素、更生霉素、daunoxome、caelyx、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、mm-398(脂质体伊立替康)、沃沙罗辛和gpx-150、阿多柔比星、ar-67、马维替尼(mavelertinib)、ast-2818、艾维替尼(avitinib)(acea-0010)、伊洛福芬(mgi-114)；皮质类固醇，诸如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙；生长因子信号转导激酶抑制剂；核苷类似物，诸如dfp-10917；axl抑制剂，诸如bgb-324(贝森替尼(bemcentinib))、slc-0211；axl/flt3抑制剂，诸如吉瑞替尼；溴区结构域和末端外基序(bet)蛋白的抑制剂，包括abbv-744、brd2(ncbi基因id：6046)、brd3(ncbi基因id：8019)、brd4(ncbi基因id：23476)和溴区结构域睾丸特异性蛋白(brdt；ncbi基因id：676)，诸如incb-054329、incb057643、ten-010、azd-5153、abt-767、bms-986158、cc-90010、gsk525762(莫尼西布(molibresib))、nhwd-870、odm-207、gsk-2820151、gsk-1210151a、zbc246、zbc260、zen3694、ft-1101、rg-6146、cc-90010、cc-95775、米维西布(mivebresib)、bi-894999、plx-2853、plx-51107、cpi-0610、gs-5829；parp抑制剂，诸如奥拉帕尼(mk7339)、卢卡帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、abt-767、bgb-290、氟唑帕利(shr-3162)、尼拉帕尼(jnj-64091742)、盐酸苯达莫司汀；parp/端锚聚合酶抑制剂，诸如2x-121(e-7499)；imp-4297、sc-10914、idx-1197、hwh-340、ck-102、西米帕尼(simmiparib)；蛋白酶体抑制剂，诸如伊沙佐米(ixazomib)卡非佐米(carfilzomib)马里佐米(marizomib)、硼替佐米；谷氨酰胺抑制剂，诸如cb-839(特拉格司他(telaglenastat))、双-2-(5-苯乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(bptes)；线粒体
复合物i抑制剂，诸如二甲双胍、苯乙双胍；疫苗，诸如肽疫苗tg-01(ras)、gale-301、gale-302、nelipepimut-s、survaxm、dsp-7888、tpiv-200、pvx-410、vxl-100、dpx-e7、isa-101、6mhp、ose-2101、galinpepimut-s、svn53-67/m57-klh、imu-131、肽亚单位疫苗(急性淋巴母细胞性白血病，图宾根大学儿童医院(university children’s hospital tuebingen))；细菌载体疫苗，诸如crs-207/gvax、axalimogene filolisbac(adxs11-001)；腺病毒载体疫苗，诸如nadofaragene firadenovec；自体gp96疫苗；树突状细胞疫苗，诸如cvactm、tapuldencel-t、eltrapuldencel-t、sl-701、bsk01tm、rocapuldencel-t(ags-003)、dcvac、cvactm、stapuldencel-t、eltrapuldencel-t、sl-701、bsk01tm、adxs31-142、自体树突状细胞疫苗(转移性恶性黑素瘤，真皮内/静脉内，universitatsklinikum erlangen)；溶瘤疫苗，诸如talimogene laherparepvec、pexastimogene devacirepvec、gl-onc1、mg1-ma3、细小病毒h-1、prostatak、enadenotucirev、mg1ma3、asn-002(tg-1042)；治疗性疫苗，诸如cvac-301、cmp-001、creavax-bc、pf-06753512、vbi-1901、tg-4010、proscavax
tm
；肿瘤细胞疫苗，诸如(ind-14205)、oncoquest-l疫苗；活减毒的重组1型血清型脊髓灰质炎病毒疫苗，诸如pvs-ripo；adagloxad simolenin；medi-0457；dpv-001肿瘤来源的富含自噬体的癌症疫苗；rna疫苗，诸如cv-9209、lv-305；dna疫苗，诸如medi-0457、mvi-816、ino-5401；表达p53的经修饰的牛痘病毒ankara疫苗，诸如mva-p53；dpx-survivac；briavax
tm
；gi-6301；gi-6207；gi-4000；io-103；新抗原肽疫苗，诸如agen-2017、gen-010、neovax、rg-6180、gen-009、pgv-001(tlr-3激动剂)、granite-001、neo-pv-01；靶向热休克蛋白的肽疫苗，诸如phosphosynvax
tm
；vitespen(hsppc-96-c)、含aldoxorubicin的nant结肠直肠癌疫苗、自体肿瘤细胞疫苗 全身性cpg-b ifn-α(癌症)、io-120 io-103(pd-l1/pd-l2疫苗)、hb-201、hb-202、hb-301、基于的疫苗；tlr-3激动剂/干扰素诱导剂，诸如poly-iclc(nsc-301463)；stat-3抑制剂，诸如那巴布卡星(bbi-608)；atp酶p97抑制剂，诸如cb-5083；平滑(smo)受体抑制剂，诸如(索尼吉布(sonidegib)，以前称为lde-225)、leq506、维斯莫吉布(vismodegib)(gdc-0449)、bms-833923、格拉吉布(glasdegib)(pf-04449913)、ly2940680和依曲康唑；干扰素α配体调节剂，诸如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物仿制药(biogenomics)、ropeg干扰素α-2b(aop-2014、p-1101、peg ifnα-2b)、multiferon(alfanative，viragen)、干扰素α1b、roferon-a(canferon，ro-25-3036)、干扰素α-2a后续生物制剂(biosidus)(inmutag，inter 2a)、干扰素α-2b后续生物制剂(biosidus-bioferon，citopheron，ganapar，beijing kawin technology
–
kaferon)、alfaferone、聚乙二醇化干扰素α-1b、聚乙二醇化干扰素α-2b后续生物制剂(amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a、重组人干扰素α-2b、维妥珠单抗-ifnα2b偶联物、dynavax(sd-101)和干扰素α-n1(humoferon，sm-10500，sumiferon)；干扰素γ配体调节剂，诸如干扰素γ(oh-6000、oγ100)；端粒酶调节剂，诸如特莫肽(tertomotide)(gv-1001，hr-2802，riavax)和伊美司他(grn-163，jnj-63935937)；dna甲基转移酶抑制剂，诸如替莫唑胺(ccrg-81045)、地西他滨、瓜地他滨(s-110，sgi-110)、krx-0402、rx-3117、rrx-001和氮杂胞苷(cc-486)；dna旋转酶抑制剂，诸如匹杉琼和索布佐生；dna旋转酶抑制剂/拓扑异构酶ii抑制剂，诸如氨柔比星；bcl-2家族蛋白抑制剂，诸如abt-263、维奈托克(abt-199)、abt-737、rg7601和at-101；bcl-2/bcl-xl抑制剂，诸如纳维托克；notch抑制剂，诸如ly3039478(克雷尼加司他
(crenigacestat))、塔曲单抗(tarextumab)(抗notch2/3)、bms-906024；透明质酸酶刺激剂，诸如pegph-20；erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂/透明质酸酶刺激剂，诸如herceptin hylecta；wnt途径抑制剂，诸如sm-04755、pri-724、wnt-974；γ-分泌酶抑制剂，诸如pf-03084014、mk-0752、ro-4929097；grb-2(生长因子受体结合蛋白-2)抑制剂，诸如bp1001；trail途径诱导化合物，诸如onc201、abbv-621；trail调节剂，诸如scb-313；粘着斑激酶抑制剂，诸如vs-4718、地法替尼、gsk2256098；刺猬蛋白抑制剂，诸如萨瑞德吉布(saridegib)、索尼吉布(lde225)、格拉吉布；aurora激酶抑制剂，诸如阿立塞替(mln-8237)和azd-2811、amg-900、巴拉塞替、enmd-2076；hspb1调节剂(热休克蛋白27，hsp27)，诸如溴夫定、阿帕托森(apatorsen)；atr抑制剂，诸如bay-937、azd6738、azd6783、vx-803、vx-970(柏唑色替)和vx-970；hsp90抑制剂，诸如auy922、奥奈司匹布(onalespib)(at13387)、snx-2112、snx5422；鼠双微体(mdm2)癌基因抑制剂，诸如ds-3032b、rg7775、amg-232、hdm201和伊达萨努林(idasanutlin)(rg7388)；cd137激动剂，诸如乌拉单抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab)(pf-05082566)、agen2373、adg-106、bt-7480、ql1806；sting激动剂，诸如adu-s100(miw-815)、sb-11285、mk-1454、sr-8291、advca0848、gsk-532、syn-sting、msa-1、sr-8291、gsk3745417；fgfr抑制剂，诸如fgf-401、incb-054828、bay-1163877、azd4547、jnj-42756493、ly2874455、debio-1347；脂肪酸合酶(fasn)抑制剂，诸如tvb-2640；cd44结合剂，诸如a6；蛋白磷酸酶2a(pp2a)抑制剂，诸如lb-100；cyp17抑制剂，诸如seviteronel(vt-464)、asn-001、odm-204、cfg920、乙酸阿比特龙；rxr激动剂，诸如irx4204；刺猬蛋白/平滑(hh/smo)拮抗剂，诸如塔拉吉布(taladegib)、帕替吉布(patidegib)、维莫德吉(vismodegib)；补体c3调节剂，诸如imprime pgg；il-15激动剂，诸如alt-803、nktr-255、白介素-15/fc融合蛋白、am-0015、niz-985和hetil-15；ezh2(zeste基因增强子同源物2)抑制剂，诸如他泽司他(tazemetostat)、cpi-1205、gsk-2816126、pf-06821497；溶瘤病毒，诸如pelareorep、cg-0070、mv-nis疗法、hsv-1716、ds-1647、vcn-01、oncos-102、tbi-1401、tasadenoturev(dnx-2401)、vocimagene amiretrorepvec、rp-1、cva21、celyvir、load-703、obp-301、dot1l(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，诸如匹诺司他(epz-5676)；毒素，诸如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏杆菌(bordetella pertussis)腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；dna质粒，诸如bc-819；plk 1、2和3的plk抑制剂，诸如伏拉塞替(volasertib)(plk1)；wee1抑制剂，诸如azd-1775(阿达色替(adavosertib))；rho激酶(rock)抑制剂，诸如at13148、kd025；凋亡抑制蛋白(iap)抑制剂，诸如astx660、debio-1143、比瑞那帕、apg-1387、lcl-161；rna聚合酶抑制剂，诸如鲁比卡丁(pm-1183)、cx-5461；微管蛋白抑制剂，诸如pm-184、bal-101553(利沙万布林(lisavanbulin))和oxi-4503、氟莱哌素(fluorapacin)(ac-0001)、普那布林(plinabulin)、长春氟宁；toll样受体4(tlr-4)激动剂，诸如g100、gsk1795091和pepa-10；延长因子1α2抑制剂，诸如普利替普辛(plitidepsin)；延伸因子2抑制剂/白介素-2配体/nad adp核糖基转移酶刺激剂，诸如地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)；cd95抑制剂，诸如apg-101、apo-010、阿苏赛普(asunercept)；wt1抑制剂，诸如dsp-7888；剪接因子3b亚基1(sf3b1)抑制剂，诸如h3b-8800；类视色素z受体γ(rorγ)激动剂，诸如lyc-55716；和微生物组调节剂，诸如ser-401、edp-1503、mrx-0518。
[0246]
在一些实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种附加治
疗剂共同施用，所述附加治疗剂包括以下物质的抑制剂或拮抗剂：骨髓细胞白血病序列1(mcl1)细胞凋亡调节因子(ncbi基因id：4170)；丝裂原活化蛋白激酶1(map4k1)(也称为造血祖细胞激酶1(hpk1)，ncbi基因id：11184)；二酰基甘油激酶α(dgka、dagk、dagk1或dgk-α；ncbi基因id：1606)；5'-胞外核苷酸酶(nt5e或cd73；ncbi基因id：4907)；胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(entpd1或cd39；ncbi基因id：593)；转化生长因子β1(tgfb1或tgfβ；ncbi基因id：7040)；血红素加氧酶1(hmox1、ho-1或ho1；ncbi基因id：3162)；血红素加氧酶2(hmox2、ho-2或ho2；ncbi基因id：3163)；血管内皮生长因子a(vegfa或vegf；ncbi基因id：7422)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2、her2、her2/neu或cd340；ncbi基因id：2064)、表皮生长因子受体(egfr、erbb、erbb1或her1；ncbi基因id：1956)；alk受体酪氨酸激酶(alk、cd246；ncbi基因id：238)；聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1；ncbi基因id：142)；聚(adp-核糖)聚合酶2(parp2；ncbi基因id：10038)；tcdd诱导型聚(adp-核糖)聚合酶(tiparp、parp7；ncbi基因id：25976)；细胞周期素依赖性激酶4(cdk4；ncbi基因id：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(cdk6；ncbi基因id：1021)；tnf受体超家族成员14(tnfrsf14、hvem、cd270；ncbi基因id：8764)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit；ncbi基因id：201633)；x连锁的细胞凋亡抑制剂(xiap、birc4、iap-3；ncbi基因id：331)；含杆状病毒iap重复序列的2(birc2、ciap1；ncbi基因id：329)；含杆状病毒iap重复序列的3(birc3、ciap2；ncbi基因id：330)；含杆状病毒iap重复序列的5(birc5、生存素；ncbi基因id：332)；c-c基序趋化因子受体2(ccr2、cd192；ncbi基因id：729230)；c-c基序趋化因子受体5(ccr5、cd195；ncbi基因id：1234)；c-c基序趋化因子受体8(ccr8、cdw198；ncbi基因id：1237)；c-x-c基序趋化因子受体2((cxcr2、cd182；ncbi基因id：3579)；c-x-c基序趋化因子受体3(cxcr3、cd182、cd183；ncbi基因id：2833)；c-x-c基序趋化因子受体4((cxcr4、cd184；ncbi基因id：7852)；精氨酸酶(arg1(ncbi基因id：383)、arg2(ncbi基因id：384))、碳酸酐酶(ca1(ncbi基因id：759)、ca2(ncbi基因id：760)、ca3(ncbi基因id：761)、ca4(ncbi基因id：762)、ca5a(ncbi基因id：763)、ca5b(ncbi基因id：11238)、ca6(ncbi基因id：765)、ca7(ncbi基因id：766)、ca8(ncbi基因id：767)、ca9(ncbi基因id：768)、ca10(ncbi基因id：56934)、ca11(ncbi基因id：770)、ca12(ncbi基因id：771)、ca13(ncbi基因id：377677)、ca14(ncbi基因id：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1；ncbi基因id：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2；ncbi基因id：5743)、分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges；基因id：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox；ncbi基因id：240)和/或可溶性环氧化物水解酶2(ephx2、seh；ncbi基因id：2053)；分泌型磷脂酶a2(例如，pla2g1b(ncbi基因id：5319)、pla2g7(ncbi基因id：7941)、pla2g3(ncbi基因id：50487)、pla2g2a(ncbi基因id：5320)、pla2g4a(ncbi基因id：5321)、pla2g12a(ncbi基因id：81579)、pla2g12b(ncbi基因id：84647)、pla2g10(ncbi基因id：8399)、pla2g5(ncbi基因id：5322)、pla2g2d(ncbi基因id：26279)、pla2g15(ncbi基因id：23659))；吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1；ncbi基因id：3620)；吲哚胺2,3-双加氧酶2(ido2；ncbi基因id：169355)；低氧诱导因子1亚基α(hif1a；ncbi基因id：3091)；血管生成素1(angpt1；ncbi基因id：284)；内皮tek酪氨酸激酶(tie-2、tek、cd202b；ncbi基因id：7010)；janus激酶1(jak1；ncbi基因id：3716)；连环蛋白β1(ctnnb1；ncbi基因id：1499)；组蛋白脱乙酰酶9(hdac9；ncbi基因id：9734)，和/或5
′‑3’
外切核糖核酸酶1(xrn1；ncbi基因id：54464)。
[0247]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与fms相关受体酪氨酸激酶3(flt3)；flk2；stk1；cd135；flk-2；ncbi基因id：2322)的激动剂组合。flt3激动剂的示例包括但不限于cdx-301和gs-3583。
[0248]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd19剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd19剂或抗体的示例包括但不限于：mor00208、xmab5574(xencor)、afm-11、英比利珠单抗(inebilizumab)、medi 551(cellective therapeutics)；mdx-1342(medarexand)和博纳吐单抗(amgen)。
[0249]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd20剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd20剂或抗体的示例包括但不限于：ign-002、pf-05280586；利妥昔单抗(rituxan/biogen idec)、奥法木单抗(arzerra/genmab)、奥滨尤妥珠单抗(gazyva/roche glycart biotech)、阿仑单抗、维妥珠单抗、immu-106(immunomedics)、奥美珠单抗(ocrevus/biogen idec；genentech)、奥卡妥珠单抗、ly2469298(applied molecular evolution)和乌布妥昔单抗、lfb-r603(lfb biotech.；revo biologics)、ign-002、pf-05280586。
[0250]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd22剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd22剂或抗体的示例包括但不限于：依帕珠单抗、amg-412、immu-103(immunomedics)。
[0251]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd30剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd30剂或抗体的示例包括但不限于：维布妥昔单抗(seattle genetics)。
[0252]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd33剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd33剂或抗体的示例包括但不限于：cik-car.cd33；cd33cart、amg-330(cd33/cd3)、amg-673(cd33/cd3)和gem-333(cd3/cd33)和imgn-779。
[0253]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd37剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd37剂或抗体的示例包括但不限于：bi836826(boehringer ingelheim)、奥妥珠单抗和tru-016(trubion pharmaceuticals)。
[0254]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd38剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd38剂或抗体的示例包括但不限于：cd38，诸如t-007、ucart-38；达雷妥尤单抗(genmab)、达雷木单抗、jnj-54767414(darzalex/genmab)、伊沙妥昔单抗、sar650984(immunogen)、mor202、mor03087(morphosys)、tak-079；和抗cd38-attenukine，诸如tak573。
[0255]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd52剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd52剂或抗体的示例包括但不限于：抗cd52抗体，诸如阿仑单抗(campath/剑桥大学)。
[0256]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd98(4f2，frp-1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd98剂或抗体的示例包括但不限于：ign523(igenica)。
[0257]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd157(bst-1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd157剂或抗体的示例包括但不限于：obt357、men1112(menarini；oxford biotherapeutics)。
[0258]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗dkk-1剂或抗体组合。可以共同施用的抗dkk-1剂或抗体的示例包括但不限于：bhq880(morphosys；novartis)和dkn-01、ly-2812176(eli lilly)。
[0259]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗grp78(bip)剂或抗体组合。可以共同施用的抗grp78剂或抗体的示例包括但不限于：pat-sm6(oncomab gmbh)。
[0260]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗notch1剂或抗体组合。可以共同施用的抗notch1剂或抗体的示例包括但不限于：布朗妥珠单抗(brontictuzumab)、omp-52m51(oncomed pharmaceuticals)。
[0261]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗ror1剂或抗体组合。可以共同施用的抗ror1剂或抗体的示例包括但不限于：马帕木单抗、trm1和hgs-1012(cambridge antibody technology)。
[0262]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗slamf7(cs1，cd319)剂或抗体组合。可以共同施用的抗slamf7剂或抗体的示例包括但不限于：埃罗妥珠单抗、huluc63、bms-901608(empliciti/pdl biopharma)、莫格利珠单抗(kw-0761)。
[0263]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗tnfrsf10a(dr4；apo2；cd261；trailr1；trailr-1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗tnfrsf10a剂或抗体的示例包括但不限于：马帕木单抗、trm1和hgs-1012(cambridge antibody technology)。
[0264]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗转铁蛋白受体(tfrc；cd71)剂或抗体组合。可以共同施用的抗转铁蛋白受体剂或抗体的示例包括但不限于：e2.3/a27.15(亚利桑那大学)。
[0265]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗epha3剂或抗体组合。可以共同施用的抗epha3剂或抗体的示例包括但不限于：伊法博图单抗(ifabotuzumab)、kb004(路德维格癌症研究所(ludwig institute for cancer research))。
[0266]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗ccr4剂或抗体组合。可以共同施用的抗ccr4剂或抗体的示例包括但不限于：莫格利珠单抗、kw-0761(poteligeo/kyowa hakko kirin co.)。
[0267]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cxcr4剂或抗体组合。可以共同施用的抗cxcr4剂或抗体的示例包括但不限于：乌洛鲁单抗、bms-936564、mdx-1338(medarex)和pf-06747143(pfizer)。
[0268]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗baff剂或抗体组合。可以共同施用的抗baff剂或抗体的示例包括但不限于：他贝芦单抗、ly2127399(eli lilly)。
[0269]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗baff受体(baff-r)剂或抗体组合。可以共同施用的抗baff-r剂或抗体的示例包括但不限于：vay736(morphosys；novartis)。
[0270]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗rankl剂或抗体组合。可以共同施用的抗rankl剂或抗体的示例包括但不限于：地舒单抗、amg-162(prolia；
ranmark；xgeva/amgen)。
[0271]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗il-6剂或抗体组合。可以共同施用的抗il-6剂或抗体的示例包括但不限于：司妥昔单抗、cnto-328(sylvant/centocor)。
[0272]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗il-6受体(il-6r)剂或抗体组合。可以共同施用的抗il-6r剂或抗体的示例包括但不限于：托珠单抗、r-1569(actemra/chugai pharmaceutical；大阪大学)或as-101(cb-06-02，ivx-q-101)。
[0273]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗il3ra(cd123)剂或抗体组合。可以共同施用的抗il3ra(cd123)剂或抗体的示例包括但不限于：csl360(csl)、塔妥珠单抗、jnj-56022473、csl362(csl)；xmab14045(xencor)；khk2823(kyowahakko kirin co.)；apvo436(cd123/cd3)；氟替珠单抗(cd123/cd3)；jnj-63709178(cd123/cd3)；和xmab-14045(cd123/cd3)(xencor)。
[0274]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗il2ra(cd25)剂或抗体组合。可以共同施用的抗il2ra剂或抗体的示例包括但不限于：巴利昔单抗、sdz-chi-621(simulect/novartis)和达利珠单抗。
[0275]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗igf-1r(cd221)剂或抗体组合。可以共同施用的抗igf-1r剂或抗体的示例包括但不限于：加尼妥单抗、amg-479(amgen)；加尼妥单抗、amg-479(amgen)、达罗托组单抗、mk-0646(pierre fabre)和ave1642(immunogen)。
[0276]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗gm-csf(csf2)剂或抗体组合。可以共同施用的抗gm-csf剂或抗体的示例包括但不限于：仑兹鲁单抗、kb003(kalobios pharmaceuticals)。
[0277]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗hgf剂或抗体组合。可以共同施用的抗hgf剂或抗体的示例包括但不限于：非卡妥珠单抗、av-299(aveo pharmaceuticals)。
[0278]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd44剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd44剂或抗体的示例包括但不限于：rg7356、ro5429083(chugai biopharmaceuticals；roche)。
[0279]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗vla-4(cd49d)剂或抗体组合。可以共同施用的抗vla-4剂或抗体的示例包括但不限于：那他珠单抗、bg-0002-e(tysabri/elan corporation)。
[0280]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗icam-1(cd54)剂或抗体组合。可以共同施用的抗icam-1剂或抗体的示例包括但不限于：bi-505(bioinvent international)。
[0281]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗vegf-a剂或抗体组合。可以共同施用的抗vegf-a剂或抗体的示例包括但不限于：贝伐珠单抗(avastin/genentech；哈肯萨克大学医学中心(hackensack university medical center))。
[0282]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗内皮唾液酸蛋白(cd248，tem1)剂或抗体组合。可以共同施用的抗内皮唾液酸蛋白剂或抗体的示例包括但不
限于：翁特珠单抗(ontecizumab)、morab-004(路德维格癌症研究所；morphotek)。
[0283]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗cd79剂或抗体组合。可以共同施用的抗cd79剂或抗体的示例包括但不限于：泊洛妥珠单抗、dcds4501a、rg7596(genentech)。
[0284]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗异柠檬酸脱氢酶(idh)剂或抗体组合。可以共同施用的抗idh剂或抗体的示例包括但不限于：idh1抑制剂依维替尼(tibsovo；agios)和idh2抑制剂恩西地平(idhifa；celgene/agios)。
[0285]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与靶向肿瘤相关钙信号转导子2(tacstd2)(ncbi基因id：4070；egp-1、egp1、ga733-1、ga7331、gp50、m1s1、trop2)的抗体(诸如赛妥珠单抗)组合。
[0286]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗主要组织相容性复合体i、g类(hla-g；ncbi基因id：3135)抗体(诸如ttx-080)组合。
[0287]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗白细胞免疫球蛋白样受体b2(lilrb2，又名cd85d，ilt4；ncbi基因id：10288)抗体(诸如jtx-8064或mk-4830)组合。
[0288]
tnf受体超家族(tnfrsf)成员激动剂或激活剂
[0289]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种tnf受体超家族(tnfrsf)成员的激动剂组合，所述激动剂例如以下中的一者或多者的激动剂：tnfrsf1a(ncbi基因id：7132)、tnfrsf1b(ncbi基因id：7133)、tnfrsf4(ox40、cd134；ncbi基因id：7293)、tnfrsf5(cd40；ncbi基因id：958)、tnfrsf6(fas，ncbi基因id：355)、tnfrsf7(cd27，ncbi基因id：939)、tnfrsf8(cd30，ncbi基因id：943)、tnfrsf9(4-1bb、cd137，ncbi基因id：3604)、tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1，ncbi基因id：8797)、tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2，ncbi基因id：8795)、tnfrsf10c(cd263、trailr3，ncbi基因id：8794)、tnfrsf10d(cd264、trailr4，ncbi基因id：8793)、tnfrsf11a(cd265、rank，ncbi基因id：8792)、tnfrsf11b(ncbi基因id：4982)、tnfrsf12a(cd266，ncbi基因id：51330)、tnfrsf13b(cd267，ncbi基因id：23495)、tnfrsf13c(cd268，ncbi基因id：115650)、tnfrsf16(ngfr、cd271，ncbi基因id：4804)、tnfrsf17(bcma、cd269，ncbi基因id：608)、tnfrsf18(gitr、cd357，ncbi基因id：8784)、tnfrsf19(ncbi基因id：55504)、tnfrsf21(cd358、dr6，ncbi基因id：27242)和tnfrsf25(dr3，ncbi基因id：8718)。
[0290]
可以共同施用的抗tnfrsf4(ox40)抗体的示例包括但不限于medi6469、medi6383、medi0562(他沃立珠单抗)、moxr0916、pf-04518600、rg-7888、gsk-3174998、incagn1949、bms-986178、gbr-8383、abbv-368，以及wo2016179517、wo2017096179、wo2017096182、wo2017096281和wo2018089628中所述的那些，这些专利中的每一者据此全文以引用方式并入本文。
[0291]
可以共同施用的抗tnf受体超家族成员10b(tnfrsf10b、dr5、trailr2)抗体的示例包括但不限于：诸如ds-8273、ctb-006、inbrx-109和gen-1029。
[0292]
可以共同施用的抗tnfrsf5(cd40)抗体的示例包括但不限于：塞鲁单抗(ro7009789)、米他利单抗(mitazalimab)(又名vanalimab)、adc-1013、jnj-64457107、rg7876、sea-cd40、apx-005m和abbv-428、abbv-927和jnj-64457107。
[0293]
可以共同施用的抗tnfrsf7(cd27)的示例包括但不限于伐立鲁单抗(cdx-1127)。
[0294]
可以共同施用的抗tnfrsf9(4-1bb、cd137)抗体的示例包括但不限于：乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(pf-05082566)、agen2373和adg-106、bt-7480和ql1806。
[0295]
可以共同施用的抗tnfrsf17(bcma)的示例包括但不限于gsk-2857916。
[0296]
可以共同施用的抗tnfrsf18(gitr)抗体的示例包括但不限于：medi1873、fpa-154、incagn-1876、trx-518、bms-986156、mk-1248、gwn-323，以及wo2017096179、wo2017096276、wo2017096189和wo2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向tnfrsf4(ox40)和tnfrsf18(gitr)的抗体或其片段。此类抗体描述于例如wo2017096179和wo2018089628中，这些专利中的每一者据此全文以引用方式并入本文。
[0297]
可以共同施用的抗trailr1抗体、抗trailr2抗体、抗trailr3抗体、抗trailr4抗体的示例包括但不限于abbv-621。
[0298]
可以共同施用的靶向tnfrsf家族成员的双特异性抗体的示例包括但不限于：prs-343(cd-137/her2)、afm26(bcma/cd16a)、afm-13(cd16/cd30)、regn-1979(cd20/cd3)、amg-420(bcma/cd3)、inhibrx-105(4-1bb/pdl1)、fap-4-ibbl(4-1bb/fap)、xmab-13676(cd3/cd20)、rg-7828(cd20/cd3)、cc-93269(cd3/bcma)、regn-5458(cd3/bcma)、imm-0306(cd47/cd20)和amg-424(cd38.cd3)。
[0299]
可以共同施用的含pvr相关免疫球蛋白结构域(pvrig、cd112r)的抑制剂的示例包括但不限于：com-701。
[0300]
可以共同施用的具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit；ncbi基因id：201633)的抑制剂的示例包括但不限于：bms-986207、rg-6058、agen-1307和com-902、艾替吉单抗(etigilimab)、替瑞利尤单抗(又名mtig-7192a；rg-6058；ro 7092284)、agen1777、ibi-939、ab154、mg1131和eos884448(eos-448)。
[0301]
可以共同施用的甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim-3)的抑制剂的示例包括但不限于：tsr-022、ly-3321367、mbg-453、incagn-2390、ro-7121661(pd-1/tim-3)、ly-3415244(tim-3/pdl1)和rg7769(pd-1/tim-3)。
[0302]
可以共同施用的淋巴细胞活化3(lag-3、cd223)的抑制剂的示例包括但不限于：瑞拉特利单抗(relatlimab)(ono-4482)、lag-525、mk-4280、regn-3767、incagn2385、tsr-033、mgd-013(pd-1/lag-3)和fs-118(lag-3/pd-l1)。
[0303]
抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1；kir；ncbi基因id：3811)单克隆抗体的示例，诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)(iph-2102)和iph-4102。
[0304]
可以共同施用的抗nkg2a抗体的示例包括但不限于：莫那利珠单抗。
[0305]
可以共同施用的抗v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)抗体的示例包括但不限于：hmbd-002和ca-170(pd-l1/vista)。
[0306]
可以共同施用的抗cd70抗体的示例包括但不限于：amg-172。
[0307]
可以共同施用的抗icos抗体的示例包括但不限于：jtx-2011、gsk3359609。
[0308]
可以共同施用的icos激动剂的示例包括但不限于：icos-l.comp(gariepy,j.等人，第106届美国免疫学家协会年会(aai)(2019年5月9日至13日，san diego)，摘要71.5)。
[0309]
免疫检查点抑制剂
[0310]
在一些实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种免疫检
查点抑制剂组合。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂为pd-l1(cd274)、pd-1(pdcd1)或ctla4的蛋白质类(例如，抗体或其片段，或者抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括pd-l1(cd274)、pd-1(pdcd1)或ctla4的有机小分子抑制剂。
[0311]
可以共同施用的ctla4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、bms-986218、agen1181、agen1884、bms-986249、mk-1308、regn-4659、adu-1604、cs-1002、bcd-145、apl-509、js-007、ba-3071、onc-392、agen-2041、jhl-1155、kn-044、cg-0161、ator-1144、pbi-5d3h5、bpi-002、hbm-4003，以及多特异性抑制剂fpt-155(ctla4/pd-l1/cd28)、pf-06936308(pd-1/ctla4)、mgd-019(pd-1/ctla4)、kn-046(pd-1/ctla4)、medi-5752(ctla4/pd-1)、xmab-20717(pd-1/ctla4)和ak-104(ctla4/pd-1)。
[0312]
可以共同施用的pd-l1(cd274)或pd-1(pdcd1)的抑制剂/抗体的示例包括但不限于：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、amg-404、amp-224、medi0680(amp-514)、斯巴达珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、bms-936559、ck-301、pf-06801591、bgb-a317(替雷利珠单抗)、gen-1046(pd-l1/4-1bb)、gls-010(wbp-3055)、ak-103(hx-008)、ak-105、cs-1003、hlx-10、mga-012、bi-754091、agen-2034、js-001(特瑞普利单抗)、jnj-63723283、杰诺单抗(cbt-501)、lzm-009、bcd-100、ly-3300054、shr-1201、shr-1210(卡瑞利珠单抗)、sym-021、abbv-181、pd1-pik、bat-1306(msb0010718c)、cx-072、cbt-502、tsr-042(多塔利单抗)、msb-2311、jtx-4014、bgb-a333、shr-1316、cs-1001(wbp-3155、kn-035、ibi-308(信迪利单抗)、hlx-20、kl-a167、sti-a1014、sti-a1015(imc-001)、bcd-135、faz-053、tqb-2450、mdx1105-01、gs-4224、gs-4416、incb086550、max10181，以及多特异性抑制剂fpt-155(ctla4/pd-l1/cd28)、pf-06936308(pd-1/ctla4)、mgd-013(pd-1/lag-3)、ro-7247669(pd-1/lag-3)、fs-118(lag-3/pd-l1)、mgd-019(pd-1/ctla4)、kn-046(pd-1/ctla4)、medi-5752(ctla4/pd-1)、ro-7121661(pd-1/tim-3)、xmab-20717(pd-1/ctla4)、ak-104(ctla4/pd-1)、m7824(pd-l1/tgfβ-ec结构域)、ca-170(pd-l1/vista)、cdx-527(cd27/pd-l1)、ly-3415244(tim-3/pdl1)、rg7769(pd-1/tim-3)和inbrx-105(4-1bb/pdl1)、gns-1480(pd-l1/egfr)、rg-7446(tecentriq，阿特珠单抗)、abbv-181、纳武单抗(bms-936558、mdx-1106)、派姆单抗(mk-3477、sch-900475、兰博单抗(lambrolizumab)，cas登记号1374853
‑‑
91
‑‑
4)、匹地利珠单抗、pf-06801591、bgb-a317(替雷利珠单抗)、gls-010(wbp-3055)、ak-103(hx-008)、cs-1003、hlx-10、mga-012、bi-754091、regn-2810(西米普利单抗)、agen-2034、js-001(特瑞普利单抗)、jnj-63723283、杰诺单抗(cbt-501)、lzm-009、bcd-100、ly-3300054、shr-1201、shr-1210(卡瑞利珠单抗)、sym-021、abbv-181、ak-105、pd1-pik、bat-1306、bms-936559、阿特珠单抗(mpdl3280a)、度伐利尤单抗(medi-4736)、阿维鲁单抗、ck-301(msb0010718c)、medi-0680、cx-072、cbt-502、pdr-001(斯巴达珠单抗)、001(斯巴达珠单抗)、msb-2311、jtx-4014、bgb-a333、shr-1316、cs-1001(wbp-3155、kn-035、ibi-308(信迪利单抗)、hlx-20、kl-a167、sti-a1014、sti-a1015(imc-001)、bcd-135、faz-053、tqb-2450和mdx1105-01，以及例如国际专利公布号wo2018195321、wo2020014643、wo2019160882和wo2018195321中所述的那些。
[0313]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂与mcl1细胞凋亡调节因子(bcl2家
族成员)(mcl1、tm；eat；mcl1l；mcl1s；mcl-1；bcl2l3；mcl1-es；bcl2-l-3；mcl1/eat；ncbi基因id：4170)的抑制剂组合。mcl1抑制剂的示例包括amg-176、amg-397、s-64315和azd-5991、483-lm、a-1210477、umi-77、jky-5-037以及wo2018183418、wo2016033486和wo2017147410中所述的那些。
[0314]
toll样受体(tlr)激动剂
[0315]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与toll样受体(tlr)的激动剂组合，所述激动剂例如tlr1(ncbi基因id：7096)、tlr2(ncbi基因id：7097)、tlr3(ncbi基因id：7098)、tlr4(ncbi基因id：7099)、tlr5(ncbi基因id：7100)、tlr6(ncbi基因id：10333)、tlr7(ncbi基因id：51284)、tlr8(ncbi基因id：51311)、tlr9(ncbi基因id：54106)和/或tlr10(ncbi基因id：81793)的激动剂。可以共同施用的示例tlr7激动剂包括但不限于：ds-0509、gs-9620、lhc-165、tmx-101(咪喹莫特)、gsk-2245035、瑞喹莫德、dsr-6434、dsp-3025、imo-4200、mct-465、medi-9197、3m-051、sb-9922、3m-052、limtop、tmx-30x、tmx-202、rg-7863、rg-7795，以及us20100143301(gilead sciences)、us20110098248(gilead sciences)和us20090047249(gilead sciences)、us20140045849(janssen)、us20140073642(janssen)、wo2014/056953(janssen)、wo2014/076221(janssen)、wo2014/128189(janssen)、us20140350031(janssen)、wo2014/023813(janssen)、us20080234251(array biopharma)、us20080306050(array biopharma)、us20100029585(ventirx pharma)、us20110092485(ventirx pharma)、us20110118235(ventirx pharma)、us20120082658(ventirx pharma)、us20120219615(ventirx pharma)、us20140066432(ventirx pharma)、us20140088085(ventirx pharma)、us20140275167(novira therapeutics)和us20130251673(novira therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的tlr7/tlr8激动剂是nktr-262。可以共同施用的示例tlr8激动剂包括但不限于e-6887、imo-4200、imo-8400、imo-9200、mct-465、medi-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、gs-9688、vtx-1463、vtx-763、3m-051、3m-052，以及us20140045849(janssen)、us20140073642(janssen)、wo2014/056953(janssen)、wo2014/076221(janssen)、wo2014/128189(janssen)、us20140350031(janssen)、wo2014/023813(janssen)、us20080234251(array biopharma)、us20080306050(array biopharma)、us20100029585(ventirx pharma)、us20110092485(ventirx pharma)、us20110118235(ventirx pharma)、us20120082658(ventirx pharma)、us20120219615(ventirx pharma)、us20140066432(ventirx pharma)、us20140088085(ventirx pharma)、us20140275167(novira therapeutics)和us20130251673(novira therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例tlr9激动剂包括但不限于ast-008、cmp-001、imo-2055、imo-2125、利尼莫特(litenimod)、mgn-1601、bb-001、bb-006、imo-3100、imo-8400、ir-103、imo-9200、阿格托莫特(agatolimod)、dims-9054、dv-1079、dv-1179、azd-1419、来非莫特(leftolimod)(mgn-1703)、cyt-003、cyt-003-qbg10和pul-042。tlr3激动剂的示例包括雷他莫德、聚iclc、apoxxim、iph-33、mct-465、mct-475和nd-1.1。
[0316]
tlr8抑制剂的示例包括但不限于e-6887、imo-8400、imo-9200和vtx-763。
[0317]
tlr8激动剂的示例包括但不限于mct-465、莫托莫德、gs-9688和vtx-1463。
[0318]
tlr9抑制剂的示例包括但不限于ast-008、imo-2055、imo-2125、来菲特莫德
(lefitolimod)、利泰莫德、mgn-1601和pul-042。
[0319]
tlr7/tlr8激动剂的示例，诸如nktr-262、imo-4200、medi-9197(替拉莫德)、瑞喹莫德；
[0320]
tlr激动剂的示例包括但不限于：来菲特莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、雷他莫德、dsp-0509、al-034、g-100、可比托莫德(cobitolimod)、ast-008、莫托莫德、gsk-1795091、gsk-2245035、vtx-1463、gs-9688、lhc-165、bdb-001、rg-7854、替拉莫德。
[0321]
在一些实施方案中，该治疗剂是干扰素基因(sting)的刺激剂。在一些实施方案中，sting受体激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：adu-s100(miw-815)、sb-11285、mk-1454、sr-8291、advca0848、gsk-532、syn-sting、msa-1、sr-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(dmxaa)、环状gamp(cgamp)和环状二amp。
[0322]
tcr信号传导调节剂
[0323]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与t细胞受体(tcr)信号传导调节剂的一种或多种激动剂或拮抗剂组合。t细胞通过tcr活化对于胸腺细胞发育和效应t细胞功能是必需的。tcr活化促进信号传导级联反应，其通过调节细胞因子产生、细胞存活、增殖和分化最终决定细胞的命运。tcr信号传导调节剂的示例包括但不限于：cd2(分化簇2、lfa-2、t11、lfa-3受体)、cd3(分化簇3)、cd4(分化簇4)、cd8(分化簇8)、cd28(分化簇28)、cd45(ptprc、b220、gp180)、lat(用于活化t细胞的接头，lat1)、lck、lfa-1(itgb2、cd18、lad、lcamb)、src、zap-70、slp-76、dgkα、cbl-b、cish、hpk1。可以共同施用的分化簇3(cd3)的激动剂的示例包括但不限于mgd015。
[0324]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可以正向调节t细胞或nk细胞活化并防止肿瘤微环境内癌细胞的免疫逃逸。刺激性免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节t细胞应答(例如，在xu等人,j exp clin cancer res.(2018)37:110中综述)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节nk细胞应答(例如，在davis等人,semin immunol.(2017)31:64
–
75以及chiossone等人,nat rev immunol.(2018)18(11):671-688)。
[0325]
免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于cd27、cd70；cd40、cd40lg；cd47、cd48(slamf2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(tmigd2、cd28h)、cd84(ly9b、slamf5)、cd96、cd160、ms4a1(cd20)、cd244(slamf4)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(ncr3lg1、b7h6)；herv-h ltr相关2(hhla2、b7h7)；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l)；tnfrsf8(cd30)、tnfsf8(cd30l)；tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1)、tnfrsf9(cd137)、tnfsf9(cd137l)；tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2)、tnfrsf10(trail)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；tnfrsf17(bcma、cd269)、tnfsf13b(baff)；tnfrsf18(gitr)、tnfsf18(gitrl)；mhc i类多肽相关序列a(mica)；mhc i
类多肽相关序列b(micb)；cd274(pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd-1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd80(b7-1)、cd28；nectin细胞粘附分子2(nectin2、cd112)；cd226(dnam-1)；脊髓灰质炎病毒受体(pvr)细胞粘附分子(pvr、cd155)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)；含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(timd4；tim4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim-3)；半乳凝素9(lgals9)；淋巴细胞活化3(lag-3、cd223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(slamf1、slam、cd150)；淋巴细胞抗原9(ly9、cd229、slamf3)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、cd319)；ul16结合蛋白1(ulbp1)；ul16结合蛋白2(ulbp2)；ul16结合蛋白3(ulbp3)；视黄酸早期转录物1e(raet1e；ulbp4)；视黄酸早期转录物1g(raet1g；ulbp5)；视黄酸早期转录物1l(raet1l；ulbp6)；淋巴细胞活化3(cd223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)；杀伤细胞凝集素样受体c1(klrc1、nkg2a、cd159a)；杀伤细胞凝集素样受体k1(klrk1、nkg2d、cd314)；杀伤细胞凝集素样受体c2(klrc2、cd159c、nkg2c)；杀伤细胞凝集素样受体c3(klrc3、nkg2e)；杀伤细胞凝集素样受体c4(klrc4、nkg2f)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)；杀伤细胞凝集素样受体d1(klrd1)。
[0326]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。说明性t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于cd274(pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1配体2(pdcd1lg2、pd-l2、cd273)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；含pvr相关免疫球蛋白结构域(pvrig、cd112r)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)；淋巴细胞活化3(lag-3、cd223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim-3)；半乳凝素9(lgals9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)。在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种t细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性t细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于cd27、cd70；cd40、cd40lg；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l)；tnfrsf9(cd137)、tnfsf9(cd137l)；tnfrsf18(gitr)、tnfsf18(gitrl)；cd80(b7-1)、cd28；nectin细胞粘附分子2(nectin2、cd112)；cd226(dnam-1)；cd244(2b4、slamf4)、脊髓灰质炎病毒受体(pvr)细胞粘附分子(pvr、cd155)。参见例如xu等人,j exp clin cancer res.(2018)37:110。
[0327]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种nk细胞
565)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)(gohil等人,oncoimmunology.2017年5月17日；6(7):e1326437)；pd-l1(horn等人,oncotarget.2017年8月3日；8(35):57964-57980)；以及egfrviii(yang等人,cancer lett.2017年9月10日；403:224-230)。
[0333]
双特异性和三特异性自然杀伤(nk)细胞衔接物
[0334]
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与双特异性nk细胞衔接物(bike)或三特异性nk细胞衔接物(trike)(例如，不具有fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有fc)组合：nk细胞活化受体，例如cd16a、c型凝集素受体(cd94/nkg2c、nkg2d、nkg2e/h和nkg2f)、天然细胞毒性受体(nkp30、nkp44和nkp46)、杀伤细胞c型凝集素样受体(nkp65、nkp80)、fc受体fcγr(其介导抗体依赖性细胞毒性)、slam家族受体(例如，2b4、slam6和slam7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)(kir-2ds和kir-3ds)、dnam-1和cd137(41bb)。可以共同施用的例示性抗cd16双特异性抗体、bike或trike包括afm26(bcma/cd16a)和afm-13(cd16/cd30)。视情况而定，抗cd16结合双特异性分子可具有或可不具有fc。可以共同施用的例示性双特异性nk细胞衔接物靶向cd16和如本文所述的一种或多种肿瘤相关抗原，包括例如cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd123、egfr、epcam、神经节苷脂gd2、her2/neu、hla ii类和folr1。bike和trike例如在以下文献中描述：felices等人,methods mol biol.(2016)1441:333
–
346；fang等人,semin immunol.(2017)31:37-54。
[0335]
造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂
[0336]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1，hpk1；ncbi基因id：11184)的抑制剂组合。造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂的示例包括但不限于wo-2018183956、wo-2018183964、wo-2018167147、wo-2018183964、wo-2016205942、wo-2018049214、wo-2018049200、wo-2018049191、wo-2018102366、wo-2018049152、wo2020092528、wo2020092621和wo-2016090300中所述的那些。
[0337]
细胞凋亡信号调节激酶(ask)抑制剂
[0338]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与ask抑制剂(例如丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(map3k5；ask1、mapkkk5、mekk5；ncbi基因id：4217)的抑制剂组合。ask1抑制剂的示例包括但不限于wo 2011/008709(gilead sciences)和wo2013/112741(gilead sciences)中所述的那些。
[0339]
布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂
[0340]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与布鲁顿酪氨酸激酶(btk、agmx1、at、atk、bpk、ighd3、imd1、psctk1、xla；ncbi基因id：695)的抑制剂组合。btk抑制剂的示例包括但不限于：(s)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7h-嘌呤-8(9h)-酮、阿卡替尼(acp-196)、bgb-3111、cb988、hm71224、依鲁替尼(imbruvica)、m-2951(依武布替尼(evobrutinib))、m7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ono-4059)、prn-1008、司培替尼(cc-292)、tak-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、arq-531、shr-1459、dtrmwxhs-12、tas-5315、calquence azd6738、calquence danvatirsen。
[0341]
细胞周期素依赖性激酶(cdk)抑制剂
[0342]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与以下物质的抑制剂组合：细胞周期素依赖性激酶1(cdk1、cdc2；cdc28a；p34cdc2；ncbi基因id：983)；细胞周期
素依赖性激酶2(cdk2、cdkn2；p33(cdk2)；ncbi基因id：1017)；细胞周期素依赖性激酶3(cdk3；ncbi基因id：1018)；细胞周期素依赖性激酶4(cdk4、cmm3；psk-j3；ncbi基因id：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(cdk6、mcph12；plstire；ncbi基因id：1021)；细胞周期素依赖性激酶7(cdk7、cak；cak1；hcak；mo15；stk1；cdkn7；p39mo15；ncbi基因id：1022)；细胞周期素依赖性激酶9(cdk9、tak；c-2k；ctk1；cdc2l4；pitalre；ncbi基因id：1025)。cdk1、2、3、4、6、7和/或9的抑制剂包括但不限于：阿贝西利、阿伏西地(hmr-1275，夫拉平度)、at-7519、迪那西利、爱博新(ibrance)、flx-925、lee001、帕博西利、瑞博西利、利戈替布(rigosertib)、selinexor、ucn-01、sy1365、ct-7001、sy-1365、g1t38、米尔西利、曲拉西利、pf-06873600、azd4573和tg-02。
[0343]
盘状结构域受体(ddr)抑制剂
[0344]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与以下物质的抑制剂组合：盘状结构域受体酪氨酸激酶1(ddr1、cak、cd167、ddr、eddr1、hgk2、mck10、nep、ntrk4、ptk3、ptk3a、rtk6、trke；ncbi基因id：780)；以及/或者盘状结构域受体酪氨酸激酶2(ddr2、mig20a、ntrkr3、tkt、tyro10、wrcn；ncbi基因id：4921)的抑制剂组合。ddr抑制剂的示例包括但不限于达沙替尼以及wo2014/047624(gilead sciences)、us 2009-0142345(takeda pharmaceutical)、us 2011-0287011(oncomed pharmaceuticals)、wo2013/027802(chugai pharmaceutical)和wo2013/034933(imperial innovations)中所公开的那些。
[0345]
组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂
[0346]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与组蛋白脱乙酰酶例如组蛋白脱乙酰酶9(hdac9、hd7、hd7b、hd9、hdac、hdac7、hdac7b、hdac9b、hdac9fl、hdrp、mitr；基因id：9734)的抑制剂组合。hdac抑制剂的示例包括但不限于：艾贝司他(abexinostat)、acy-241、ar-42、bebt-908、贝利司他(belinostat)、ckd-581、cs-055(hbi-8000)、cudc-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(jnj-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、shp-141、丙戊酸(val-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)、罗米地辛、妥西司他(tucidinostat)。
[0347]
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(ido1)抑制剂
[0348]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido1；ncbi基因id：3620)的抑制剂组合。ido1抑制剂的示例包括但不限于blv-0801、艾卡哚司他、f-001287、gbv-1012、gbv-1028、gdc-0919、吲哚莫德、nktr-218、基于nlg-919的疫苗、pf-06840003、吡喃萘醌衍生物(sn-35837)、瑞米司他、sblk-200802、bms-986205和shido-st、eos-200271、khk-2455、ly-3381916。
[0349]
janus激酶(jak)抑制剂
[0350]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与以下激酶的抑制剂组合：janus激酶1(jak1、jak1a、jak1b、jtk3；ncbi基因id：3716)；janus激酶2(jak2、jtk10、thcyt3；ncbi基因id：3717)；以及/或者janus激酶3(jak3、jak-3、jak3_human、jakl、l-jak、ljak；ncbi基因id：3718)。jak抑制剂的示例包括但不限于at9283、azd1480、巴瑞替尼(baricitinib)、bms-911543、菲卓替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(glpg0634)、
甘地替尼(gandotinib)(ly2784544)、incb039110(伊他替尼(itacitinib))、来他替尼(lestaurtinib)、莫米替尼(momelotinib)(cyt0387)、ns-018、帕克替尼(pacritinib)(sb1518)、培非替尼(peficitinib)(asp015k)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(以前称为枸橼酸托法替尼(tasocitinib))、incb052793和xl019。
[0351]
基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂
[0352]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与基质金属蛋白酶(mmp)的抑制剂组合，所述抑制剂例如以下项的抑制剂：mmp1(ncbi基因id：4312)、mmp2(ncbi基因id：4313)、mmp3(ncbi基因id：4314)、mmp7(ncbi基因id：4316)、mmp8(ncbi基因id：4317)、mmp9(ncbi基因id：4318)、mmp10(ncbi基因id：4319)、mmp11(ncbi基因id：4320)、mmp12(ncbi基因id：4321)、mmp13(ncbi基因id：4322)、mmp14(ncbi基因id：4323)、mmp15(ncbi基因id：4324)、mmp16(ncbi基因id：4325)、mmp17(ncbi基因id：4326)、mmp19(ncbi基因id：4327)、mmp20(ncbi基因id：9313)、mmp21(ncbi基因id：118856)、mmp24(ncbi基因id：10893)、mmp25(ncbi基因id：64386)、mmp26(ncbi基因id：56547)、mmp27(ncbi基因id：64066)和/或mmp28(ncbi基因id：79148)。mmp9抑制剂的示例包括但不限于马立马司他(bb-2516)、西马司他(ro 32-3555)、gs-5745(安德卡利昔单抗)以及wo 2012/027721(gilead biologics)中所述的那些。
[0353]
ras和ras途径抑制剂
[0354]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与以下项的抑制剂组合：kras原癌基因gtp酶(kras；又名ns；ns3；cfc2；rald；k-ras；kras1；kras2；rask2；ki-ras；c-k-ras；k-ras2a；k-ras2b；k-ras4a；k-ras4b；c-ki-ras2；ncbi基因id：3845)；nras原癌基因gtp酶(nras；又名ns6；cmns；ncms；alps4；n-ras；nras1；ncbi基因id：4893)；hras原癌基因gtp酶(hras；又名ctlo；kras；hamsv；hras1；kras2；rash1；rask2；ki-ras；p21ras；c-h-ras；c-k-ras；h-rasidx；c-ki-ras；c-bas/has；c-ha-ras1；ncbi基因id：3265)。ras抑制剂可以在多核苷酸(例如，转录抑制剂)或多肽(例如，gtp酶抑制剂)水平上抑制ras。在一些实施方案中，抑制剂靶向ras途径中的一种或多种蛋白质，例如抑制egfr、ras、raf(a-raf、b-raf、c-raf)、mek(mek1、mek2)、erk、pi3k、akt和mtor中的一种或多种。
[0355]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与kras的抑制剂组合。kras抑制剂的示例包括amg-510、coti-219、mrtx-1257、ars-3248、ars-853、wdb-178、bi-3406、bi-1701963、ars-1620(g12c)、sml-8-73-1(g12c)、化合物3144(g12d)、kobe0065/2602(ras gtp)、rt11、mrtx-849(g12c)和k-ras(g12d)-选择性抑制肽，包括krpep-2(ac-rrcplyisydpvcrr-nh2)(seq id no:152)和krpep-2d(ac-rrrrcplyisydpvcrrrr-nh2)(seq id no:153)。
[0356]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与kras mrna的抑制剂组合。例示性kras mrna抑制剂包括抗kras u1适配物、azd-4785、sig12d-loder
tm
和sig12d外泌体。
[0357]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与mek的抑制剂组合。可以共同施用的说明性mek抑制剂包括比美替尼、考比替尼、pd-0325901、匹马替布、rg-7304、司美替尼、曲美替尼和司美替尼。
[0358]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与akt的抑制剂组合。
可以共同施用的说明性akt抑制剂包括rg7440、mk-2206、伊帕曲替尼、阿富塞替尼、azd5363、arq-092、卡帕塞替尼、曲西立滨、abtl-0812(pi3k/akt/mtor)。
[0359]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与raf的抑制剂组合。可以共同施用的说明性raf抑制剂包括bgb-283(raf/egfr)、hm-95573、lxh-254、ly-3009120、rg7304、tak-580、达拉非尼、维莫非尼、康奈非尼(lgx818)、plx8394、raf-265(raf/vegfr)、asn-003(raf/pi3k)。
[0360]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与erk的抑制剂组合。可以共同施用的说明性erk抑制剂包括ltt-462、ly-3214996、mk-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)、gdc-0994和优立替尼。
[0361]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与pi3k的抑制剂组合。可以共同施用的说明性pi3k抑制剂包括艾德利西布阿博利西布、布帕利西布、吡替西布(pictilisib)、依格尼西布(ipi-549)。可以共同施用的说明性pi3k/mtor抑制剂包括达托利西布(dactolisib)、奥米帕西布(omipalisib)、沃塔西布(voxtalisib)、吉达利塞(gedatolisib)、gsk2141795、rg6114。
[0362]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与mtor的抑制剂组合。可以共同施用的说明性mtor抑制剂包括：沙帕色替、维斯图替尼(vistusertib)(azd2014)、me-344、西罗莫司(口服纳米无定形制剂，癌症)、tyme-88(mtor/细胞色素p450 3a4)。
[0363]
在某些实施方案中，具有cdkn2a突变的ras驱动的癌症(例如，nsclc)可以通过共同施用mek抑制剂司美替尼和cdk4/6抑制剂帕博西利来抑制。参见例如zhou等人,cancer lett.2017年11月1日；408:130-137。而且，k-ras和突变体n-ras可以通过不可逆的erbb1/2/4抑制剂来那替尼来降低。参见例如booth等人,cancer biol ther.2018年2月1日；19(2):132-137。
[0364]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与ras的抑制剂组合。ras抑制剂的示例包括neo-100、瑞格替尼；
[0365]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与egfr的拮抗剂组合，所述拮抗剂诸如amg-595、耐昔妥珠单抗、abbv-221、depatuxizumab mafodotin(abt-414)、托木妥昔单抗、abt-806、维克替比、莫妥昔单抗、rm-1929。
[0366]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(ptpn11；bptp3、cfc、jmml、metcds、ns1、ptp-1d、ptp2c、sh-ptp2、sh-ptp3、shp2；ncbi基因id：5781)的抑制剂组合。shp2抑制剂的示例包括tno155(shp-099)、rmc-4550、jab-3068、rmc-4630、sar442720，以及wo2018172984和wo2017211303中所述的那些。
[0367]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与丝裂原活化蛋白激酶7(map2k7、jnkk2、mapkk7、mek、mek 7、mkk7、prkmk7、sapkk-4、sapkk4；ncbi基因id：5609)的抑制剂组合。mek抑制剂的示例包括：安卓奎诺尔、比美替尼(binimetinib)、ck-127、考比替尼(cobimetinib)(gdc-0973，xl-518)、mt-144、司美替尼(selumetinib)(azd6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(gsk1120212)、阿瑟替布(uprosertib) 曲美替尼、pd-0325901、匹马替布(pimasertib)、ltt462、as703988、cc-90003、瑞法替尼(refametinib)、tak-733、ci-1040、rg7421。
[0368]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与以下项的抑制剂组
合：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(pik3ca、clapo、clove、cws5、mcap、mcm、mcmtc、pi3k、pi3k-α、p110-α；ncbi基因id：5290)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基β(pik3cb、p110beta、pi3k、pi3kbeta、pik3c1；ncbi基因id：5291)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(pik3cg、pi3cg、pi3k、pi3kγ、pik3、p110γ、p120-pi3k；基因id：5494)；以及/或者磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(pik3cd、apds、imd14、p110delta、pi3k、p110d，ncbi基因id：5293)。在一些实施方案中，pi3k抑制剂是泛pi3k抑制剂。pi3k抑制剂的示例包括但不限于：acp-319、aeza-129、amg-319、as252424、azd8186、bay 1082439、bez235、比米利西布(bimiralisib)(pqr309)、布帕利西布(buparlisib)(bkm120)、byl719(阿尔贝利西布)、羧胺三唑乳清酸盐(cto)、ch5132799、clr-457、clr-1401、帕潘西伯(bay 80-6946)、ds-7423、达克利司(dactolisib)、杜韦利西布(duvelisib)(ipi-145)、非美诺司他(fimepinostat)(cudc-907)、吉达利塞(pf-05212384)、gdc-0032、gdc-0084(rg7666)、gdc-0077、哌替西布(pictilisib)(gdc-0941)、gdc-0980、gsk2636771、gsk2269577、gsk2141795、艾达拉西布(idelalisib)incb040093、incb50465、ipi-443、ipi-549、kar4141、ly294002、ly3023414、(来那替尼)、奈米拉西布(nemiralisib)(gsk2269557)、奥米帕利西布(omipalisib)(gsk2126458，gsk458)、oxy111a、帕努西布(panulisib)(p7170，ak151761)、pa799、哌立福辛(krx-0401)、匹拉利塞(pilaralisib)(sar245408；xl147)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)(xc-302)、sar260301、塞来利西布(seletalisib)(ucb-5857)、塞拉贝西布(serabelisib)(ink-1117、mln-1117、tak-117)、sf1126、索诺西布(sonolisib)(px-866)、rg6114、rg7604、瑞格色替钠(on-01910钠)、rp5090、特那西布(tenalisib)(rp6530)、rv-1729、srx3177、塔塞西布(taselisib)、tg100115、茵巴利西布(umbralisib)(tgr-1202)、tgx221、沃塔西布(sar245409)、vs-5584、wx-037、x-339、x-414、xl499、xl756、渥曼青霉素、zstk474，以及wo2005/113556(icos)、wo 2013/052699(gilead calistoga)、wo2013/116562(gilead calistoga)、wo 2014/100765(gilead calistoga)、wo 2014/100767(gilead calistoga)和wo 2014/201409(gilead sciences)中所述的化合物。
[0369]
脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂
[0370]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与脾相关酪氨酸激酶(syk，p72-syk，gene id：6850)的抑制剂组合。syk抑制剂的示例包括但不限于6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、bay-61-3606、赛度替尼(cerdulatinib)(prt-062607)、依托司替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib)(r788)、hmpl-523、nvp-qab 205aa、r112、r343、他马替尼(tamatinib)(r406)，以及us 8450321(gilead connecticut)中所述的那些和u.s.2015/0175616中所述的那些。
[0371]
酪氨酸激酶抑制剂(tki)
[0372]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与酪氨酸激酶抑制剂(tki)组合。tki可靶向表皮生长因子受体(egfr)以及成纤维细胞生长因子(fgf)、血小板衍生生长因子(pdgf)和血管内皮生长因子(vegf)的受体。tki的示例包括但不限于：阿西替尼、阿法替尼、arq-087(德拉赞替尼)、asp5878、azd3759、azd4547、博舒替尼、布加替尼、卡
博替尼、西地尼布、克伦奥尼布、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、e-6201、厄达替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼(asp-2215)、fp-1039、hm61713、埃克替尼、伊马替尼、kx2-391(src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、odm-203、奥莫替尼、奥希替尼(azd-9291)、帕唑帕尼、帕纳替尼、波齐替尼、奎扎替尼、拉多替尼、罗西替尼、索凡替尼(hmpl-012)、舒尼替尼、l-苹果酸法米替尼(mac-4)、替沃尼布、th-4000、替沃尼布和medi-575(抗pdgfr抗体)、tak-659、卡博替尼。
[0373]
化学治疗剂(护理标准)
[0374]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与化学治疗剂或抗肿瘤剂组合。
[0375]
如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学疗剂”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质性(例如非肽性)化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimemylolomelamine)；内脂，例如布拉酸和布拉它辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓虫素、愈伤组织抑制素(callystatin)；cc-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物kw-2189和cbi-tmi；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮杂胞苷；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化二氯甲基二乙胺、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γii和卡奇霉素phii1)、达尼霉素(包括达尼霉素a)、双膦酸盐(诸如氯膦酸盐)、埃斯帕米霉素、新抑癌素发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素c)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、喷司他汀、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放射治疗剂，诸如radium-223、177-lu-psma-617；单端孢霉烯，尤其是t-2毒素、疣孢菌素(verracurin)a、杆孢菌素(roridin)a和蛇形菌素(anguidine)；紫杉烷类，诸如紫杉醇
白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、多西他赛卡巴他赛、bind-014、替司他赛；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、nc-6004纳米铂；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西尔(hestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-k(psk)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定、三亚胺醌；2,2',2
”‑
三氯三甲胺；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；昔洛达(xeoloda)；伊班膦酸盐；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs 2000；二氟甲基鸟氨酸(dfmo)；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨；nuc-1031；folfox(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂)；folfiri(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)；folfoxiri(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)、folfirinox(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此类试剂可以缀合到抗体或本文所述的任何靶向剂上，以形成抗体-药物缀合物(adc)或靶向药物缀合物。
[0376]“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)、芳香酶抑制剂、抗雄激素以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用。抗雌激素和serm的示例包括例如他莫昔芬(包括nolvadextm)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、ly117018、奥那司酮和托瑞米芬芳香酶的抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。示例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑来曲唑和阿那曲唑抗雄激素的示例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、odm-201、apc-100、odm-204。孕酮受体拮抗剂的示例包括奥那司酮。
[0377]
抗血管生成剂
[0378]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗血管生成剂组合。可以共施用的抗血管生成剂包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、瑞戈非尼、尼古帕尼、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨来源的抑制剂、紫杉醇(纳布-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳素衍生物(由雪蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-羧酸(laca)、顺式羟基脯氨酸、d,i-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、鸡金属蛋
白酶-3的抑制剂(chimp-3)、糜蛋白酶抑素、β-环糊精十四硫酸盐、依泊霉素、夫马菌素、硫代苹果酸金钠、右旋青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酮酸二钠或“cca”、沙利度胺、血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂(诸如bb-94)、s100a9的抑制剂(诸如他喹莫德)。其他抗血管新生剂包括抗体、优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-fgf、α-fgf、fgf-5、vegf同种型、vegf-c、hgf/sf和ang-1/ang-2。
[0379]
抗纤维化剂
[0380]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗纤维化剂组合。可以共同施用的抗纤维化剂包括但不限于诸如β-氨基丙腈(bapn)的化合物，以及us 4965288中公开的涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症中的用途和us 4997854中公开的涉及抑制lox以治疗各种病理纤维化状态的化合物的化合物，这些专利以引用方式并入本文。另外的示例性抑制剂在涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺的化合物的us 4943593、涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的us 5021456、us 5059714、us 5120764、us 5182297、us 5252608以及us 2004-0248871中描述，这些专利以引用方式并入本文。
[0381]
示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基基团反应的伯胺，并且更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，诸如以下伯胺：乙二胺、肼、苯肼以及它们的衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈，诸如bapn或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤代胺，诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对卤代苄胺；以及硒高半胱氨酸内酯。
[0382]
其他抗纤维化剂是渗入或不渗入细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基氧化脱氨基的醛衍生物。示例包括硫醇胺(特别是d-青霉胺)及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、d-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。
[0383]
抗炎剂
[0384]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与抗炎剂组合。示例抗炎剂包括但不限于以下项中的一种或多种的抑制剂：精氨酸酶(arg1(ncbi基因id：383)、arg2(ncbi基因id：384))、碳酸酐酶(ca1(ncbi基因id：759)、ca2(ncbi基因id：760)、ca3(ncbi基因id：761)、ca4(ncbi基因id：762)、ca5a(ncbi基因id：763)、ca5b(ncbi基因id：11238)、ca6(ncbi基因id：765)、ca7(ncbi基因id：766)、ca8(ncbi基因id：767)、ca9(ncbi基因id：768)、ca10(ncbi基因id：56934)、ca11(ncbi基因id：770)、ca12(ncbi基因id：771)、ca13(ncbi基因id：377677)、ca14(ncbi基因id：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1；ncbi基因id：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2；ncbi基因id：5743)、分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges；基因id：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox；ncbi基因id：240)、可溶性环氧化物水解酶2(ephx2、seh；ncbi基因id：2053)和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(map3k8、tpl2；ncbi基因id：1326)。在一些实施方案中，抑制剂是双抑制剂，例如cox-2/cox-1、cox-2/seh、cox-2/ca、cox-2/5-lox的
双抑制剂。
[0385]
可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1；ncbi基因id：5742)的抑制剂的示例包括但不限于莫苯唑酸、gly-230和trk-700。
[0386]
可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2；ncbi基因id：5743)的抑制剂的示例包括但不限于：双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、ap-101、塞来昔布、axs-06、双氯芬酸钾、drgt-46、aat-076、美索舒利、罗美昔布、美洛昔康、伐地昔布、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟鲁咪唑、非罗昔布、马伐昔布、ns-398、帕米格雷、帕瑞昔布、罗贝昔布、罗非昔布、吴茱萸次碱、替莫昔布和扎托洛芬。可以共同施用的双cox1/cox2抑制剂的示例包括但不限于hp-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、atb-346、hp-5000。可以共同施用的双cox-2/碳酸酐酶(ca)抑制剂的示例包括但不限于波马昔布和艾瑞昔布。
[0387]
可以共同施用的分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges；基因id：9536)的抑制剂的示例包括但不限于ly3023703、grc27864，以及wo2015158204、wo2013024898、wo2006063466、wo2007059610、wo2007124589、wo2010100249、wo2010034796、wo2010034797、wo2012022793、wo2012076673、wo2012076672、wo2010034798、wo2010034799、wo2012022792、wo2009103778、wo2011048004、wo2012087771、wo2012161965、wo2013118071、wo2013072825、wo2014167444、wo2009138376、wo2011023812、wo2012110860、wo2013153535、wo2009130242、wo2009146696、wo2013186692、wo2015059618、wo2016069376、wo2016069374、wo2009117985、wo2009064250、wo2009064251、wo2009082347、wo2009117987和wo2008071173中所述的化合物。还发现二甲双胍可抑制cox2/pge2/stat3轴，并且可以共同施用二甲双胍。参见例如tong等人,cancer lett.(2017)389:23-32；以及liu等人,oncotarget.(2016)7(19):28235-46。
[0388]
可以共同施用的碳酸酐酶(例如，ca1(ncbi基因id：759)、ca2(ncbi基因id：760)、ca3(ncbi基因id：761)、ca4(ncbi基因id：762)、ca5a(ncbi基因id：763)、ca5b(ncbi基因id：11238)、ca6(ncbi基因id：765)、ca7(ncbi基因id：766)、ca8(ncbi基因id：767)、ca9(ncbi基因id：768)、ca10(ncbi基因id：56934)、ca11(ncbi基因id：770)、ca12(ncbi基因id：771)、ca13(ncbi基因id：377677)、ca14(ncbi基因id：23632)中的一种或多种)的抑制剂的示例包括但不限于乙酰唑胺、甲醋唑胺、多佐胺、唑尼沙胺、布林佐胺和二氯苯磺胺。可以共同施用的双cox-2/ca1/ca2抑制剂包括cg100649。
[0389]
可以共同施用的花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox；ncbi基因id：240)的抑制剂的示例包括但不限于甲氯芬那酸钠、齐留通(zileuton)。
[0390]
可以共同施用的可溶性环氧化物水解酶2(ephx2、seh；ncbi基因id：2053)的抑制剂的示例包括但不限于wo2015148954中所述的化合物。可以共同施用的cox-2/seh的双抑制剂包括wo2012082647中所述的化合物。可以共同施用的seh和脂肪酸酰胺水解酶(faah；ncbi基因id：2166)的双抑制剂包括wo2017160861中所述的化合物。
[0391]
可以共同施用的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(map3k8、肿瘤进展基因座-2、tpl2；ncbi基因id：1326)的抑制剂的示例包括但不限于gs-4875、gs-5290、bhm-078，以及例如以下文献中所述的那些：wo2006124944、wo2006124692、wo2014064215、wo2018005435；
teli等人,j enzyme inhib med chem.(2012)27(4):558-70；gangwall等人,curr top med chem.(2013)13(9):1015-35；wu等人,bioorg med chem lett.(2009)19(13):3485-8；kaila等人,bioorg med chem.(2007)15(19):6425-42；以及hu等人,bioorg med chem lett.(2011)21(16):4758-61。
[0392]
肿瘤氧合剂
[0393]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与促进或增加肿瘤氧合或再氧合、或者防止或减少肿瘤缺氧的药剂组合。可以共同施用的例示性药剂包括例如低氧诱导因子1α(hif-1α)抑制剂，诸如pt-2977、pt-2385；vegf抑制剂，诸如贝伐单抗(bevasizumab)、imc-3c5、gnr-011、替尼比鲁单抗、lyn-00101、abt-165；以及/或者氧载体蛋白(例如，血红素一氧化氮和/或氧结合蛋白(hnox))，诸如wo2007/137767、wo 2007/139791、wo 2014/107171和wo 2016/149562中所述的omx-302和hnox蛋白。
[0394]
免疫治疗剂
[0395]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与免疫治疗剂组合。可以共同施用的示例性免疫治疗剂包括但不限于阿巴伏单抗(abagovomab)、abp-980、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿麦妥单抗(amatuximab)、安那莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴威单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)生物仿制药、比瓦妥珠单抗(bivatuzumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、cc49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠单抗(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、克利妥珠单抗(clivatuzumab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、曲齐妥单抗(drozitumab)、度利戈妥单抗(duligotumab)、杜西格单抗(dusigitumab)、埃克莫昔单抗(ecromeximab)、依米妥单抗(emibetuzumab)、恩司昔单抗(ensituximab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法妥珠单抗(farletuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、弗兰妥他单抗(flanvotumab)、氟妥昔单抗(futuximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥昔单抗(girentuximab)、格伦巴单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈单抗(igovomab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英达妥昔单抗(indatuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)(mdx-010、bms-734016和mdx-101)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛尔妥珠单抗(lorvotuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫西妥单抗(moxetumomab)、莫西妥单抗pasudotox、那普妥莫单抗(naptumomab)、那呐妥单抗(narnatumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、obi-833、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥纳妥珠单抗(onartuzumab)、莫妥组单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨妥珠单抗(parsatuzumab)、假单康(pasudotox)、帕曲妥单抗
ravtansine))、gsk2857916、humax-tf-adc(替索妥单抗维多汀(tisotumab vedotin))、imgn289、imgn529；imgn853(米韦妥昔单抗索维坦新(mirvetuximab soravtansine))、lop628、pca062、mdx-1203、medi-547、pf-06263507、pf-06647020、pf-06647263、pf-06664178、pf-06688992、pf-06804103、rg7450、rg7458、rg7598、sar566658、sgn-cd33a、ds-1602和ds-7300、ds-6157、ds-6000、tak-164、medi2228、medi7247、amg575。可以共同施用的adc例如在lambert等人,adv ther(2017)34:1015
–
1035以及de goeij,current opinion in immunology(2016)40:14
–
23中描述。
[0398]
可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的例示性治疗剂(例如，抗癌剂或抗肿瘤剂)包括但不限于一甲基瑞奥西汀e(mmae)、一甲基瑞奥西汀f(mmaf)、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物(例如，美坦新(mertansine)/恩坦新(emtansine)(dm1)、瑞维坦新(ravtansine)/索维坦新(soravtansine)(dm4))、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、吡咯并苯二氮杂卓(pbd)dna交联剂sc-dr002(d6.5)、倍癌霉素、微管抑制剂(mti)(例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素)、吡咯并苯并二氮杂卓(pbd)或其二聚体、倍癌霉素(a、b1、b2、c1、c2、d、sa、cc-1065)以及本文所述的其他抗癌剂或抗肿瘤剂。
[0399]
癌症基因疗法和细胞疗法
[0400]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与癌症基因疗法和细胞疗法组合。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替换突变或改变的基因；沉默突变基因的遗传修饰；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统(t细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或找到并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答的遗传方法。
[0401]
细胞疗法
[0402]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与一种或多种细胞疗法组合。说明性的细胞疗法包括但不限于共同施用一种或多种免疫细胞群。在一些实施方案中，免疫细胞是自然杀伤(nk)细胞、nk-t细胞、t细胞、γδt细胞、b细胞、细胞因子诱导的杀伤(cik)细胞、巨噬细胞(mac)、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、粒细胞、先天淋巴样细胞、巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、胸腺细胞、骨髓细胞和/或树突状细胞(dc)。在一些实施方案中，细胞疗法需要t细胞疗法，例如共同施用α/βtcr t细胞、γ/δtcr t细胞、调节t(treg)细胞和/或truc
tm
t细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要nk细胞疗法，例如共同施用nk-92细胞。视情况而定，细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。
[0403]
在一些实施方案中，细胞疗法需要共施用经工程改造以表达嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)tcr的免疫细胞。在特定实施方案中，免疫细胞群经工程改造以表达car，其中car包含肿瘤抗原结合结构域。在其他实施方案中，免疫细胞群经工程改造以表达经工程改造以靶向在肿瘤细胞表面上呈递的肿瘤衍生肽的t细胞受体(tcr)。在一个实施方案中，经工程改造以表达嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)tcr的免疫细胞是t细胞。在另一个实施方案中，经工程改造以表达嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)tcr的免疫细胞是nk细胞。
[0404]
就car的结构而言，在一些实施方案中，car包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞
内信号结构域。在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号结构域、共刺激结构域或初级信号结构域和共刺激结构域两者。在一些实施方案中，初级信号结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能信号结构域：cd3ζ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、常见fcrγ(fcerig)、fcrβ(fcεrlb)、cd79a、cd79b、fcγriia、dap10和dap12 4-1bb/cd137、激活nk细胞受体、免疫球蛋白、b7-h3、baffr、blame(slamf8)、btla、cd100(sema4d)、cd103、cd160(by55)、cd18、cd19、cd19a、cd2、cd247、cd27、cd276(b7-h3)、cd28、cd29、cd3δ、cd3ε、cd3γ、cd30、cd4、cd40、cd49a、cd49d、cd49f、cd69、cd7、cd84、cd8α、cd8β、cd96(tactile)、cd11a、cd11b、cd11c、cd11d、cds、ceacam1、crt am、细胞因子受体、dap-10、dnam1(cd226)、fcγ受体、gads、gitr、hvem(lightr)、ia4、icam-1、icam-1、igα(cd79a)、il-2rβ、il-2rγ、il-7rα、诱导型t细胞共刺激因子(icos)、整联蛋白、itga4、itga4、itga6、itgad、itgae、itgal、itgam、itgax、itgb2、itgb7、itgb1、kirds2、lat、lfa-1、lfa-1、与cd83结合的配体、light、light、ltbr、ly9(cd229)、ly108、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1；cd1-1a/cd18)、mhc 1类分子、nkg2c、nkg2d、nkp30、nkp44、nkp46、nkp80(klrf1)、ox-40、pag/cbp、程序性死亡-1(pd-1)、psgl1、selplg(cd162)、信号淋巴细胞活化分子(slam蛋白)、slam(slamf1；cd150；ipo-3)、slamf4(cd244；2b4)、slamf6(ntb-a、slamf7、slp-76、tnf受体蛋白、tnfr2、tnfsf14、toll配体受体、trance/rankl、vla1或vla-6，或它们的片段、截短形式或组合。
[0405]
在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能结构域：cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、cd2、cd7、light、nkg2c、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、myd88、b7-h3、与cd83特异性结合的配体、cds、icam-1、gitr、baffr、hvem(lightr)、slamf7、nkp80(klrfi)、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、itgae、cd103、itgal、cd1a(ncbi基因id：909)、cd1b(ncbi基因id：910)、cd1c(ncbi基因id：911)、cd1d(ncbi基因id：912)、cd1e(ncbi基因id：913)、itgam、itgax、itgb1、cd29、itgb2(cd18、lfa-1)、itgb7、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、nkp44、nkp30、nkp46和nkg2d。
[0406]
在一些实施方案中，跨膜结构域包含来源于选自由以下项组成的组的蛋白质的跨膜结构域：t-细胞受体的α、β或ζ链、cd28、cd3ε、cd3δ、cd3γ、cd45、cd4、cd5、cd7、cd8α、cd8β、cd9、cd11a、cd11b、cd11c、cd11d、cd16、cd18、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154、kirds2、ox40、cd2、cd27、icos(cd278)、4-1bb(cd137)、gitr、cd40、baffr、hvem(lightr)、slamf7、nkp80(klrf1)、cd19、cd19a、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga1、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd1a、cd1b、cd1c、cd1d、cd1e、itgae、cd103、itgal、itgam、itgax、itgb1、itgb2、itgb7、cd29、itgb2(lfa-1、cd18)、itgb7、tnfr2、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、pag/cbp、nkp44、nkp30、nkp46、nkg2d和nkg2c激活nk细胞受体、免疫球蛋白、btla、cd247、cd276(b7-h3)、cd30、cd84、cds、细胞因子受体、fcγ受体、gads、icam-1、igα(cd79a)、整联蛋白、lat、与cd83结合的配体、light、mhc 1类分子、
pag/cbp、tnfsf14、toll配体受体、trance/rankl，或它们的片段、截短形式或组合。
[0407]
在一些实施方案中，car包含铰链结构域。铰链结构域可来源于选自由以下项组成的组的蛋白质：cd2、cd3δ、cd3ε、cd3γ、cd4、cd7、cd8.α、cd8.β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd28t、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关α链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关β链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、诱导型t细胞共刺激因子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rβ、il-2rγ、il-7rα、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcγ受体、mhc 1类分子、mhc 2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白、细胞因子受体、整联蛋白、激活nk细胞受体或toll配体受体、igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igd、ige、igm，或它们片段或组合。
[0408]
在一些实施方案中，tcr或car抗原结合结构域或本文所述的免疫治疗剂(例如，单特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段或抗体模拟物)结合肿瘤相关抗原(taa)。在一些实施方案中，肿瘤相关的抗原选自由以下项组成的组：cd19；cd123；cd22；cd30；cd171；cs-1(也称为cd2子集1、cracc、slamf7、cd319和19a24)；c型凝集素样分子-1(cll-1或clecli)；cd33；表皮生长因子受体变体iii(egfrvlll)；神经节苷脂g2(gd2)；神经节苷脂gd3(αneusac(2-8)αneusac(2-3)βdgaip(1-4)bdgicp(1-1)cer)；神经节苷脂gm3(αneusac(2-3)βdgalp(1-4)βdglcp(1-1)cer)；gm-csf受体；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma)；b-淋巴细胞细胞粘附分子；tn抗原((tn ag)或(gainacu-ser/thr))；前列腺特异性膜抗原(psma)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(rori)；肿瘤相关糖蛋白72(tag72)；cd38；cd44v6；癌胚抗原(cea)；上皮细胞粘附分子(epcam)；b7h3(cd276)；kit(cd117)；白介素-13受体亚基α-2(il-13ra2或cd213a2)；间皮素；白介素11受体α(il-11ra)；前列腺干细胞抗原(psca)；蛋白酶丝氨酸21(testisin或prss21)；血管内皮生长因子受体2(vegfr2)；hla i类抗原a-2α；hla抗原；lewis(y)抗原；cd24；血小板衍生生长因子受体β(pdgfr-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(ssea-4)；cd20；δ样3(dll3)；叶酸受体α；叶酸受体β、gdnfα4受体、受体酪氨酸蛋白激酶、erbb2(her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(muc1)；april受体；adp核糖基环化酶-1；ephb4酪氨酸激酶受体、dcamkl1丝氨酸苏氨酸激酶、天冬氨酸β-羟化酶、表皮生长因子受体(egfr)；神经细胞粘附分子(ncam)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(pap)；突变的延伸因子2(elf2m)；肝配蛋白b2；成纤维细胞活化蛋白α(fap)；胰岛素样生长因子1受体(igf-i受体)、碳酸酐酶ix(caix)；蛋白酶体(prosome、macropain)亚基β型9(lmp2)；糖蛋白100(gp100)；由裂点簇区(bcr)和abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(abl)(bcr-abl)组成的癌基因融
1r、il-11rα、il-13r-α2、il-2、il-22r-α、il-6、il-6r、ia、ii、l1-cam、l1细胞粘附分子、lewis y、ll-cam、mage a3、mage-a1、mart-1、muc1、nkg2c配体、nkg2d配体、nyeso-1、oepha2、pigf、psca、psma、ror1、t101、tac、tag72、tim-3、trail-r1、trail-r1(dr4)、trail-r2(dr5)、vegf、vegfr2、wt-i、g蛋白偶联受体、α胎蛋白(afp)、血管生成因子、外源同源结合分子(exocbm)、癌基因产物、抗叶酸受体、c-met、癌胚抗原(cea)、细胞周期素(d1)、肝配蛋白b2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、epstein-barr核抗原1、潜伏膜蛋白1、分泌蛋白barf1、p2x7嘌呤受体、syndecan-1、κ链、κ轻链、kdr、λ链、活素、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双分钟2同源物(mdm2)、粘蛋白16(muc16)、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚胎抗原、ror2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tegfr、腱生蛋白、p2-microgiobuiin、fc受体样5(fcrl5)。
[0410]
细胞疗法的示例包括但不限于：amg-119、algenpantucel-l、sipuleucel-t、(bpx-501)rivogenlecleucel us9089520、wo2016100236、au-105、actr-087、活化的同种异体自然杀伤细胞cndo-109-aank、mg-4101、au-101、bpx-601、fate-nk100、lfu-835造血干细胞、imilecleucel-t、baltaleucel-t、pnk-007、ucartcs1、et-1504、et-1501、et-1502、et-190、cd19-artemis、prohema、经ft-1050处理的骨髓干细胞疗法、cd4carnk-92细胞、snk-01、nexi-001、cryostim、allostim、慢病毒转导的hucart内消旋细胞、cart-22细胞、egfrt/19-28z/4-1bbl car t细胞、自体4h11-28z/fil-12/efgrt t细胞、ccr5-sbc-728-hspc、car4-1bbz、ch-296、dntgfbrii-ny-esoc259t、ad-rts-il-12、ima-101、ima-201、carma-0508、tt-18、cmd-501、cmd-503、cmd-504、cmd-502、cmd-601、cmd-602、csg-005、laap t细胞疗法、pd-1敲除t细胞疗法(食管癌/nsclc)、抗muc1 car t细胞疗法(食管癌/nsclc)、抗muc1 car t细胞疗法 pd-1敲除t细胞疗法(食管癌/nsclc)、抗kras g12d mtcr pbl、抗cd123 car t细胞疗法、抗突变新抗原tcr t细胞疗法、肿瘤裂解物/muc1/生存素加载peptivator的树突状细胞疫苗、自体树突状细胞疫苗(转移性恶性黑素瘤，真皮内/静脉内)、抗ley-scfv-cd28-ζcar t细胞、prgn-3005、ic9-gd2-car-il-15t细胞、hsc-100、atl-dc-101、midrix4-lung、midrixneo、fcr-001、plx干细胞疗法、mdr-101、geniusvac-mel4、ilixadencel、同种异体间充质干细胞疗法、romyelocel l、cynk-001、protrans、ect-100、msctrail、dilanubicel、ft-516、astvac-2、e-cel uvec、ck-0801、同种异体α/βcd3 t细胞和cd19 b细胞耗尽的干细胞(血液病，tbx-1400、hlcn-061、脐带衍生的hu-phec细胞(血液恶性肿瘤/再生障碍性贫血)、ap-011、apceth-201、apceth-301、senti-101、干细胞疗法(胰腺癌)、icovir15-cbite、cd33hsc/cd33 car-t、plx-免疫、subcuvax、基于crispr同种异体γ-δt细胞的基因疗法(癌症)、基于离体crispr同种异体健康供体nk细胞的基因疗法(癌症)、基于离体同种异体诱导的多能干细胞衍生的nk细胞的基因疗法(实体瘤)和抗cd20 car t细胞疗法(非霍奇金氏淋巴瘤)。
[0411]
靶向肿瘤的附加药剂
[0412]
用于靶向肿瘤的附加药剂包括但不限于：α-甲胎蛋白调节剂，诸如et-1402和afp-tcr；炭疽毒素受体1调节剂，诸如抗tem8 car t细胞疗法；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma)，诸如bb-2121(ide-cel)、bb-21217、jcarh125、ucart-bcma、et-140、mcm-998、lcar-b38m、cart-bcma、sea-bcma、bb212、et-140、p-bcma-101、auto-2(april-car)、jnj-68284528；抗cll-1抗体(参见例如pct/us2017/025573)；抗pd-l1-car靶向活化自然杀
mcva2tcr；hla i类抗原a-2α/黑素瘤相关抗原4调节剂，诸如adp-a2m4cd8；hla抗原调节剂，诸如fit-001、neotcr-p1；人乳头瘤病毒e7蛋白，诸如kite-439(参见例如pct/us2015/033129)；icam-1调节剂，诸如aic-100；免疫球蛋白γfc受体iii，诸如actr087；il-12，诸如dc-rts-il-12；il-12激动剂/粘蛋白16，诸如jcar-020；il-13α2，诸如mb-101；il-15受体激动剂，诸如prgn-3006、alt-803；白介素-15/fc融合蛋白(例如xmab24306)；重组白介素-15(例如am0015、niz-985)；聚乙二醇化il-15(例如nktr-255)；il-2，诸如cst-101；干扰素α配体，诸如自体肿瘤细胞疫苗 系统性cpg-b ifn-α(癌症)；k-ras gtp酶，诸如抗kras g12v mtcr细胞疗法；神经细胞粘附分子l1 l1cam(cd171)，诸如jcar-023；潜伏膜蛋白1/潜伏膜蛋白2，诸如ad5f35-lmpd1-2转导的自体树突状细胞；mart-1黑素瘤抗原调节剂，诸如mart-1f5 tcr工程改造的pbmc；黑素瘤相关抗原10，诸如mage-a10c796t mage-a10 tcr；黑素瘤相关抗原3/黑素瘤相关抗原6(mage a3/a6)，诸如kite-718(参见例如pct/us2013/059608)；间皮素，诸如csg-meso、tc-210；粘蛋白1调节剂，诸如ictcar-052、tn muc-1car-t、ictcar-053；抗mica/micb，诸如cyad-02；nkg2d，诸如nkr-2；ntrkr1酪氨酸激酶受体，诸如jcar-024；pramet细胞受体，诸如bpx-701；前列腺干细胞抗原调节剂，诸如mb-105；环岛同源物1调节剂，诸如atcg-427；肽聚糖识别蛋白调节剂，诸如tag-7基因修饰的自体肿瘤细胞疫苗；psma，诸如psma-car t细胞疗法(慢病毒载体、去势抵抗性前列腺癌)；slam家族成员7调节剂，诸如ic9-luc90-cd828z；tgfβ受体调节剂，诸如dnr.npc t细胞；t-淋巴细胞，诸如tt-12；t-淋巴细胞刺激剂，诸如atl-001；tsh受体调节剂，诸如ictcar-051；肿瘤浸润性淋巴细胞，诸如ln-144、ln-145；和/或wilms肿瘤蛋白，诸如jtcr-016、wt1-ctl、asp-7517。
[0413]
mcl1细胞凋亡调节剂、bcl2家族成员(mcl1)抑制剂
[0414]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与mcl1细胞凋亡调节因子(bcl2家族成员)(mcl1、tm；eat；mcl1l；mcl1s；mcl-1；bcl2l3；mcl1-es；bcl2-l-3；mcl1/eat；ncbi基因id：4170)的抑制剂组合。mcl1抑制剂的示例包括amg-176、amg-397、s-64315和azd-5991、483-lm、a-1210477、umi-77、jky-5-037，以及wo2018183418、wo2016033486、wo2019222112和wo2017147410中所述的那些。
[0415]
含细胞因子诱导型sh2的蛋白(cish)抑制剂
[0416]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与含细胞因子诱导型sh2的蛋白(cish；cis；g18；socs；cis-1；bacts2；ncbi基因id：1154)的抑制剂组合。cish抑制剂的示例包括wo2017100861、wo2018075664和wo2019213610中所述的那些。
[0417]
基因编辑物
[0418]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与基因编辑物组合。可以共同施用的例示性基因编辑系统包括但不限于crispr/cas9系统、锌指核酸酶系统、talen系统、归巢内切核酸酶系统(例如arcus)和归巢大范围核酸酶系统。
[0419]
具有未指定靶标的其他药物
[0420]
在各种实施方案中，将如本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂与以下物质组合：人免疫球蛋白(10％液体制剂)、cuvitru(人免疫球蛋白(20％溶液))、左亚叶酸二钠、imsa-101、bms-986288、imuno bgc moreau rj、r-oky-034f、gp-2250、ar-23、左亚叶酸钙、卟吩姆钠、rg6160、abbv-155、cc-99282、以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂(polifeprosan 20with carmustine)、veregen、钆塞酸二钠、钆布醇、钆特酸葡甲胺、钆特醇、司他比锝
[99mtc](99mtc-sestamibi)、泊马度胺、pacibanil和/或戊柔比星。
[0421]
例示的联合疗法
[0422]
淋巴瘤或白血病联合疗法
[0423]
一些化学治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮a10、抗瘤酮as2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、bcl-2家族蛋白抑制剂abt-263、β-阿理新(alethine)、bms-345541硼替佐米(ps-341)、苔藓虫素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1h、卡铂、卡非佐米卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、cc-5103、苯丁酸氮芥、chop(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、cvp(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、多柔比星、盐酸多柔比星、dt-pace(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、恩扎妥林、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司(rad001)、fcm(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、fcr(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维a胺、非格司亭、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、fr(氟达拉滨和利妥昔单抗)、格尔德霉素(17aag)、hypercvad(高分次环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ice(异磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(cc-5013)、泊马度胺淋巴因子活化的杀伤细胞、mcp(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥巴克拉(obatoclax)(gx15-070)、奥利默森(oblimersen)、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、omr-igg-am(wnig、omrix)、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼(pd0332991)、培非格司亭、peg化脂质体盐酸多柔比星、派瑞弗辛(perifosin)、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、r-chop(利妥昔单抗和chop)、r-cvp(利妥昔单抗和cvp)、r-fcm(利妥昔单抗和fcm)、r-ice(利妥昔单抗和ice)和r mcp(利妥昔单抗和mcp)、r-罗斯科维汀(r-roscovitine)(塞利西利布(seliciclib)、cyc202)、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、替西罗莫司(ccl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、saha(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、维莫非尼维奈托克(abt-199)。
[0424]
一种改良方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90和碘-131)组合。联合疗法的示例包括但不限于碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗和与chop。
[0425]
可将上述疗法用干细胞移植或治疗补充或者与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低let钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非清髓性异基因造血干细胞移植。
[0426]
非霍奇金淋巴瘤联合疗法
345541、姜黄素、saha、沙利度胺、来那度胺(cc-5013)和格尔德霉素(17aag)。
[0440]
waldenstrom巨球蛋白血症联合疗法
[0441]
用于治疗华氏巨球蛋白血症(wm)的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮a10、抗瘤酮as2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤来源的hsppc-96、bcl-2家族蛋白抑制剂abt-263、β-阿理新、硼替佐米苔藓虫素1、布舒凡、坎帕斯-1h、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、cc-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他塞、尾海兔素10、盐酸多柔比星、dt-pace、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hll2-抗-cd22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维a胺、非格司亭、氟达拉滨、依鲁替尼、异磷酰胺、铟-111单克隆抗体mn-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体cd19(诸如tisagenlecleucel-t、cart-19、ctl-019)、单克隆抗体cd20、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥利默森、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、peg化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、派瑞弗辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、托西莫单抗、优库路单抗(ulocuplumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、wt1 126-134肽疫苗、wt-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗以及它们的任何组合。
[0442]
用于治疗wm的治疗程序的示例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、干细胞支持下进行骨髓消融、经体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低let钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非骨髓消融性同种异体造血干细胞移植。
[0443]
弥漫性大b细胞淋巴瘤联合疗法
[0444]
用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗cd20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对wm列出的许多药剂，以及它们的任何组合，诸如ice和rice。
[0445]
慢性淋巴细胞白血病联合疗法
[0446]
用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(cll)的治疗剂的示例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对wm列出的许多药剂以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：cvp、r-cvp、ice、r-ice、fcr和fr。
[0447]
骨髓纤维化联合疗法
[0448]
骨髓纤维化抑制剂包括但不限于刺猬蛋白(hedgehog)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。刺猬蛋白抑制剂的非限制性示例为萨瑞德吉(saridegib)和维斯莫吉布(vismodegib)。hdac抑制剂的示例包括但不限于普西司他(pracinostat)和帕比司他(panobinostat)。酪氨酸激酶抑制剂的非限制性示例为来他替
尼、博舒替尼、伊马替尼、雷多替尼和卡博替尼。
[0449]
过度增生性障碍联合疗法
[0450]
吉西他滨、纳布-紫杉醇和吉西他滨/纳布-紫杉醇可与jak抑制剂和/或pi3kδ抑制剂一起使用以治疗过度增生性障碍。
[0451]
低甲基化剂
[0452]
本文所述的方法包括施用低甲基化剂。低甲基化剂包括但不限于阿扎胞苷(vidaza，也称为氮杂胞苷)和地西他滨(dacogen)。在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷。
[0453]
阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)是胞苷的化学类似物，被美国fda批准用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)。阿扎胞苷去除dna上的甲基基团，还抑制dna甲基转移酶，从而引起dna的低甲基化。在较高浓度下，阿扎胞苷会结合到dna和rna中，导致骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。阿扎胞苷的结构如下所示：
[0454][0455]
地西他滨(5-氮杂2'-脱氧胞苷)是胞苷的化学类似物，被美国fda批准用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)和急性髓系白血病(aml)。类似于阿扎胞苷，地西他滨抑制dna甲基转移酶，从而引起dna的低甲基化。然而，地西他滨仅整合到dna链中。一旦整合到dna中，地西他滨就不可逆地与dna甲基转移酶(dnmt)结合，并抑制dnmt从dna链上脱离，从而抑制dna的甲基化。地西他滨的结构如下所示：
[0456][0457]
治疗方法
[0458]
提供了用治疗剂量的抗cd47或抗sirpα剂治疗受试者的方法。例如，一种方法可以包括(a)施用抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体，以及(b)向受试者施用低甲基化剂。在另一个示例中，一种方法可以包括(a)施用抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体；以及(b)向受试者施用低甲基化剂，其中确定或已经确定受试者具有至少一个p53突变。在第三示例中，一种方法可以包括确定或已经确定受试者中至少一个p53突变的存在；以及向受
试者施用或已经向受试者施用(i)抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体和(ii)低甲基化剂。
[0459]
所述方法可以包括将初免剂施用于受试者的步骤，之后是将治疗有效剂量的抗cd47或抗sirpα剂施用于受试者的步骤。在一些实施方案中，施用治疗有效剂量的步骤在开始施用初免剂之后至少约3天(例如至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天或至少约10天)之后进行。该时间段例如足以使个体的网织红细胞产量增加。在一些实施方案中，抗cd47剂是分离的抗cd47抗体。在一些实施方案中，抗sirpα剂是分离的抗sirpα抗体。
[0460]
治疗有效剂量的抗cd47或抗sirpα剂的施用可以以许多不同的方式实现。在一些情况下，在施用初免剂之后施用两个或更多个治疗有效剂量。治疗有效剂量的适当施用可能需要施用单次剂量，或者可能需要每天一次、半周一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每年一次等施用多个剂量。在一些情况下，治疗有效剂量作为两个或更多个浓度递增剂量(即，逐渐增大的剂量)施用，其中(i)所有的剂量都是治疗剂量，或者其中(ii)最初给予一个亚治疗剂量(或者两个或更多个亚治疗剂量)并且通过所述递增实现治疗剂量。作为说明递增浓度(即，逐渐增大的剂量)的一个非限制性示例，治疗有效剂量可以从亚治疗剂量(例如少于10mg/kg的剂量，例如5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg的剂量)开始每周施用，并且每个后续剂量可以增加特定增量(例如，增加5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)，或者增加可变增量，直到达到治疗剂量(例如，15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg)为止，此时可停止施用，或者可继续施用一个或多个附加治疗剂量(例如，连续的治疗剂量、递增的治疗剂量，例如15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg的剂量)。作为说明递增浓度(即，逐渐增大的剂量)的另一个非限制性示例，治疗有效剂量可以从一个或多个相对较低的治疗剂量(例如10mg/kg、15mg/kg或30mg/kg的剂量)开始每周施用，并且每个后续剂量可以增加特定增量(例如，增加10mg/kg或15mg/kg)，或者增加可变增量，直到达到相对较高的治疗剂量(例如，30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg、100mg/kg等)为止，此时可停止施用，或者可继续施用(例如，一个或多个连续的治疗剂量或递增的治疗剂量，例如30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg、100mg/kg等剂量)。在各种实施方案中，更频繁地施用相对较低的治疗剂量(例如每周(q1w)施用两个或更多个15mg/kg剂量，或者每两周(q2w)施用两个或更多个30mg/kg剂量)，并且不那么频繁地施用相对较高的治疗剂量(例如每3周(q3w)施用两个或更多个45mg/kg剂量，或者每月或每4周(q4w)施用两个或更多个60mg/kg剂量)。在一些实施方案中，治疗有效剂量的施用可以是连续输注，并且该剂量可以随时间推移而改变(例如，递增)。
[0461]
剂量和频率可根据抗cd47或抗sirpα剂在患者体内的半衰期而变化。本领域的技术人员应当理解，此类指导方针将针对以下过程中的活性剂的分子量进行调整：例如抗体片段的使用中、抗体偶联物的使用中、sirpα试剂的使用中、可溶性cd47肽的使用中等。对于局部施用(例如鼻内、吸入等)，或者对于全身施用(例如肌内(i.m.)、腹膜内(i.p.)、静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)等)，剂量也可以变化。
[0462]
cd47或sirpα结合剂的初始剂量(包括但不限于初免剂量)可在输注后立即导致贫血或血凝一段时间。不受理论的约束，据信多价cd47或sirpα结合剂的初始剂量可引起与该结合剂结合的rbc的交联。在本发明的某些实施方案中，将cd47或sirpα结合剂以初始剂量，并且任选地以后续剂量，在一定时间段内并且/或者以一定的浓度输注给患者，所述时间段
和/或浓度降低其中存在高局部浓度的rbc和该结合剂的血液微环境的可能性。
[0463]
在一些实施方案中，cd47或sirpα结合剂的初始剂量在至少约2小时、至少约2.5小时、至少约3小时、至少约3.5小时、至少约4小时、至少约4.5小时、至少约5小时、至少约6小时或更长时间的时期内输注。在一些实施方案中，初始剂量在约2.5小时至约6小时；例如约3小时至约4小时的时间段内输注。在一些此类实施方案中，输注物中药剂的剂量为约0.05mg/ml至约0.5mg/ml；例如约0.1mg/ml至约0.25mg/ml。
[0464]
在其他实施方案中，cd47或sirpα结合剂的初始剂量(例如初免剂量)通过连续融合(例如作为渗透泵、递送贴剂等)施用，其中该剂量在至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时、至少约2天、至少约3天的时期内施用。许多此类系统在本领域中是已知的。例如，duros技术提供了由活塞隔开的双隔室系统。隔室之一包括渗透动力系统，该渗透动力系统特别地配制有过量的固体nacl，使得其在整个递送期中保持存在并且导致恒定的渗透梯度。该隔室还包括在一端的半透膜，水通过该半透膜被吸入渗透动力系统中，并且在组织水与渗透动力系统之间建立大且恒定的渗透梯度。另一个隔室包括药物溶液和孔，药物由于渗透梯度从该孔释放。这有助于在植入人体时提供部位特异性和全身性的药物递送。优选的植入部位是在上臂内侧皮下放置。
[0465]
在施用初免剂并且允许经过有效地使网织红细胞产量增加的一段时间之后，施用治疗剂量的抗cd47或抗sirpα剂。治疗剂量能够以多种不同的方式施用。在一些实施方案中，在施用初免剂之后施用两个或更多个治疗有效剂量，例如以每周给药时间表。在一些实施方案中，治疗有效剂量的抗cd47剂作为两个或更多个浓度递增剂量施用，在其他情况下剂量是相等的。初免剂量后血凝集减少。
[0466]
附加药剂可以增强抗cd47或抗sirpα剂的功效。抗cd47或抗sirpα抗体可以与附加药剂组合施用或在附加药剂之前施用。
[0467]
将本文所述的抗cd47或抗sirpα抗体与附加药剂的组合给予具有对这些疗法有反应的肿瘤亚型的患者。如本文所述，这些肿瘤可以通过较高的突变频率来定义，较高的突变频率导致更多的肿瘤抗原，因此更具免疫原性。在一些实施方案中，用组合疗法治疗的患者对用免疫活化剂或检查点抑制剂治疗有反应；然而，这仅代表特定的潜在反应性肿瘤亚型内的大约25％患者的子集。在一些实施方案中，个体可以对铂疗法敏感或具有抗性。
[0468]
在一些实施方案中，主题方法包括将初免剂施用于受试者的步骤，之后是将治疗有效剂量的抗cd47或抗sirpα抗体和附加药剂施用于受试者的步骤。在一些实施方案中，施用治疗有效剂量的步骤在开始施用初免剂之后至少约3天(例如至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天或至少约10天)之后进行。该时间段例如足以使个体的网织红细胞产量增加。
[0469]
治疗有效剂量的抗cd47或抗sirpα抗体和/或附加药剂的施用可以以许多不同的方式实现。在一些情况下，在施用初免剂之后施用两个或更多个治疗有效剂量。治疗有效剂量的适当施用可能需要施用单次剂量，或者可能需要每天一次、半周一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每年一次等施用多个剂量。在一些情况下，治疗有效剂量作为两个或更多个浓度递增剂量(即，逐渐增大的剂量)施用，其中(i)所有的剂量都是治疗剂量，或者其中(ii)最初给予一个亚治疗剂量(或者两个或更多个亚治疗剂量)并且通过所述递增实现治疗剂量。作为说明递增浓度(即，逐渐增大的剂量)的一个非限制性示例，治疗有效剂量可
以从亚治疗剂量(例如少于10mg/kg的剂量，例如5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg的剂量)开始每周施用，并且每个后续剂量可以增加特定增量(例如，增加5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)，或者增加可变增量，直到达到治疗剂量(例如，15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg)为止，此时可停止施用，或者可继续施用(例如，一个或多个连续的治疗剂量或者附加的递增(即逐渐增大)剂量，例如15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg的剂量)。作为说明递增浓度(即，增加剂量)的另一个非限制性示例，治疗有效剂量可以从一个或多个相对较低的治疗剂量(例如10mg/kg、15mg/kg、30mg/kg的剂量)开始每周施用，并且每个后续剂量可以增加特定增量(例如，增加10mg/kg、15mg/kg)，或者增加可变增量，直到达到相对较高的治疗剂量(例如，30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg、100mg/kg等)为止，此时可停止施用，或者可继续施用(例如，一个或多个连续或递增的治疗剂量，例如30mg/kg、45mg/kg、60mg/kg、100mg/kg等剂量)。在各种实施方案中，更频繁地施用相对较低的治疗剂量(例如每周(q1w)施用两个或更多个15mg/kg剂量，或者每两周(q2w)施用两个或更多个30mg/kg剂量)，并且不那么频繁地施用相对较高的治疗剂量(例如每3周(q3w)施用两个或更多个45mg/kg剂量，或者每月或每4周(q4w)施用两个或更多个60mg/kg剂量)。在一些实施方案中，治疗有效剂量的施用可以是连续输注，并且该剂量可以随时间推移而改变(例如，递增)。
[0470]
剂量和频率可根据抗cd47或抗sirpα抗体和/或附加药剂在患者体内的半衰期而变化。本领域的技术人员应当理解，此类指导方针将针对以下过程中的活性剂的分子量进行调整：例如抗体片段的使用中、抗体偶联物的使用中、sirpα试剂的使用中、可溶性cd47肽的使用中等。对于局部施用(例如鼻内、吸入等)，或者对于全身施用(例如i.m.、i.p.、i.v.、s.c.等)，剂量也可以变化。
[0471]
在本发明的某些实施方案中，将抗cd47或抗sirpα抗体以初始剂量，并且任选地以后续剂量，在一定时间段内并且/或者以一定的浓度输注给患者，所述时间段和/或浓度降低其中存在高局部浓度的rbc和该结合剂的血液微环境的可能性。
[0472]
在本发明的一些实施方案中，抗cd47或抗sirpα抗体的初始剂量在至少约2小时、至少约2.5小时、至少约3小时、至少约3.5小时、至少约4小时、至少约4.5小时、至少约5小时、至少约6小时或更长时间的时期内输注。在一些实施方案中，初始剂量在约2.5小时至约6小时；例如约3小时至约4小时的时间段内输注。在一些此类实施方案中，输注物中药剂的剂量为约0.05mg/ml至约0.5mg/ml；例如约0.1mg/ml至约0.25mg/ml。
[0473]
造血障碍
[0474]
造血障碍包括血癌、血液癌前病变、血液障碍、血液发育不良、血液过度增殖性障碍、血液系统癌症、血液恶性肿瘤、血液系统障碍、白血病、白血病前期、急性髓系白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、克隆性造血(ch)、潜质未定的克隆性造血(chip)、年龄相关的克隆性造血(arch)、意义未明的特发性血细胞减少症(icus)和意义未明的克隆性血细胞减少症(ccus)。造血障碍可以包括包括一个或多个p53突变的血癌或血液癌前病变。造血障碍可以是血癌。造血障碍可以是aml。造血障碍可以是mds。
[0475]
术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，是指以下细胞：其表现出自主的、不受调节的生长，使得它们表现出特征在于对细胞增殖明显失去控制的异常生长表型。本技术中的用于检测、分析或治疗的感兴趣细胞包括癌前(例如良性)细胞、恶性细胞、转移前细胞、转移细胞和非转移细胞。几乎每种组织的癌症都是已知的。短语“癌症负荷”是
指受试者中的癌细胞量或癌体积。减少癌症负荷相应地是指减少受试者中的癌细胞数目或癌体积。如本文所用，术语“癌细胞”是指作为癌细胞或者来源于癌细胞(例如，癌细胞的克隆)的任何细胞。本领域技术人员已知许多类型的癌症，包括实体肿瘤诸如上皮癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤等，以及循环癌症诸如白血病。
[0476]
癌症的“病理学”包括损害患者健康的所有现象。这包括但不限于：异常或不可控制的细胞生长、转移、干扰相邻细胞的正常功能、以异常水平释放细胞因子或其他分泌产物、抑制或加重炎症或免疫应答、瘤形成、癌前病变、恶性肿瘤、侵袭周围或远处的组织或器官(诸如淋巴结等)。
[0477]
如本文所用，术语“癌症复发”和“肿瘤复发”及其语法变型是指在诊断癌症后赘生性细胞或癌性细胞的进一步生长。具体地讲，当在癌性组织中发生进一步的癌性细胞生长时，可能出现复发。类似地，当肿瘤细胞扩散到局部或远处的组织和器官中时，出现“肿瘤扩散”；因此，肿瘤扩散涵盖肿瘤转移。当肿瘤生长局部扩展，通过压制、破坏或阻止正常器官功能而损害所涉及组织的功能时，出现“肿瘤侵袭”。
[0478]
如本文所用，术语“转移”是指癌性肿瘤在不直接与原始癌性肿瘤的器官相连的器官或身体部分中的生长。转移应理解为包括微转移，所述微转移是在不直接与原始癌性肿瘤的器官相连的器官或身体部分中存在不可检测量的癌性细胞。转移还可以被定义为过程的几个步骤，诸如癌细胞从原始肿瘤部位离开，以及癌细胞向身体其他部分迁移和/或侵袭。
[0479]
在一些实施方案中，患者具有低突变负荷。在一些实施方案中，患者具有高突变负荷。如本领域中已知的，癌症类型可以在平均或具体的突变程度上变化，其中较高水平的突变与新抗原的表达增加相关联。参见例如，vogelstein等人，(2013)，出处同上。低突变负荷可以是每个肿瘤的平均数目或单个肿瘤的具体数目为每个肿瘤具有最多约10个、最多约20个、最多约30个、最多约40个、最多约50个非同义突变的癌症类型。高突变负荷可以是每个肿瘤具有大于约50个、大于约75个、大于约100个、大于约125个、大于约150个非同义突变的癌症类型。
[0480]
在一些实施方案中，造血障碍是骨髓增生异常综合征(mds)。在一些实施方案中，造血障碍是急性髓系白血病(aml)。在一些实施方案中，癌症是血液系统癌症或血癌。
[0481]
在一些实施方案中，造血障碍与受试者的造血细胞中的体细胞突变相关。在一些实施方案中，克隆性造血(ch)、潜质未定的克隆性造血(chip)、年龄相关的克隆性造血(arch)、意义未明的特发性血细胞减少症(icus)和意义未明的克隆性血细胞减少症(ccus)与受试者的造血细胞中的体细胞突变相关。此类突变包括但不限于dnmt3a、tet2、asxl1、tp53、jak2、sf3b1、gnb1、cbl、srsf2、ppm1d、gnas、brcc3、crebbp、nras、rad21、setdb1m、u2af1、setd2的突变或它们的任何组合。
[0482]
与白血病前期和aml进展相关的示例性突变一般公开于desai p等人,nature medicine,24:1015-1023(2018)和jaiswal等人,nejm 2014中，这两篇文献均据此全文以引用方式并入。健康受试者中与aml风险相关的突变公开于abelson s等人,nature,559:400
–
404(2018)中，该文献据此全文以引用方式并入。与潜质未定的克隆性造血相关的突变公开于gibson等人,j.clin.oncol,2017年5月10日；35(14):1598-1605；jaiswal等人,nejm 2014,and steensam dp,blood adv.2018年11月27日；2(22):3404-3410中，这些文献中的
每一者据此全文以引用方式并入。与年龄相关的克隆性造血(arch)相关的突变公开于shlush li,blood(2018)131(5):496-504中，该文献据此全文以引用方式并入。
[0483]
p53突变
[0484]
本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，其中受试者具有至少一个p53突变，这些方法包括：(a)施用抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体以及(b)向受试者施用低甲基化剂。
[0485]
本文还提供了治疗受试者的造血障碍的方法，这些方法包括：(a)施用抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体；以及(b)向受试者施用低甲基化剂，其中确定或已经确定受试者具有至少一个p53突变。
[0486]
本文还提供了治疗受试者的造血障碍的方法，这些方法包括：确定或已经确定受试者中至少一个p53突变的存在；以及向受试者施用或已经向受试者施用(i)抑制cd47与sirpα之间的结合的分离抗体和(ii)低甲基化剂。
[0487]
p53也称为肿瘤蛋白53(tp53，uniprot p04637，ncbi基因id：7157，ng_017013.2，p53同种型a：nm_000546.6)，是一种肿瘤抑制蛋白，在细胞应激后的细胞周期调节和细胞凋亡中起关键作用。p53的主要作用是在细胞分裂过程中的g1/s调节点。细胞应激导致dna损伤后，p53蛋白被激活并启动p53应答基因的转录。p53可以激活dna修复蛋白，通过将细胞周期保持在g1/s点以允许dna修复蛋白有时间修复任何损伤的dna来阻止细胞生长，并且如果dna损伤是不可挽回的，则启动细胞凋亡。这允许细胞保持遗传稳定性。p53基因可以经由多个启动子、可变剪接和内部核糖体进入位点产生12种不同的亚型。
[0488]
p53是人类癌症中最常见的突变基因。p53功能缺失突变可以发生在dna结合核心结构域中，并导致p53不能结合其靶dna序列，从而阻止这些基因的转录。大多数癌症突变是dna结合核心中的错义突变。另外，n末端和c末端截短突变也与癌症相关。p53同种型和突变描述于“p53isoforms and their implications in cancer,”vieler m等人,cancers(basel).2018年9月；10(9):288中，该文献据此以引用方式并入。aml患者的p53突变描述于“tp53 mutations in newly diagnosed acute myeloid leukemia,”kadia tm等人,cancer.2016年11月15日；122(22):3484-3491，该文献据此以引用方式并入。p53突变可以分为不同的类别，诸如早期终止密码子(c末端截短)、n末端结构域缺失截短、损害功能的错义或热点突变、无义突变、移码突变、内含子突变、dna结合结构域(氨基酸残基98-293)中的突变和四聚化结构域(氨基酸残基326-353)中的突变。
[0489]
在一些实施方案中，p53突变包括一个或多个氨基酸突变。在一些实施方案中，p53突变包括2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸突变。在一些实施方案中，p53突变包括一个或多个核苷酸突变。在一些实施方案中，p53突变包括2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸突变。
[0490]
在一些实施方案中，p53突变是精氨酸到另一个氨基酸的突变。在一些实施方案中，p53突变是精氨酸到组氨酸的突变。在一些实施方案中，p53突变包括外显子4、5、6、7、8或10中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括外显子4中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括外显子5中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括外显子6中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括外显子7中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括外显子8中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括外显子10中的突变。
[0491]
在一些实施方案中，p53突变包括内含子5、6或9中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括内含子5中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括内含子6中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括内含子9中的突变。
[0492]
野生型p53的氨基酸序列示出为seq id no:129。野生型p53同种型a的核酸转录物序列示出为seq id no:130(nm_000546.6)。在一些实施方案中，p53突变包括p53的密码子248中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括核酸突变，其包括559 1g》a突变、589t》c突变、672 1g》t突变、673 1g》t突变、659a》g突变、517g》a突变、658t》g突变、405c》g突变、298c》t突变、993 1g》a突变、736a》c突变、824g》a突变、584t》c突变、710t》a突变和1024delc突变中的一种或多种，或它们的任何组合。在一些实施方案中，p53突变包括559 1g》a突变。在一些实施方案中，p53突变包括589t》c突变。在一些实施方案中，p53突变包括672 1g》t突变。在一些实施方案中，p53突变包括673 1g》t突变。在一些实施方案中，p53突变包括659a》g突变。在一些实施方案中，p53突变包括517g》a突变。在一些实施方案中，p53突变包括658t》g突变。在一些实施方案中，p53突变包括405c》g突变。在一些实施方案中，p53突变包括298c》t突变。在一些实施方案中，p53突变包括993 1g》a突变。在一些实施方案中，p53突变包括736a》c突变。在一些实施方案中，p53突变包括824g》a突变。在一些实施方案中，p53突变包括584t》c突变。在一些实施方案中，p53突变包括710t》a突变。在一些实施方案中，p53突变包括1024delc突变。
[0493]
在一些实施方案中，p53突变包括至少两个突变，其包括以下项中的至少一种或多种：673 1g》t突变和659a》c突变；736a》c突变和824g》a突变；672 1g》t突变和584t》c突变；以及710t》a突变和1024delc突变，或它们的任何组合。
[0494]
在一些实施方案中，p53突变是体细胞突变。在一些实施方案中，p53突变是基因组突变。
[0495]
在一些实施方案中，p53突变包括至少一个氨基酸突变，其包括tyr220cys、val173met、tyr220cys、tyr220asp、cys135trp、gln100ter(终止)、met248leu、cys275tyr、ile195thr、met237lys和arg342glu fster3中的一种或多种，或它们的任何组合。
[0496]
在一些实施方案中，p53突变包括错义突变、移码突变、无义突变、缺失突变、内含子突变或截短突变中的至少一种。在一些实施方案中，p53突变包括错义突变或截短突变。在一些实施方案中，p53突变包括错义突变。在一些实施方案中，p53突变包括截短突变。在一些实施方案中，p53突变包括n末端截短突变。在一些实施方案中，p53突变包括c末端截短突变。在一些实施方案中，p53突变包括移码突变。在一些实施方案中，p53突变包括无义突变。在一些实施方案中，p53突变包括缺失突变。在一些实施方案中，p53突变包括内含子突变。在一些实施方案中，p53突变包括dna结合结构域中的突变。在一些实施方案中，p53突变包括四聚化结构域中的突变。
[0497]
在一个实施方案中，确定至少一个p53突变的存在包括dna测定、rna测定或蛋白质测定。在一个实施方案中，如果存在至少一个p53突变，则向受试者施用抑制cd47与sirpα之间的结合的抗体以及氮杂胞苷。
[0498]
在一些实施方案中，受试者的p53突变通过或已经通过任何合适的方法在从受试者收集的生物样品上确定。此类方法包括但不限于基于核苷酸的测定、基于蛋白质的测定、pcr、rna-seq、dna-seq、下一代dna测序、测序、全外显子组测序、荧光原位杂交(fish)、dna
微阵列分析、rna微阵列分析、质谱、蛋白质印迹、免疫印迹或酶联免疫吸附测定(elisa)。此类方法用于确定遗传或蛋白质突变是本领域众所周知的。生物样品包括但不限于血液、外周血、骨髓、肿瘤活检、血清、唾液、皮肤、毛发、口腔拭子或它们的任何组合。在一些方面，针对一组常见的白血病前期、白血病、aml和mds突变分析样品。
[0499]
在一些实施方案中，通过或已经通过直接面向消费者的基因测试确定受试者的p53突变状态。此类测试可从多个供应商商购获得，包括但不限于23andme、ancestry.com、futura genetics、mydna、pathway genomics、progenity和dante labs。
[0500]
在一些实施方案中，通过或已经通过医生或医疗保健提供者订购的基因测试确定受试者的p53突变状态。此类测试可以由多个供应商提供，诸如大学内部实验室或各种已建立的clia认证供应商，包括但不限于invivoscribe、cancer genetics、foundation medicine、centogene和quest diagnostics。
[0501]
在一些实施方案中，通过或已经通过商业测定面板确定受试者的p53突变状态。本领域技术人员可从各种供应商处获得多种商业面板，包括但不限于illumina trusight测序面板、foundation medicine foundationone面板、paragon genomics的cleanplex tp53面板和swift biosciences的accel-amplicon comprehensive tp53面板。
[0502]
受试者状态和选择
[0503]
施用抗cd47剂和阿扎胞苷的患有癌症的受试者可以具有某种状态。该状态可以用于选择受试者。状态可以使给定的受试者更有可能从两种药剂的施用中受益。
[0504]
在一些实施方案中，施用抗cd47剂和阿扎胞苷的受试者具有p53突变。
[0505]
受试者可能在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10条或大于10条在先癌症治疗线后复发或者是所述在先癌症治疗线难治的。
[0506]
受试者可能是阿扎胞苷难治的。受试者可能对阿扎胞苷具有抗性。
[0507]
阿扎胞苷难治状态可以是在任何先前的含有阿扎胞苷的方案期间不能作出反应或出现进展，或者在最后一个阿扎胞苷剂量的6个月内出现进展。
[0508]
阿扎胞苷难治状态可以是在最后一个先前的含有阿扎胞苷的方案期间不能作出反应或出现进展，或者在最后一个阿扎胞苷剂量的6个月内出现进展。
[0509]
在一些方面，受试者患有aml或mds，并且已接受至少两种先前的全身性疗法。在一些方面，受试者患有aml或mds，并且在含有阿扎胞苷的方案之后复发，或者是含有阿扎胞苷的方案难治的。
[0510]
用本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂对患有mds的受试者进行选择和治疗可以基于受试者的风险分层。观察到超过80％的mds受试者出现细胞遗传学异常，包括易位或非整倍体(参见greenberg等人,myelodysplastic syndromes,version 2.2017,nccn clinical practice guidelines in oncology.jnatl compr canc netw.15(1):60-87,2017，该文献据此全文以引用方式并入)。国际预后评分系统(ipss)或修订的ipss(r-ipss)是最常见的mds分类系统(参见dotson and lebowicz.myelodysplastic syndrome.in:statpearls[internet].treasure island(fl):statpearls publishing；2020.可从以下网址获得：www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk534126/，该文献据此全文以引用方式并入)。
[0511]
ipss可以用于对受试者的mds风险水平进行分类，以便用本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂进行治疗。ipss基于骨髓中母细胞的百分比、核型和血细胞减少的细胞谱系数量
对患者风险进行分层。预后良好的核型可以包括正常核型、-y、缺失5q或缺失20q。预后不良的核型可以包括复杂的细胞遗传学(例如，多于三个异常)或7号染色体异常。所有其他核型可以被分类为中风险。基于这些发现，可以计算得分以确定低风险、中1风险、中2风险或高风险的风险得分。在一些实施方案中，受试者被分类为患有低风险mds。在一些实施方案中，受试者被分类为患有中1风险mds。在一些实施方案中，受试者被分类为患有中2风险mds。在一些实施方案中，受试者被分类为患有高风险mds。
[0512]
r-ipss可以用于对受试者的mds风险水平进行分类，以便用本文所述的抗cd47剂或抗sirpα剂进行治疗。较新的r-ipss基于细胞遗传学、母细胞百分比对患者风险进行分层，并对中性粒细胞绝对计数、血红蛋白值和血小板值进行单独评分。r-ipss可以用于将受试者分层成五类中的一类：非常好、良好、中风险、高风险和极高风险。在一些实施方案中，受试者被分类为具有非常好的mds预后。在一些实施方案中，受试者被分类为具有良好的mds预后。在一些实施方案中，受试者被分类为具有mds中风险。在一些实施方案中，受试者被分类为具有mds高风险。在一些实施方案中，受试者被分类为具有mds极高风险。
[0513]
在一些方面，可以通过测定来确定受试者的淋巴瘤组织中cd47的表达水平。cd47表达可以是通过免疫组织化学、流式细胞术、大量细胞计数法(cytof)进行的蛋白质表达，或者通过rna测序、微阵列分析或其他基因表达谱方法进行的基因表达。
[0514]
cd47测定的示例包括dna测定(包括全基因组或外显子组测序)、微阵列、聚合酶链反应(pcr)、rt-pcr、南方墨点法、北方墨点法、抗体结合测定、酶联免疫吸附测定(elisa)、流式细胞术、蛋白质测定、西方墨点法、散射比浊法、透射比浊法、色谱法、质谱法、免疫测定法，包括例如但不限于：ria、免疫荧光、免疫化学发光、免疫电化学发光或竞争性免疫测定法，以及免疫沉淀法。来自测定的信息可以是定量的，并且被发送到本发明的计算机系统。该信息还可以是定性的，诸如观察模式或荧光，其可以由用户或者自动地由读取器或计算机系统转换成定量量度。在一个实施方案中，受试者还可以向计算机系统提供除测定信息以外的信息，诸如种族、身高、体重、年龄、性别、眼睛颜色、头发颜色、家族病史，以及任何其他可能对用户有用的信息(诸如临床因素)。
[0515]
蛋白质检测测定是用于检测来自样品的给定蛋白质的表达水平的测定。蛋白质检测测定在本领域中是公知的，并且可以包括免疫测定法、蛋白质结合测定、基于抗体的测定、基于抗原结合蛋白的测定、基于蛋白质的测定、酶联免疫吸附测定(elisa)、流式细胞术、蛋白质测定、墨点法、西方墨点法、散射比浊法、透射比浊法、色谱法、质谱法、酶活性和免疫测定法，其中免疫测定法选自ria、免疫荧光、免疫化学发光、免疫电化学发光、免疫电泳、竞争性免疫测定法和免疫沉淀法。
[0516]
使用与由改变的核酸编码的多肽特异性结合的如上所述抗体或与由未改变的核酸编码的多肽特异性结合的抗体，或者与由核酸编码的特定剪接变体特异性结合的抗体，基于蛋白质的分析可以用于鉴定测试样品中存在特定剪接变体或者由多态性或改变的核酸编码的多肽，或者测试样品中不存在特定剪接变体或者由非多态性或未改变的核酸编码的多肽。存在由多态性或改变的核酸编码的多肽，或者不存在由非多态性或未改变的核酸编码的多肽，是对冠状动脉疾病易感性的诊断标准。
[0517]
在一个方面，将测试样品中由核酸编码的多肽的水平或量与对照样品中由该核酸编码的多肽的水平或量进行比较。测试样品中的多肽的水平或量高于或低于对照样品中的
该多肽的水平或量，使得差异在统计学上有显著意义，指示由核酸编码的多肽的表达发生改变，并且具有诊断性。替代性地，将测试样品中由核酸编码的多肽的组成与对照样品中由该核酸编码的多肽的组成(例如，存在不同的剪接变体)进行比较。与对照样品中多肽的组成相比，测试样品中多肽的组成的差异具有诊断性。在另一方面，可以在测试样品和对照样品中既评估多肽的水平或量，又评估多肽的组成。与对照样品相比，测试样品中的多肽的量或水平的差异；与对照样品相比，测试样品中的多肽的组成的差异；或者量或水平的差异以及组成的差异两者，指示受试者是应当用增加的抗cd47抗体还是减少的抗cd47抗体进行治疗。
[0518]
此外，技术人员还将理解，上述方法通常也可以用于检测不包括多态性的标志物。
[0519]
给药
[0520]
本文所述的方法包括施用治疗有效剂量的组合物，例如治疗有效剂量的分离的抗cd47或抗sirpα抗体以及低甲基化剂。
[0521]
如上所述，组合物以足以基本上消融靶细胞的量施用于患者。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”，其可以提供整体存活率的改善。根据患者需要和耐受的剂量和频率，可以单次施用或多次施用所述组合物。用于治疗的具体剂量将取决于哺乳动物的身体状况和医疗病史，以及其他因素，诸如年龄、体重、性别、施用途径、效率等。
[0522]
用于治疗癌症的本发明的组合药剂的有效剂量取决于许多不同因素而变化，这些因素包括施用的方式、目标部位、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其他药物，以及治疗是预防性的还是治疗性的。通常，患者是人类，但是也可以治疗非人哺乳动物，例如伴侣动物(诸如狗、猫、马等)、实验室哺乳动物(诸如兔子、小鼠、大鼠等)，等等。可以滴定治疗剂量，以优化安全性和功效。
[0523]
抗cd47抗体的治疗有效剂量可以取决于所使用的具体药剂，但是通常为约10mg/kg体重或更多(例如，约10mg/kg或更多、约15mg/kg或更多、20mg/kg或更多、约25mg/kg或更多、约30mg/kg或更多、约35mg/kg或更多、约40mg/kg或更多、约45mg/kg或更多、约50mg/kg或更多、或约55mg/kg或更多、或约60mg/kg或更多、或约65mg/kg或更多、或约70mg/kg或更多)或者约10mg/kg、约15mg/kg至约70mg/kg(例如，约10mg/kg至约67.5mg/kg、或约10mg/kg、约15mg/kg至约60mg/kg)。
[0524]
在一些实施方案中，抗cd47抗体的治疗有效剂量为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或67.5mg/kg。在一些实施方案中，抗cd47抗体的治疗有效剂量为10至60mg/kg。在一些实施方案中，抗cd47抗体的治疗有效剂量为10至67.5mg/kg。在一些实施方案中，抗cd47抗体以每kg体重至少10-30、20-30、15-60、30-60、10、15、20、30、40、45、50或60mg抗体的剂量施用。
[0525]
抗cd47抗体的剂量可以是固定剂量。例如，可以给予固定剂量，而不考虑特定受试者的体重。替代性地，可以基于落入特定体重范围(例如小于或等于100kg的第一范围；或者大于100kg的第二范围)内的特定受试者的体重来给予固定剂量。固定剂量可以为例如1000-5000、2000-4000、2000-3500、2400-3500、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000mg，或者它们的中间mg数。
[0526]
低甲基化剂的治疗有效剂量可以为10至150mg/kg。在一些实施方案中，低甲基化剂的治疗有效剂量为10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、75、70-80、80-90、90-100、100-110、110-120、120-130、130-140或140-150mg/kg。在一些实施方案中，低甲基化剂的治疗有效剂量为约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140或150mg/kg。
[0527]
阿扎胞苷的治疗有效剂量可以为10至150mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷的治疗有效剂量为10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、75、70-80、80-90、90-100、100-110、110-120、120-130、130-140或140-150mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷的治疗有效剂量为约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140或150mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷的治疗有效剂量为75mg/kg。在一些实施方案中，阿扎胞苷以至少75mg/m2的剂量施用。
[0528]
达到和/或维持所施用组合物的特定血清水平所需的剂量与剂量之间的时间量成正比，并且与所施用的剂量的数量成反比。因此，随着给药频率增加，所需的剂量减少。本领域的普通技术人员将容易理解和实践对给药策略的优化。示例性的治疗方案需要每两周一次或每月一次或每3至6个月一次施用。本发明的治疗实体通常多次施用。单次剂量之间的间隔可以是每周、每月或每年。间隔也可以是不规则的，如通过测量患者中的治疗实体的血液水平所指示的。替代性地，本发明的治疗实体可以作为缓释制剂施用，在这种情况下，以较低的频率施用。剂量和频率根据多肽在患者中的半衰期而变化。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是一周。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是两周。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是三周。在一些实施方案中，每个单剂量之间的间隔是四周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗cd47抗体之间的间隔是一周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗cd47抗体之间的间隔是两周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗cd47抗体之间的间隔是三周。在一些实施方案中，每个单剂量的抗cd47抗体之间的间隔是四周。在一些实施方案中，每个单剂量的hu5f9-g4之间的间隔是一周。在一些实施方案中，每个单剂量的hu5f9-g4之间的间隔是两周。在一些实施方案中，每个单剂量的hu5f9-g4之间的间隔是三周。在一些实施方案中，每个单剂量的hu5f9-g4之间的间隔是四周。
[0529]“维持剂量”是旨在作为治疗有效剂量的剂量。例如，在确定治疗有效剂量的实验中，可以对不同受试者施用多个不同的维持剂量。因此，一些维持剂量可以是治疗有效剂量，而其他维持剂量可以是亚治疗剂量。
[0530]
在预防性应用中，可以在较长的时间段内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂量。一些患者在余生中继续接受治疗。在其他治疗应用中，有时使用相对短间隔的相对高剂量，直到疾病的进展减少或终止，并且优选地直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以对患者施用预防性方案。
[0531]
在还有其他实施方案中，本发明的方法包括治疗、减少或预防癌症的肿瘤生长、肿瘤转移或肿瘤侵袭，所述癌症包括上皮癌、血液癌症、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤等。对于预防性应用，将药物组合物或药物以足以消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重性或延迟疾病发作的量施用于易感疾病或者说是有疾病风险的患者，所述疾病包括疾病的生物化学症状、组织学症状和/或行为症状、其并发症，以及在疾病发展期间呈现的中间病理学表型。
[0532]
本文所述的组合药剂的毒性可以通过标准药学规程在细胞培养物或实验动物中
测定，例如，通过测定ld
50
(50％群体致死剂量)或ld
100
(100％群体致死剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。从这些细胞培养物测定和动物研究获得的数据可以用于制定对人类使用无毒性的剂量范围。本文所述蛋白质的剂量优选地在包括只有很小毒性或没有毒性的有效剂量的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者的病症来选择。
[0533]
初免剂和初免剂量
[0534]
在本文所述方法的一些实施方案中，先施用初免剂，之后再将治疗有效剂量的抗cd47抗体施用于个体。合适的初免剂包括红细胞生成刺激剂(esa)和/或初免剂量的抗cd47抗体。在施用初免剂并且允许经过有效地使网织红细胞产量增加的一段时间之后，施用治疗剂量的抗cd47抗体。可以根据共同未决的专利申请美国专利号9,623,079中描述的方法进行施用，该专利申请以引用方式明确地并入本文。
[0535]
在一些实施方案中，将施用本发明的药剂组合与有效剂量的增加患者血细胞比容的药剂(例如促红细胞生成素刺激剂(esa))组合。此类药剂是本领域中已知的并且在本领域中使用，包括例如(阿法达贝泊汀)、(阿法依泊汀)、(培奈萨肽)、等。
[0536]
术语“初免剂量”或如本文所用，是指抗cd47抗体的以下剂量：其对受试者进行初免以便施用治疗有效剂量的抗cd47抗体，使得该治疗有效剂量不会导致rbc严重损失(血细胞比容降低或血红蛋白减少)。抗cd47抗体的具体的适当初免剂量可以根据所使用药剂的性质和许多受试者特异性因素(例如，年龄、体重等)而变化。抗cd47抗体的合适的初免剂量的示例包括约0.5mg/kg至约5mg/kg、约0.5mg/kg至约4mg/kg、约0.5mg/kg至约3mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约4mg/kg、约1mg/kg至约3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg。在一些实施方案中，初免剂量优选地为1mg/kg。
[0537]
在本文所述方法的一些实施方案中，抗cd47抗体作为以下范围内的初免剂量施用于受试者：约0.5mg至约10mg，例如约0.5至约5mg/kg的抗体，任选地4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg或1mg/kg的抗体。在一些实施方案中，抗cd47抗体作为以下范围内的治疗剂量施用于受试者：约20至约67.5mg/kg的抗体，任选地15至60mg/kg的抗体，任选地30至60mg/kg的抗体，任选地15mg/kg的抗体、20mg/kg的抗体、30mg/kg的抗体、45mg/kg的抗体、60mg/kg的抗体或67.5mg/kg的抗体。
[0538]
抗cd47抗体的初免剂量可以是固定初免剂量。例如，可以给予固定初免剂量，而不考虑特定受试者的体重。替代性地，可以基于落入特定体重范围(例如小于或等于100kg的第一范围；或者大于100kg的第二范围)内的特定受试者的体重来给予固定初免剂量。固定初免剂量可以为例如10-200、50-100、80-800、80-400、80-200、70-90、75-85、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、240、300、320、400、500、600、700或800mg，或者它们的中间mg数。
[0539]
在一些实施方案中，先施用初免剂，之后再将治疗有效剂量的抗cd47抗体施用于个体。合适的初免剂包括红细胞生成刺激剂(esa)和/或初免剂量的抗cd47抗体。在施用初免剂并且允许经过有效地使网织红细胞产量增加的一段时间之后，施用治疗剂量的抗cd47抗体。治疗剂量能够以多种不同的方式施用。在一些实施方案中，在施用初免剂之后施用两
g4)以大于或等于每kg体重10mg抗cd47剂的剂量施用于受试者；以及(b)将低甲基化剂施用于受试者。
[0549]
施用可以在一个或多个周期中发生，例如，第一周期可以具有第一给药方案，并且一个或多个后续周期可以具有与第一周期不同(或相同)的给药方案。
[0550]
抗cd47抗体可以在给定周期中作为以下范围内的剂量施用于受试者：每kg体重约10至约67.5mg抗体，任选地每kg体重10至30mg抗体，任选地每kg体重15至60mg抗体，任选地每kg体重10mg抗体、每kg体重15mg抗体、每kg体重20mg抗体、每kg体重30mg抗体、每kg体重45mg抗体、每kg体重60mg抗体或每kg体重67.5mg抗体。
[0551]
抗cd47抗体可以在给定周期中施用于受试者，例如每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。
[0552]
将抗cd47抗体的初免剂量在给定周期中施用于受试者，之后将抗cd47抗体以大于或等于每kg体重1mg抗体的剂量施用于受试者。初免剂量可以为每kg体重1mg抗体。可以将初免剂量施用于受试者持续约3小时。
[0553]
抗cd47抗体可以在第一周期中施用于受试者，该第一周期包括：在第1天每kg体重1mg抗体的初免剂量，之后是每周一次每kg体重30mg抗体的剂量。第一周期的持续时间可以为4周。阿扎胞苷可以在第一周期中在第1-7天以75mg/m2药物的剂量施用于受试者。阿扎胞苷可以在第一周期中在第1-5天以75mg/m2药物的剂量施用于受试者。
[0554]
抗cd47剂(例如，抗体)可以根据需要(例如，由医师确定)在第二周期和附加周期中施用。附加周期可以包括每2周一次每kg体重至少10mg(例如，10-50、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60mg)抗体的剂量。第二周期和附加周期的持续时间可以为4周。抗cd47抗体可以在许多附加周期中施用，如由医师确定有益。抗cd47抗体可以在至少第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十周期或更多个周期中施用，例如，如由医师确定有益。在一些实施方案中，至少第二周期包括每周一次施用抗体。在一些实施方案中，至少第二周期包括每两周一次施用抗体。在一些实施方案中，至少第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十周期或更多个周期包括每2周一次每kg体重至少至少10mg(例如，10-50、15-60、30-60、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60mg)抗体的剂量。在一些实施方案中，至少第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十周期或更多个周期包括每2周一次每kg体重至少10mg(例如，10-50、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60mg)抗体的剂量。例如，第一周期后的每个4周周期可以根据受试者的需要继续，并且各自包括每两周施用一次的抗cd47抗体的两个总剂量，每一次包括每kg体重至少10mg(例如，10-50、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60mg)抗体。
[0555]
抗cd47抗体可以在第二周期中施用，该第二周期包括：每2周一次每kg体重30mg抗体的剂量。第二周期的持续时间可以为4周。阿扎胞苷可以在第二周期中在第1-5天或第1-7天以75mg/m2药物的剂量施用于受试者。
[0556]
抗cd47抗体可以在第三周期中施用，该第三周期包括：每2周一次每kg体重30mg抗体的剂量。第三周期的持续时间可以为4周。阿扎胞苷可以在第三周期中在第1-5天或第1-7天以75mg/m2药物的剂量施用于受试者。
[0557]
抗cd47抗体可以在第四周期中施用，该第四周期包括：每2周一次每kg体重30mg抗体的剂量。第四周期的持续时间可以为4周。阿扎胞苷可以在第四周期中在第1-5天或第1-7
5天或第1-7天以75mg/m2药物的剂量施用于受试者。
[0568]
本文还公开了一种治疗人类受试者的癌症或者减小其大小的方法，该方法包括将抗cd47抗体(例如hu5f9-g4)和阿扎胞苷施用于受试者至少三个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在时间0(t0)施用每kg体重1mg至10mg范围内(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)抗体的抗cd47抗体的初免剂量，(2)从t0之后一周开始，每周一次施用每kg体重至少30mg(例如30-50、30、35、40、45、50、60mg)抗cd47抗体的剂量，并且在第8天至少15mg/kg(例如15-50、15、20、25、30、35、40、45、50、60mg)的附加(任选)负荷剂量和/或在第11天(第2周)至少30mg/kg(例如30-50、30、35、40、45、50、60mg)的附加(任选)负荷剂量，以及(3)在第一周期的第1-5天或第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷的剂量；第二周期包括：(1)每周一次施用每kg体重至少30mg(例如30-50、30、35、40、45、50、60mg)抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第二周期的第1-5天或第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第三周期包括：(1)每两周一次施用每kg体重至少30mg(例如30-50、30、35、40、45、50、60mg)抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第三周期的第1-5天或第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷的剂量。第三周期可以作为附加周期(例如，第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十周期等)被无限制地重复，或者例如直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
[0569]
本文还公开了一种治疗人类受试者的癌症或者减小其大小的方法，该方法包括将抗cd47抗体(例如hu5f9-g4)和阿扎胞苷施用于受试者至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在时间0(t0)施用每kg体重1mg至10mg范围内(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)抗体的抗cd47抗体的初免剂量，(2)从t0之后一周开始，每周一次施用每kg体重至少30mg(例如30-50、30、35、40、45、50、60mg)抗cd47抗体的剂量，在第8天至少15mg/kg(例如15-50、15、20、25、30、35、40、45、50、60mg)的附加(任选)负荷剂量和/或在第11天(第2周)至少30mg/kg(例如30-50、30、35、40、45、50、60mg)的附加(任选)负荷剂量，以及(3)在第一周期的第1-5天或第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)每两周一次、每周一次或每周两次施用每kg体重至少30mg(例如30-50、30、35、40、45、50、60mg)抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第二周期的第1-5天或第1-7天施用75mg/m2阿扎胞苷的剂量。第二周期可以作为附加周期(例如，第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十周期等)被无限制地重复，或者例如直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。当到达并开始周期6时及以后，阿扎胞苷可以改为每八周以75mg/m2的剂量施用于受试者，持续七天。一般来讲，抗cd47抗体和阿扎胞苷将如上所述继续施用于受试者，直到受试者丧失临床益处(例如经由cr体现)或死亡。抗cd47抗体可以是hu5f9-g4。癌症可以是以下项中的至少一种：具有p53突变的骨髓增生异常综合征(mds)(例如，低风险、中风险或高风险)，或具有p53突变的急性髓系白血病(aml)。
[0570]
在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-5天或第1-7天的每一天施用
至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0571]
在一些实施方案中，第二周期包括在第1-5天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，第二周期包括在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0572]
在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失为止。
[0573]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-5天或第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0574]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-5天或第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0575]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-5天或第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0576]
在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
[0577]
在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少三个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第三周期包括：(1)在第1天和第15天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0578]
在一些实施方案中，受试者是人类受试者，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少三个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(3)在第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(4)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第三周期包括：(1)在第1天和第15天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0579]
在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
[0580]
在一些实施方案中，四周的第四周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用
每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0581]
在一些实施方案中，第四周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
[0582]
在一些实施方案中，受试者是患有骨髓增生异常综合征(mds)的人类受试者，其中受试者具有至少一个p53突变，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0583]
在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
[0584]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0585]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0586]
在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
[0587]
在一些实施方案中，受试者是患有急性髓系白血病(aml)的人类受试者，其中受试者具有至少一个p53突变，并且该方法包括向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg(例如1mg至5mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg)范围内的抗cd47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗cd47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(3)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，第二周期包括在第1-5天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0588]
在一些实施方案中，第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。
[0589]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0590]
在一些实施方案中，四周的第四周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用
每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0591]
在一些实施方案中，四周的第五周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0592]
在一些实施方案中，四周的第六周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0593]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗cd47抗体的剂量，以及(2)在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0594]
在一些实施方案中，第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向受试者施用抗cd47抗体和阿扎胞苷，直到受试者丧失临床益处；任选地，抗cd47抗体是hu5f9-g4。
[0595]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量。
[0596]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量。
[0597]
在一些实施方案中，四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少60mg抗cd47抗体的剂量。
[0598]
在一些实施方案中，四周的第三周期还包括在第1-7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。在一些实施方案中，四周的第三周期还包括在第1-5天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。
[0599]
施用
[0600]
在本文所述的方法中，将组合物(例如抗cd47抗体和任选地附加药剂)施用于受试者。所述组合物可以通过肠胃外、局部、静脉内、腹内、肿瘤内、口服、皮下、动脉内、颅内、腹膜内、鼻内或肌内方式施用。典型的施用途径是静脉内或肿瘤内，但其他途径可以同样有效。
[0601]
在一些实施方案中，抗cd47抗体和/或附加药剂腹膜内施用。在一些实施方案中，抗cd47抗体和/或附加药剂静脉内施用。在一些实施方案中，抗cd47抗体和/或附加药剂肿瘤内施用。在一个实施方案中，施用抗cd47抗体的初免剂量，并且该初免剂量皮下递送。在一些实施方案中，抗cd47抗体和附加药剂同时施用。在一些实施方案中，抗cd47抗体和附加药剂相继施用。
[0602]
在一段时间内施用活性剂，以对宿主中癌细胞的耗竭产生累加效应或协同效应。施用方法包括但不限于全身施用、肿瘤内施用等。通常，抗cd47抗体在大约以下时期内施用：约45天、约30天、约21天、约14天、约10天、约8天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天、约1天，或者与附加药剂基本上同一天。在一些实施方案中，抗cd47抗体在附加药剂之前施用。在一些实施方案中，抗cd47抗体在附加药剂之后施用。如果施用日程安排使得两种药剂的血清水平同时处于治疗水平，则可以认为这两种药剂是组合的。为了耗竭癌细胞群，必
要时可以重复施用。
[0603]
本文所公开的一种或多种抗体可以由医疗专业人员(任选地，医师)施用。
[0604]
本文所公开的一种或多种抗体可以由受试者施用。
[0605]
临床终点
[0606]
本文所述的方法导致与基线相比出现至少一个改善的终点。
[0607]
本文所公开的方法可以导致受试者的客观反应(or)。客观反应是部分反应或完全缓解，如cheson、lugano或类似的nhl反应标准所定义的。
[0608]
本文所公开的方法可以导致受试者的疾病控制。疾病控制是病情稳定加上客观反应。
[0609]
本文所公开的方法可以导致受试者的部分反应(pr)。pr是根据成像标准(ct或pet/ct)肿瘤缩小至少50％，而肿瘤病变没有完全消失。根据pet/ct标准，pr如上所述，或者通过与基线和任何大小的残余肿块相比降低的代谢摄取来定义(lugano标准，cheson等人，jco 2014)。
[0610]
本文所公开的方法可以导致受试者的完全反应(cr)。cheson等人，jco 2014。
[0611]
本文所公开的方法可以导致受试者的病情稳定(sd)。cheson等人，jco 2014。
[0612]
本文所公开的方法可以相对于基线减小受试者癌症的大小，其中基线在施用抗cd47抗体之前确定。
[0613]
本文所公开的方法可以导致受试者的阿扎胞苷难治性逆转。
[0614]
药物组合物
[0615]
本文提供的抗体可以在任何适当的药物组合物中配制并且通过任何合适的施用途径施用。合适的施用途径包括但不限于动脉内、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、鼻、肠胃外、肺和皮下途径。
[0616]
药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂。可使用任何合适的药物赋形剂，并且本领域普通技术人员能够选择合适的药物赋形剂。因此，以下提供的药物赋形剂旨在是例示性的，而非限制性的。另外的药物赋形剂包括例如handbook of pharmaceutical excipients,rowe等人(编辑)第6版(2009)中描述的药物赋形剂，该文献全文以引用方式并入。
[0617]
在一些实施方案中，药物组合物包含消泡剂。可使用任何合适的消泡剂。在一些方面，消泡剂选自醇、醚、油、蜡、硅酮、表面活性剂以及它们的组合。在一些方面，消泡剂选自矿物油、植物油、乙烯双硬脂酰胺、石蜡、酯蜡、脂肪醇蜡、长链脂肪醇、脂肪酸皂、脂肪酸酯、硅二醇、氟硅酮、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚二甲基硅氧烷-二氧化硅、醚、辛醇、正辛醇、脱水山梨糖醇三油酸酯、乙醇、2-乙基-己醇、二甲硅油、油醇、西甲硅油以及它们的组合。
[0618]
在一些实施方案中，药物组合物包含助溶剂。助溶剂的例示性示例包括乙醇、聚(乙二醇)、丁二醇、二甲基乙酰胺、甘油、丙二醇以及它们的组合。
[0619]
在一些实施方案中，药物组合物包含缓冲剂。缓冲剂的例示性示例包括乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、氢氧化物、二乙醇胺、单乙醇胺、甘氨酸、甲硫氨酸、瓜尔胶、谷氨酸一钠以及它们的组合。
[0620]
在一些实施方案中，药物组合物包含载体或填充剂。载体或填充剂的例示性示例包括乳糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨糖醇、壳聚糖、硬脂酸、黄原胶、瓜尔胶以及它们的组
合。
[0621]
在一些实施方案中，药物组合物包含表面活性剂。表面活性剂的例示性示例包括d-α生育酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、多库酯钠、山嵛酸甘油酯、单油酸甘油酯、月桂酸、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、肉豆蔻醇、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯、维生素e聚(乙二醇)琥珀酸酯以及它们的组合。
[0622]
在一些实施方案中，药物组合物包含抗结块剂。抗结块剂的例示性示例包括磷酸钙(三元)、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、氧化镁以及它们的组合。
[0623]
可与药物组合物一起使用的其他赋形剂包括例如白蛋白、抗氧化剂、抗菌剂、抗真菌剂、生物可吸收聚合物、螯合剂、控释剂、稀释剂、分散剂、溶解增强剂、乳化剂、胶凝剂、软膏基质、渗透增强剂、防腐剂、增溶剂、溶剂、稳定剂、糖以及它们的组合。这些试剂中的每一种的具体示例描述于例如handbook of pharmaceutical excipients,rowe等人(编辑)第6版(2009),the pharmaceutical press中，该文献全文以引用方式并入。
[0624]
在一些实施方案中，药物组合物包含溶剂。在一些方面，溶剂是盐溶液，诸如无菌等渗盐溶液或右旋糖溶液。在一些方面，溶剂是注射用水。
[0625]
在一些实施方案中，药物组合物呈颗粒(诸如微粒或纳米颗粒)形式。微粒和纳米颗粒可由任何合适的材料(诸如聚合物或脂质)形成。在一些方面，微粒或纳米颗粒是胶束、脂质体或聚合物囊泡。
[0626]
本文进一步提供了包含抗体的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些抗体的降解。
[0627]
本文提供的无水药物组合物和剂型可以使用含有无水或低水分的成分以及低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气大量接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型可以是无水的。
[0628]
应制备和储存无水药物组合物，使得保持其无水性质。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得可以将它们包括在合适的处方药盒中。合适包装的示例包括但不限于气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
[0629]
在某些实施方案中，本文提供的抗体被配制成肠胃外剂型。肠胃外剂型可以通过多种途径施用于受试者，包括但不限于皮下、静脉内(包含输注和推注)、肌内和动脉内。由于它们的施用通常绕过受试者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型通常是无菌的或能够在施用于受试者之前被灭菌。肠胃外剂型的示例包括但不限于准备注射的溶液、准备溶解或混悬在药学上可接受的注射媒剂中的干燥(例如冻干)产品、准备注射的混悬剂以及乳剂。
[0630]
可以用于提供肠胃外剂型的合适媒剂是本领域技术人员众所周知的。示例包括但不限于：注射用水usp；水性媒剂，诸如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水可混溶媒剂，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒剂，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
[0631]
也可以将增加本文所公开的一种或多种抗体的溶解度的赋形剂掺入肠胃外剂型中。
[0632]
在一些实施方案中，将肠胃外剂型冻干。示例性冻干制剂描述于例如美国专利号6,267,958和6,171,586；以及wo 2006/044908中；这些文献中的每一篇全文以引用方式并入。
[0633]
在人类治疗剂中，医生将根据预防性或治疗性治疗并根据待治疗受试者特定的年龄、体重、状况和其他因素来确定他认为最合适的剂量。
[0634]
在某些实施方案中，本文提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本文提供的药物组合物和单一单位剂型包括预防或治疗有效量的一种或多种预防或治疗抗体。
[0635]
将有效预防或治疗障碍或其一种或多种症状的抗体或组合物的量将随疾病或病症的性质和严重程度以及抗体施用途径而变化。频率和剂量还将根据每名受试者特定的因素而变化，取决于所施用的具体疗法(例如，治疗剂或预防剂)、障碍、疾病或病症的严重程度、施用途径，以及受试者的年龄、体重、反应和既往病史。有效剂量可根据来源于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线推算。
[0636]
不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和病症，如本领域普通技术人员将容易知道的。类似地，足以防止、管理、治疗或改善此类障碍但不足以引起与本文提供的抗体相关的副作用或足以减少这些副作用的量也包括在本文提供的剂量和给药频率方案中。此外，当向受试者施用多剂量的本文提供的组合物时，并非所有剂量都需要相同。例如，可增加施用于受试者的剂量以改善组合物的预防或治疗效果，或者可降低该剂量以减少特定受试者正在经历的一种或多种副作用。
[0637]
在某些实施方案中，治疗或预防可以用一个或多个负荷剂量的本文提供的抗体或组合物开始，然后是一个或多个维持剂量。
[0638]
在某些实施方案中，可以施用一定剂量的本文提供的抗体或组合物以实现抗体在受试者血液或血清中的稳态浓度。稳态浓度可以根据本领域技术人员可用的技术通过测量来确定，或者可以基于受试者的身体特征(诸如身高、体重和年龄)来确定。
[0639]
如本公开中其他地方更详细地讨论的，本文提供的抗体可任选地与一种或多种用于预防或治疗疾病或障碍的附加药剂一起施用。此类附加药剂的有效量可取决于制剂中存在的抗体的量、障碍或治疗的类型以及本领域已知或本文所述的其他因素。
[0640]“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒和期望的，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。此类赋形剂可以是固体、液体、半固体，或者在气溶胶组合物的情况下，可以是气态的。
[0641]“药学上可接受的盐和酯”意指药学上可接受的并且具有期望的药理特性的盐和酯。此类盐包括在化合物中存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应的情况下可以形成的盐。合适的无机盐包括与碱金属(例如钠和钾、镁、钙和铝)形成的那些。合适的有机盐包括与有机碱形成的那些，所述有机碱诸如胺碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等。此类盐还包括与无机酸(例如，盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、马来酸，以及烷烃磺酸和芳烃磺酸，诸如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由化合物中存在的羧基基团、磺酰氧基基团和膦酰氧基基团形成的酯，例如c
1-6
烷基酯。当存在两个酸性基团时，药学上可接受的盐或酯可以是单酸单盐或单酸单酯，或者二盐或二酯；并且类似地，当存在多于两个酸性基团时，此类基团中的一些或全部可以成盐或酯化。本发明中命名的化合物能够以未成盐或未酯化的形式存在，或者以成盐
和/或酯化的形式存在，并且此类化合物的命名旨在既包括原始(未成盐和未酯化的)化合物，也包括其药学上可接受的盐和酯。另外，本发明中命名的某些化合物能够以多于一种立体异构形式存在，并且此类化合物的命名旨在包括所有单一立体异构体，以及此类立体异构体的所有混合物(无论是外消旋的还是其他的)。
[0642]
术语“药学上可接受的”、“生理上可耐受的”及其语法变型在指代组合物、载剂、稀释剂和试剂时可互换使用，并且表示所述材料能够施用于人或在人上施用，而不会产生不期望的生理效应至将阻止施用该组合物的程度。
[0643]
试剂盒
[0644]
本文还描述了试剂盒，其包括活性剂(例如抗cd47抗体)和任选地附加药剂，和它们的制剂，以及使用说明。试剂盒还可以含有至少一种附加试剂，例如阿扎胞苷。试剂盒通常包括指示试剂盒内容物的预期用途的标签。术语“标签”包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的，或者以其他方式伴随试剂盒的任何书面材料或记录材料。
[0645]
还提供了在本文所公开的各种方法中使用的试剂盒。本发明的试剂盒包括引物剂和抗cd47剂。在一些实施方案中，试剂盒包括两种或更多种引物剂。在一些实施方案中，试剂盒包括两种或更多种抗cd47剂。在一些实施方案中，初免剂以剂型(例如，初免剂型)提供。在一些实施方案中，初免剂以两种或更多种不同的剂型(例如，两种或更多种不同的初免剂型)提供。在一些实施方案中，抗cd47剂以剂型(例如，治疗有效剂型)提供。在一些实施方案中，抗cd47剂以两种或更多种不同的剂型(例如，两种或更多种不同的治疗有效剂型)提供。在试剂盒的上下文中，初免剂和/或抗cd47剂可以在任何方便的包装材料(例如，条形包装、剂量包装等)中以液体或固体形式提供。
[0646]
除了上述组分之外，主题试剂盒还可以包括(在某些实施方案中)用于实施主题方法的说明。这些说明能够以多种形式存在于主题试剂盒中，其中的一种或多种可以存在于该试剂盒中。这些说明可以存在的一种形式是作为以下印刷信息：在合适的介质或基底(例如其上印刷该信息的一张或多张纸)上的印刷信息、在试剂盒的包装材料中的印刷信息、在包装说明书中的印刷信息，等等。这些指令的另一种形式是其上已记录该信息的计算机可读介质，例如磁盘、光盘(cd)、闪存驱动器等。这些说明可以存在的又一种形式是可以经由互联网使用以访问在远程站点处的信息的网站地址。
[0647]
实施例
[0648]
以下是用于实施本发明的具体实施方案的实施例。这些实施例仅仅是为了说明的目的而提供的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。尽管已努力确保所用数值(例如，量、温度等)的准确性，但是当然应当允许一些实验误差和偏差。
[0649]
除非另外指明，否则本发明的实施将采用本领域技术范围内的蛋白质化学、生物化学、重组dna技术和药理学的常规方法。此类技术在文献中有完整的解释。参见例如，t.e.creighton,proteins:structures and molecular properties(w.h.freeman and company,1993)；a.l.lehninger,biochemistry(worth publishers,inc.，current addition)；sambrook等人，molecular cloning:a laboratory manual(第2版，1989)；methods in enzymology(s.colowick和n.kaplan编辑，academic press,inc.)；remington's pharmaceutical sciences，第18版(easton,pennsylvania:mack publishing company,1990)；carey和sundberg advanced organic chemistry第3版
(plenum press)卷a和卷b(1992)。
[0650]
实施例1：hu5f9-g4与阿扎胞苷联合用于血液恶性肿瘤患者
[0651]
简介
[0652]
急性髓系白血病(aml)是一种常见的血液恶性肿瘤，其发病率从年轻人的3:100,000上升到老年人的20:100,000以上。对于年龄小于60岁的患者，总存活率(os)为40％至50％，但对于年龄大于60岁的患者仅为5％。大多数新诊断的aml患者都超过60岁。在该患者群体中，由于年龄和共病导致治疗相关死亡率增加，标准诱导化疗通常不是一种选择。不适合联合化疗的aml患者的标准护理是用低甲基化剂(阿扎胞苷或地西他滨)或低剂量阿糖胞苷进行治疗。尽管有这些一线治疗，但是中位总存活率(os)仅为约10个月。在所有类型的aml中，尽管最初有治疗反应，但是疾病复发是常见的，并且是死亡的最常见原因。标准化疗和同种异体干细胞移植(当使用时)通常无法根除所有的肿瘤增殖细胞，并会选择耐化疗的白血病增殖亚克隆。由于目前的治疗选择极为有限，因此对挽救治疗无效的患者进行姑息治疗。这些患者的中位存活期为2个月。另外，新诊断的中风险或高风险骨髓增生异常综合征(mds)患者和标准护理后复发的患者的预后差，发展为aml的风险高。因此，迫切需要用于复发性/难治性(r/r)aml和mds患者、新诊断的基于年龄和共病不适合诱导化疗的aml患者以及新诊断的中/高/极高风险mds患者的新治疗方式。
[0653]
hu5f9-g4是一种人源化单克隆抗体，可阻断抗吞噬信号cd47，cd47在包括aml在内的癌细胞上高度表达，是癌症的关键免疫逃避信号。hu5f9-g4结合cd47并阻断其与吞噬细胞上的配体即信号调节蛋白α(sirpα)相互作用，从而导致癌细胞的吞噬消除。在人类aml的非临床异种移植模型中进行hu5f9-g4治疗导致白血病疾病在外周血和骨髓中的强力消除，这使得相当大比例的治疗小鼠得到长期缓解。已在实体瘤和aml的1期试验中对hu5f9-g4进行了测试。hu5f9-g4单一疗法耐受性良好，在1期试验中尚未达到最大耐受剂量(mtd)。基于非临床测试，假设hu5f9-g4将在aml或中/高/极高风险mds患者中表现出显著的抗白血病活性。此外，将hu5f9-g4添加到标准护理低甲基化剂(阿扎胞苷)中可增强抗白血病活性。该试验将评估hu5f9-g4单一疗法在复发或难治aml或mds患者中的抗白血病活性，并将为正在从hu5f9-g4单一疗法获得持续临床益处的1期aml试验患者提供继续治疗。另外，将在r/r aml或mds患者、不适合标准诱导化疗的以前未治疗的aml患者以及新诊断的中/高/极高风险mds患者中研究hu5f9-g4联合阿扎胞苷的安全性和抗白血病活性。
[0654]
研究设计和方案
[0655]
图1示出了hu5f9-g4单一疗法或hu5f9-g4与阿扎胞苷联合用于血液系统恶性肿瘤患者的1b期试验的研究设计方案。
[0656]
研究包括3组患者：
[0657]
1.r/r群组：以前未接受过hu5f9-g4的复发和/或难治aml或mds患者在本研究的安全性导入群组中接受hu5f9-g4单一疗法，或在扩展群组中接受hu5f9-g4联合阿扎胞苷(总n＝多达46)。
[0658]
2.tn/u群组：不适合标准诱导化疗且按照ipss-r以前未治疗的中/高/极高风险aml患者，他们在本研究中接受hu5f9-g4联合阿扎胞苷，其中至少91名中风险至极高风险mds患者接收治疗(总n＝多达121)。tn/u代表初治/不适合(标准诱导化疗)。
[0659]
3.长期累计群组：在1期r/r aml研究中接受hu5f9-g4的患者，他们在本研究中继
续hu5f9-g4单一疗法(总n＝多达8)。
[0660]
研究设计-r/r群组
[0661]
在2个阶段评估r/r群组。在安全导入中治疗10名患者(r/r安全性群组)，以评估hu5f9-g4单一疗法在该r/r群体中的安全特性。基于r/r安全性群组中的综合临床、安全性、pk和药效动力学数据，临床试验指导委员会(ctsc)确定是否可在初始r/r群组的扩展阶段开始入选，其中r/r扩展群组中总共有多达36名额外患者接受治疗，以评估hu5f9-g4与阿扎胞苷联合的临床活性。在r/r扩展群组中，基于临床、pk和药效动力学数据并且为了对更方便的给药方案进行评价，hu5f9-g4在第1周(第1天和第4天)每周两次施用1mg/kg；在第8天施用15mg/kg；在第11天和第15天施用30mg/kg；并且在第22天到周期2结束每周施用30mg/kg，然后开始周期3，每两周一次(q2)施用30mg/kg，此后如表2所示。如果患者仅接受周期的第1天治疗，则该患者可在该周期中转移到新的给药方案，以达到周期及以后的平衡。
[0662]
如果探索增加剂量或给药频率，附加群组将使用标准3 3设计。基于新出现的临床数据，包括功效数据，如由ctsc确定，可将r/r扩展群组增加到超过36名患者。
[0663]
表2.r/r aml/mds群组的剂量和时间表
[0664][0665][0666]
从周期3开始，将r/r扩展中的hu5f9-g4维持剂量改为每两周一次(q2)。每个区域特异性标记施用的阿扎胞苷：在英国或美国为皮下(sc)；仅在美国为静脉内(iv)。
[0667]
研究设计-tn/u群组剂量水平
[0668]
tn/u群组中的所有患者接受hu5f9-g4联合阿扎胞苷。hu5f9-g4到周期1第11天每周两次施用，然后从周期1第15天开始及之后每周施用，如表3所示。基于新出现的临床、pk和药效动力学数据选择该剂量方案。因为给药从每周两次改为每周一次(从周期1的第3周开始及之后)，所以在先前方案下接受治疗的患者在下一个周期或由研究者确定时转换为新的(每周)给药方案。如果患者仅接受周期的第1天治疗，则该患者可转移到新的给药方案，以达到周期及以后的平衡。
[0669]
对于两个剂量水平，在每个28天周期的第1天至第7天以75mg/m2的标准剂量根据区域特异性药物标记sc或iv施用阿扎胞苷。在阿扎胞苷输注/注射完成后至少1小时给予
hu5f9-g4。
[0670]
表3.tn/u aml/mds群组的剂量和时间表
[0671][0672][0673]
hu5f9-g4的剂量评估从表2中所示的指定剂量水平开始。与潜在剂量递增或递减相关的决策基于当前群组中的治疗前4周(称为“剂量限制性毒性(dlt)评估期”)连同先前群组中继续疗法超过4周的患者的持续评估。ctsc做出了关于进一步完善最大耐受剂量(mtd)或推荐2期剂量和时间表(rp2ds)的附加群组的决策。ctsc可创建附加剂量群组以使用3 3设计进行评估，包括但不限于添加附加剂量群组、添加中间剂量步骤(例如，附加患者内剂量递增步骤)、减少中间剂量步骤(例如，取消患者内剂量递增步骤)或者探索每周或最多每4周的剂量时间表(如果新出现的pk和临床数据支持)。
[0674]
研究设计
–
长期累计群组
[0675]
在r/r aml中hu5f9-g4的1期试验中，已经从hu5f9-g4获得临床益处的患者一直在持续接受hu5f9-g4给药。这些患者可在长期累计群组中继续在该方案下接受hu5f9-g4疗法。长期累计群组中的患者可接受与先前在阶段1期aml研究中接受的hu5f9-g4单一疗法相同的剂量水平和时间表(即，每周两次)，或者可根据研究者的判断和申办者的批准转换为每周一次给药。接受每周两次给药的患者可在下一个周期或由研究者确定时转换为新的(每周)给药时间表。如果患者仅接受周期的第1天治疗，则该患者可在该周期中转移到新的给药方案，以达到周期及以后的平衡。长期累计群组中在疗法上取得进展、不再获得临床益处或对hu5f9-g4表现出不可接受的毒性的患者将退出研究。
[0676]
表4.长期累计aml群组的剂量和时间表
[0677]
[0678]
患者资格
[0679]
纳入标准
[0680]
所有患者：
[0681]
1.满足以下适当群组的标准：
[0682]
a.所有r/r群组(满足i或ii)：
[0683]
i.病理学证实在用低甲基化剂(诸如阿扎胞苷或地西他滨)、非强化化疗(诸如低剂量阿糖胞苷阿拉伯糖苷)和/或维奈托克的先前疗法后aml(按照2017eln定义， 2017)复发或是该治疗难治的。治疗限于1条在先治疗线。缓解期患者的造血干细胞移植将不被看作是aml的治疗线，或者
[0684]
ii.证实根据世界卫生组织(who)分类定义的mds，他们是低甲基化剂难治的(定义为在开始低甲基化剂开始之后的任何时间按照iwg 2006标准[cheson 2006]的疾病进展，或者在4个周期后按照iwg 2006标准未能实现客观反应)或者在用低甲基化剂、非强化化疗或靶向疗法的先前疗法后复发或对该先前疗法是不耐受的。对于所有r/r mds患者，治疗限于1条在先低甲基化剂治疗线(包括研究性低甲基化剂)。
[0685]
b.所有tn/u群组(满足i或ii)：
[0686]
i.根据who分类定义的先前未治疗的mds患者，ipss-r(greenberg 2012)风险类别为中风险、高风险或极高风险。允许用羟基脲、口服依托泊苷、红细胞和/或骨髓生长因子进行先前和同时治疗。
[0687]
ii.按照who标准组织学证实为aml的先前未治疗的患者，他们由于共病、年龄或其他因素而不适合用标准阿糖胞苷和蒽环霉素诱导方案治疗，或者他们拒绝此类疗法。
[0688]
c.长期累计群组：在1期aml(sci-cd47-002)试验中接受活性hu5f9-g4疗法的患者，按照研究者评估，他们正在获得临床益处。
[0689]
2.在第一剂量的研究治疗和在周期1的每个hu5f9-g4剂量之前，wbc计数≤20
×
103/mcl。wbc》20
×
103/mcl的患者可以在整个试验中用羟基脲(多达4g/天)治疗，以将wbc减少至≤20
×
103/mcl。对于对羟基脲不耐受或使用羟基脲不能充分降低wbc的患者，可给予口服依托泊苷(多达200mg口服[po]/天)作为羟基脲的替代品。
[0690]
3.患者已提供知情同意书
[0691]
4.必须愿意并能够遵守研究方案中概述的临床访视和规程
[0692]
仅r/r和tn/u群组(标准5至9不适用于长期累计群组)：
[0693]
5.年龄≥18岁的男性或女性。
[0694]
6.美国东部肿瘤协作组(ecog)体能分数为0或2；
[0695]
7.愿意接受临床认为必要的输血。
[0696]
8.完成治疗前交叉配血(如在第7.3.4节中所详述)。
[0697]
9.血液学和生化指标在如下所示范围内：
[0698]
a.天冬氨酸转氨酶(ast)/血清谷草转氨酶(sgot)和丙氨酸氨基转移酶(alt)/血清谷丙转氨酶(sgpt)≤5
×
正常值上限(uln)
[0699]
b.胆红素≤1.5
×
uln或3.0
×
uln，并且如果患者具有吉尔伯特综合征或遗传等同改变的记录病史，则主要是未结合型胆红素
[0700]
c.血清肌酸酐≤1.5
×
uln，或计算的肾小球滤过率(gfr)≥40ml/min/1.73m2
[0701]
10.有生育能力的女性患者不得哺乳或计划怀孕，并且在入选前30天内和第一次施用研究药物前72小时内的尿液或血清妊娠试验必须为阴性。
[0702]
11.有生育能力的女性患者在研究期间必须愿意使用1种高效避孕方法，并且在最后一剂hu5f9-g4或阿扎胞苷后继续使用4个月，以较晚结束者为准(第4.5.1节)。
[0703]
12.与wocbp性活跃且未接受输精管切除术的男性患者在研究期间必须愿意使用屏障避孕法，并且在最后一剂hu5f9-g4或阿扎胞苷后使用4个月，以较晚结束者为准(第4.5.2节)。
[0704]
13.愿意同意进行强制性预治疗和治疗中骨髓活检(环钻)，除非研究者确定不可行。
[0705]
排除标准
[0706]
1.先前用cd47或sirpα靶向剂进行治疗(除了长期累计群组中的患者用hu5f9-g4治疗外)。
[0707]
2.在第1天hu5f9-g4给药前4周内，先前的抗白血病疗法包括但不限于化疗(羟基脲或口服依托泊苷除外)、靶向疗法、免疫疗法或放疗。注意：局部非中枢神经系统(非cns)放疗、先前用促黄体激素释放激素(lhrh)激动剂对前列腺癌进行激素治疗以及用双膦酸盐和核因子κ-b配体(rankl)抑制剂的受体激活剂治疗不是排除标准。
[0708]
3.仅tn/u群组：任何先前抗白血病疗法(不包括羟基脲或口服依托泊苷)、先前用去甲基化剂和/或低剂量阿糖胞苷的治疗。
[0709]
4.r/r扩展群组和仅tn/u群组：阿扎胞苷的禁忌症，包括晚期恶性肝肿瘤或者已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏。
[0710]
5.急性早幼粒细胞白血病。
[0711]
6.已知的遗传性或获得性出血障碍。
[0712]
7.入选前6个月内先前接受过同种异体造血干细胞移植，有活动性移植物抗宿主病(gvhd)或需要移植相关免疫抑制。
[0713]
8.临床怀疑白血病累及活动性cns。
[0714]
9.重大的医学疾病或病症，研究者和申办者评估其将显著增大参与该研究的风险收益比。这包括但不限于过去6个月内的急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、不受控制的糖尿病、显著的活动性感染以及纽约心脏协会(nyha)iii-iv类充血性心力衰竭。
[0715]
10.第二恶性肿瘤，治疗的基底细胞或局部鳞状皮肤癌、局部前列腺癌或其他恶性肿瘤除外，针对其患者没有正在接受如排除标准2所定义的主动抗癌疗法。
[0716]
11.精神疾病史或药物滥用史可能妨碍遵守方案要求或提供知情同意书的能力。
[0717]
12.怀孕或主动母乳喂养。
[0718]
13.已知活动性或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染，或者人免疫缺陷病毒(hiv)。
[0719]
研究目标
[0720]
主要目标
[0721]
1)为了确认hu5f9-g4单一疗法在该r/r aml和mds群体中以及hu5f9-g4联合阿扎胞苷在先前未治疗的aml或mds患者以及r/r aml和mds患者中的安全性和耐受性。
[0722]
2)为了评价hu5f9-g4单一疗法在r/r aml/mds中以及hu5f9-g4联合阿扎胞苷在先前未治疗的aml/mds或r/r aml/mds患者中的功效，如通过aml患者的完全缓解(cr)速率、
mds患者的cr 部分缓解(pr)速率、mds患者的cr持续时间和mds患者的cr pr持续时间所测量。
[0723]
次要目标
[0724]
1)为了评价hu5f9-g4单独和联合阿扎胞苷的药代动力学(pk)曲线。
[0725]
2)为了评价hu5f9-g4的免疫原性。
[0726]
3)为了评价hu5f9-g4单独或联合阿扎胞苷的功效，如通过客观反应率、cr伴部分血液学恢复、aml患者的反应持续时间(dor)、mds患者的dor、红细胞(rbc)输血独立性、无进展生存期(pfs)、无复发生存期(rfs)和os所测量。
[0727]
4)为了评估微小残留病(mrd)阴性的水平
[0728]
探索性目标
[0729]
1)为了评估cd47受体占有率(ro)。
[0730]
2)为了评估hu5f9-g4的免疫细胞功效和骨髓穿透的生物标志物。
[0731]
3)为了评估aml/mds的分子亚型中的功效。
[0732]
终点
[0733]
主要终点
[0734]
该研究的主要终点为：
[0735]
1)根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(nci ctcae)第4.03版本或针对如下定义的血凝和微血管病的定制ae严重程度分级的不良事件(ae)的测量。
[0736]
2)研究者根据以下所示的基于欧洲白血病网(eln)aml建议( 2017)的方案指定的标准定义aml患者的完全缓解(cr)率、由iwg mds反应标准定义的mds患者的cr pr(完全缓解和部分缓解)率、aml患者的dcr(cheson 2006)以及mds患者的cr pr持续时间。
[0737]
次要终点
[0738]
该研究的次要终点为：
[0739]
1)hu5f9-g4浓度与时间的关系测量。
[0740]
2)ada与hu5f9-g4。
[0741]
3)基于eln aml建议( 2017)和iwg aml反应标准的aml的客观反应，或由iwg mds反应标准(cheson 2006)定义的mds的orr(cheson 2003)；完全缓解伴部分血液恢复(crh)；aml患者的dor；mds患者的dor；rbc输血独立性(至少8周连续周期无rbc输血)；以及在适当情况下，aml或mds患者的无进展生存期(pfs)、无复发生存期(rfs)和os。
[0742]
4)使用基于多参数流式细胞术的测定得到在治疗的患者的mrd阴性水平。
[0743]
探索性终点
[0744]
该研究的探索性终点为：
[0745]
1)一项仅限美国的外周rbc、白细胞(wbc)和白血病细胞上的ro的子研究。
[0746]
2)hu5f9-g4生物活性的药效动力学标志物，潜在地包括但不限于循环细胞因子谱、对循环t细胞的t细胞受体测序、循环白细胞的大量细胞计数法(cytof)/流式细胞术，以及t细胞活化研究。
[0747]
3)肿瘤细胞的hu5f9-g4饱和以及肿瘤微环境中的变化，潜在地包括但不限于巨噬细胞和t细胞肿瘤浸润。
[0748]
4)对aml/mds分子亚型的反应的相关性潜在地包括但不限于细胞遗传学和突变特
征以及白血病/发育异常免疫表型。
[0749]
5)hu5f9-g4对骨髓细胞性和白血病干细胞群体的影响。
[0750]
血凝和微血管病的ae严重程度分级
[0751]
1级：外周血涂片有血凝和/或微血管病的证据，并且有相关的无症状或轻度临床后遗症，这些临床后遗症无需干预
[0752]
2级：外周血涂片有血凝和/或微血管病的证据，并且有相关的临床后遗症，这些临床后遗症需要医疗干预
[0753]
3级：外周血涂片有血凝和/或微血管病的证据，并且有相关的临床后遗症，这些临床后遗症在医学上很重要，需要住院或延长现有住院时间，使得丧失日常生活自我照顾活动的能力或常生活自我照顾活动受到限制
[0754]
4级：外周血涂片有血凝和/或微血管病的证据，并且有相关的临床后遗症，这些临床后遗症危及生命或需要紧急干预
[0755]
5级：外周血涂片有血凝和/或微血管病的证据，并且有相关的临床后遗症，这些临床后遗症导致死亡干预和分娩模式
[0756]
基于欧洲白血病网和国际工作组标准的疾病反应评估
[0757]
对aml患者的白血病反应的评估主要使用欧洲白血病网(eln)2017年关于aml的建议( 2017)和2003年国际工作组(iwg)标准(cheson 2003)进行。反应分类包括：完全缓解(cr)、完全缓解无微小残留病(crmrd-)、细胞遗传学完全缓解(ccr)、分子完全缓解(mcr)、完全缓解伴血液学恢复不完全(cri)、部分缓解(pr)和病情稳定(sd)。
[0758]
另外，评估aml和mds的cr伴部分血液学恢复，定义为按照aml eln 2017建议(2017)或mds iwg 2006标准(cheson 2006)实现cr的患者，除了需要如血小板计数》50
×
109/l且中性粒细胞绝对计数》500/μl所定义的部分血液学恢复之外。
[0759]
另外，根据2006iwg标准(cheson 2006)评估血液学改善(hi)，以与根据2017eln标准(2017)和2003iwg标准(cheson 2003)评估的疾病反应进行比较。
[0760]
使用2006iwg标准(cheson 2006)在mds患者中评估反应，另外需要注意的是，贫血的影响必须被视为与疾病相关，而不是由于研究治疗。
[0761]
研究药物信息
[0762]
hu5f9-g4
[0763]
活性药物成分(api)是hu5f9-g4，一种igg4κ同种型的人源化igg4单克隆抗体，其在重链的铰链区(位置228)中含有ser-pro(s-p)取代以减少fab臂交换。其包含二硫键连接的糖基化四聚体，该四聚体由两个相同的444个氨基酸γ重链和两个相同的219个氨基酸κ轻链组成。hu5f9-g4靶向人cd47抗原。hu5f9-g4药物产品是一种无菌、透明、无色、无防腐剂的液体，用于iv输注。
[0764]
hu5f9-g4 api是根据现行良好生产规范制造的。hu5f9-g4以单次使用的10ml小瓶提供，这些小瓶含有10mm乙酸钠、5％(w/v)山梨醇、0.01％(w/v)聚山梨醇酯20的制剂(ph为5.0)中的200mg抗体。标签符合适用监管机构的要求。
[0765]
阿扎胞苷
[0766]
阿扎胞苷是一种核苷代谢抑制剂。阿扎胞苷是以无菌形式提供的白色至灰白色固体，用于重构为用于sc注射的混悬剂或(仅在美国)重构为用于iv输注的进一步稀释溶液。
[0767]
阿扎胞苷的单次性使用小瓶含有100mg阿扎胞苷和100mg甘露醇，为无菌冻干粉末。
[0768]
干预和评价的持续时间
[0769]
持续施用研究治疗(hu5f9-g4和/或阿扎胞苷)，直到疾病进展、临床益处丧失或毒性不可接受。应当注意，建议用阿扎胞苷作为单一疗法治疗至少6个周期。tn/u群组中没有治疗失败、在cr/cri后复发(完全缓解/完全缓解伴血细胞计数恢复不完全)或具有不可接受的毒性证据的患者继续研究治疗至少6个周期。由于以下详述这些原因中的任一种，在达到推荐的最小周期之前，根据研究者的判断，患者被中止治疗：
[0770]
中止研究药物治疗的原因包括但不限于以下原因：(i)在至少4周间隔的后续评估中确认疾病进展(即，与先前评估相比疾病恶化)，(ii)具有不可接受的毒性，(iii)患者状态发生临床显著变化，阻碍进一步治疗(例如，怀孕或其他ae)，(iv)患者要求，有或没有明确的理由，(v)骨髓移植，或者(vi)在不存在任何上述情况下研究者或治疗医师决定。
[0771]
患者数量
[0772]
该试验中包括的患者的数量总共多达193名可评价功效的患者，具体如下：
[0773]
r/r安全性群组：10名患者
[0774]
r/r扩展群组：多达36名患者
[0775]
tn/u剂量评估群组：多达18名患者
[0776]
tn/u扩展群组：多达121名患者，包括至少91名mds患者
[0777]
长期累计群组：多达8名患者
[0778]
统计方法
[0779]
通过kaplan-meier方法分析时间到事件数据。连续变量用描述性统计(n、平均值、标准差、范围和中位数)进行汇总。针对分类数据提供每个类别内患者的频率计数和百分比。
[0780]
对所有接受至少1剂hu5f9-g4的所有招募患者进行安全性和功效分析。还对接受至少1剂hu5f9-g4并具有至少1次疾病反应评估或在第一次疾病反应评估前死亡的所有患者还进行可评价患者功效分析。
[0781]
pk分析集(pas)被定义为具有至少1个提供可评价pk数据的血液样本的所有治疗患者，用于汇总pk浓度数据和pk参数。
[0782]
评价抗hu5f9-g4抗体阳性的比率和幅度。
[0783]
对患者样本进行药效动力学和相关性研究，并将组织和血液样本均存在生物库中以供未来分析。
[0784]
样本大小计算
[0785]
总共招募了多达193名功效可评价患者。对于r/r安全性群组和扩展群组，总共招募了46名患者，包括在安全性导入群组中治疗的10名患者和在扩展群组中治疗的36名患者。
[0786]
对于tn/u剂量评估群组，基于3 3剂量递减设计，招募了多达18名患者，假设3个潜在剂量群组，每个群组最多治疗6名患者。对于tn/u扩展群组，建议30名患者的初始样本量，因此期望的35％或更高的cr率的95％置信区间将排除单独阿扎胞苷的已知cr率17.85％。基于修正案5和支持潜在加速批准的单臂试验的食品和药品管理局(fda)反馈，进一步增加
未治疗的高风险mds患者的tn/u扩展群组的样本大小，使其至少包括91名mds患者(包括先前在评价和扩展群组中接受治疗的患者)。91名患者的样本大小提供了80％的功效来拒绝cr pr率在2侧0.05显著水平为23.5％或更低的无效假设，假设真实的cr pr率为至少36.5％(即改善13％)。23.5％的无效cr pr率基于使得阿扎胞苷在mds中获得批准的关键随机试验，其中阿扎胞苷cr pr率的单侧95％置信区间的上限为23.5％，点估计值为15.7％。
[0787]
对于长期累计群组，招募了最多8名患者，因为在本研究开始时，预计只有8名符合条件的患者将继续参与之前的1期研究。
[0788]
实施例2：人类结果
[0789]
hu5f9-g4加阿扎胞苷的安全性
[0790]
43名患者用hu5f9-g4加阿扎胞苷治疗；18名mds患者和25名aml患者。1名患者(1/43：2％)由于hu5f9-g4加阿扎胞苷的不良事件(ae)(1dlt：g4血凝)而停药。最常见的治疗相关不良影响(trae)为》15％：贫血(37％)、中性粒细胞减少(26％)、血小板减少(26％)。trae：在1名患者中发生发热中性粒细胞减少(2％)。未观察到治疗相关感染。
[0791]
hu5f9-g4加阿扎胞苷的功效
[0792]
在表5中示出的是mds功效参数以及疗效可评价群组和总治疗患者中每个参数中反应患者的数量。
[0793][0794]
在表6中示出的是aml功效参数以及疗效可评价群组中每个参数中反应患者的数量。
[0795]
[0796]
在表7中汇总的是功效可评估患者的反应深度(dor)。
[0797][0798]
对于aml和mds队列，反应参数相似。另外，在aml患者中，hu5f9-g4加阿扎胞苷的mrd阴性率优于阿扎胞苷/地西他滨和维奈托克治疗(50％)。阿扎胞苷/地西他滨和维奈托克的反应者(cr/cri)的mrd阴性率为29％(dinardo等人,blood 2019)。
[0799]
tp53突变患者反应
[0800]
对反应者的进一步分析在具有tp53突变的aml和mds患者的子集中显示出高反应速率。在表8中示出的是具有tp53突变的患者对hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗的反应率。
[0801]
表8.tp53突变患者的突变分析和反应
[0802][0803]
在表8中示出的是所有患者对hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗的反应率。
[0804]
表9.所有患者的突变分析和反应
[0805][0806][0807]
具有tp53突变的aml和mds患者均对联合hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗表现出高反应速率(aml患者为83％，mds患者为100％)。相比之下，具有tp53突变的aml患者对阿扎胞苷/达西他滨和维奈托克治疗的反应不佳(47％反应，dinardo等人,blood 2019)。此外，所有aml患者中仅69％实现了对联合hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗的高反应速率。
[0808]
图2a示出了具有dnmt3a 2577dupa和tp53 559 1g》a表型的患者在治疗前和治疗第57天的变异等位基因频率和骨髓母细胞计数的图表。用联合hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗显著降低了具有dnmta和tp53的变体突变等位基因的细胞百分比。治疗也显著降低了患者的骨髓母细胞数量。
[0809]
研究中另外的代表性患者在图2b中示出。用hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗具有极高风险和复杂核型mds以及两个tp53突变(584t》c和672 1g》t)的77岁患者。在三个治疗周期后，骨髓母细胞计数和tp53突变负荷随着时间的推移示出。图2b示出了治疗前和周期3结束时变体等位基因频率和骨髓母细胞计数的图。还标记了cr、cycr和tp53突变的清除。
[0810]
结论
[0811]
如实施例1中所述在hu5f9-g4加阿扎胞苷在按照ipss-r具有中风险至极高风险的未治疗mds患者和未治疗的aml(不适合诱导化疗)患者中进行治疗。利用hu5f9-g4初免/患者内剂量递增方案(每周1-30mg/kg)来减轻目标性贫血。阿扎胞苷给药在28天周期的第1-7天为75mg/m2。分别通过iwg 2006和eln 2017标准评估mds和aml患者的反应。
[0812]
43名中位年龄为73岁的患者(18名mds和25名aml)用hu5f9-g4加阿扎胞苷治疗。19％具有细胞遗传学中风险，63％具有低风险(19％未知)。28％的患者具有tp53突变。hu5f9-g4加阿扎胞苷耐受性良好，具有与aza单一疗法类似的安全特性。hu5f9-g4加阿扎胞苷的治疗相关ae(》15％的患者)是贫血(37％)、中性粒细胞减少(26％)和血小板减少(26％)。仅在1名(2％)患者中发生治疗相关的发热中性粒细胞减少。仅1名患者由于ae而停药。29名患者在数据截止时可评估功效。13/13(100％)未治疗的mds患者具有客观反应，其中7名患者(54％)实现cr，5名(39％)具有骨髓cr(3/5也具有血液学改善(hi))，并且1名(7％)仅具有hi。在aml中，11/16(69％)具有客观反应；8/16(50％)具有cr或cri，2名(13％)具有pr，1名(6％)具有mlfs，并且5名(31％)具有稳定病情。反应时间比针对单独使用aza预期的更快(中位数1.9个月)。对于在基线处具有异常细胞遗传学的那些，分别有40％和44％的mds和aml患者实现了细胞遗传学cr。4/8(50％)cr/cri aml患者和2/12(17％)cr或骨髓cr mds患者通过流式细胞术检测为mrd阴性。11/16(69％)aml患者变成rbc输血独立的，并且11/13(85％)mds患者有血液学改善。
[0813]
鉴于cd47是白血病细胞上的lsc标志物，在5f9 aza治疗的aml/mds患者的骨髓中，通过流式细胞术测量cd34 cd38-推定的lsc频率。在可用于分析的数据中，10/16(63％)有临床反应的aml/mds患者完全消除了lsc。最后，进行突变分析以将亚组与反应相关联。7/8(88％)可评价tp53突变患者(5/6aml患者[5名cr/cri]、2/2mds[1名cr、1名骨髓cr])实现了客观反应，突出了在预后不良和疗法难治性群体中的功效。mds或aml患者均未达到中位持续时间反应或总生存期，其中mds的中位随访时间为4.9个月(范围为3.1-8.8个月)，aml为5.8个月(范围为1.9-9.5个月)。
[0814]
hu5f9-g4加阿扎胞苷是一种阻断关键巨噬细胞检查点的新型免疫治疗方案。该联合疗法在mds和aml患者中持续具有良好的耐受性，orr分别为100％和69％。推定的lsc根除率高表明潜在的持久反应，尚未达到中位反应持续时间。初步数据表明，hu5f9-g4加阿扎胞苷可能对治疗难治性亚组tp53突变患者特别有效。
[0815]
实施例3：hu5f9-g4和氮杂胞苷减少了具有tp53突变的aml患者的疾病
[0816]
临床功效在9名在用hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗的具有tp53突变的未治疗aml患者中示出。总反应率为78％，其中44％实现cr并且33％实现cri。另外，观察到深度反应，如通过细胞遗传学cr率为67％和通过流式细胞术测得的患者实现微小残留病阴性为57％所证明。尚未达到中位反应持续时间，中位随访时间为6.9个月。鉴定了另外3名用hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗的具有tp53突变的aml患者。临床功效也在这些12名具有tp53突变的未治疗aml
患者中示出。n＝12名tp53突变aml患者的总反应率为78％，其中44％实现cr并且33％实现cri。
[0817]
临床功效在4名在用hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗的具有tp53突变的mds患者中示出。n＝4名tp53突变mds患者的总反应率为75％，其中50％实现cr并且25％实现cri。n＝12名aml患者和mds患者的6个月生存概率为91％(aml)和100％(mds)。
[0818]
表10提供了关于hu5f9-g4和氮杂胞苷的组合在具有tp53突变的aml和mds患者中的功效的进一步数据。
[0819][0820]
*ccyr是在基线处具有异常细胞遗传学的患者
[0821]
不考虑p53突变状态，aml和mds患者的总体临床疗效在表11中示出。用hu5f9-g4和阿扎胞苷进行治疗在mds患者中诱导91％orr(42％cr)，并且在aml患者中诱导64％orr(56％cr/cri)。随着时间的推移，反应加深，其中mds患者的cr率为56％，随访时间为至少6个月，并且中位反应时间为1.9个月，比单独使用阿扎胞苷更快。
[0822]
[0823][0824]
对于总共12名aml患者，图3a示出了9名aml患者的tp53突变负荷，图3b示出了另外3名患者的tp53突变负荷。tp53突变变体等位基因频率显示为治疗前，并显示为对疗法的最佳总反应。用hu5f9和氮杂胞苷进行治疗基本上降低或消除了患者的tp53突变负荷。六名患者具有一个tp53突变，并且在所有六名患者中均消除了突变负荷。三名患者具有两个tp53突变，并且在两名具有tp53突变的患者中消除了突变负荷。对三名另外的患者的分析显示，总共七名患者具有至少一个检测到的tp53突变，并且在所有七名患者中均降低或消除了突变负荷；并且五名患者具有至少两个检测到的tp53突变，并且在三名具有至少两个tp53突变的患者中消除了突变负荷。因此，hu5f9-g4和氮杂胞苷在tp53突变aml患者中具有高反应率和mrd阴性，并且tp53突变负荷在治疗的aml患者中显著降低。另外，尚未达到中位持续时间和生存期，这与当前疗法(诸如维奈托克和氮杂胞苷相比是有利的(orr 47％，dor 5.6mo，os 7.2mo)。
[0825]
在试验患者中观察到的tp53基因(指示各种结构域)和tp53突变的图在图4中示出。表12还提供了在试验患者中观察到的p53突变的核酸突变、氨基酸突变、基因靶向区域和蛋白质结构域的汇总。
[0826]
[0827][0828]
实施例4：hu5f9-g4和氮杂胞苷消耗白血病干细胞
[0829]
通过流式细胞术在用hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗的aml/mds患者中评估推定的cd34 cd38-lsc频率。平均和范围细胞频率显示在治疗前和治疗时的最佳反应。如图5a，无论tp53突变状态如何，用hu5f9-g4和氮杂胞苷治疗在反应mds/aml患者的骨髓中消耗了cd34 cd38-白血病干细胞。在40％的反应mds/aml患者中消除了cd34 cd38-。
[0830]
用hu5f9-g4和氮杂胞苷治疗也在代表性tp53突变患者的骨髓中消耗了cd34 cd38-白血病干细胞和骨髓母细胞。研究中的代表性患者在图5b中示出。用hu5f9-g4和阿扎胞苷治疗具有高风险细胞遗传学和tp53突变的65岁的aml患者。骨髓母细胞计数和tp53突变负荷随着治疗时间的推移示出。在治疗的第5个月，患者实现了完全缓解(cr)和完全细胞遗传学cr(ccyr)，其中消除了骨髓母细胞、tp53突变负荷并消除了lsc(图5b)。患者保持深度cr，280天内继续清除母细胞和tp53突变，并持续进行。
[0831]
实施例5：hu5f9-g4和氮杂胞苷改变骨髓中的t细胞浸润
[0832]
从在基线(bl)处入选我们的5f9005试验、周期3第1天(c3)、周期5第1天(c5)和周期7第1天(c7)的患者收集骨髓抽吸物。通过密度梯度离心分离有活力的有核骨髓细胞并冷冻保存。使用大量细胞计数法(飞行时间细胞计数法，cytof)评估相关免疫细胞调节或标记蛋白的表达。所评估的调节或标记蛋白包括cd45、cd8α、tigit、cd86、cd4、cd163、icos、ox40、pd-l1、cd3、tim-3、cd86、pd-1、vista、foxp3、lilrb1、ctla-4、pd-l2、hla-dr、cd11c、cd24、cd117、cd123、cd33、cd38、cd99、bcl2、cd47、cd206、sirpα、cd56、mcl1、cd34、clec12a、ftl3、siglec和cd14。对总t细胞(cd45 cd3 )、辅助t细胞(cd45 cd3 cd4)、细胞毒性t细胞(cd45 cd3 cd8 )和调节性t细胞(treg；cd45 cd3 cd4 foxp3)进行定量。在所有情况下通过单向anova评估显著性。
[0833]
在所有aml患者样品中观察到在c3、c5和c7的总t细胞相对于基线显著增加(图6a)。cd4 t细胞在c5和c7相对于基线显著增加(图6b)。cd8 t细胞在c7相对于基线显著增加(图6c)。t细胞群体的这些变化强烈支持治疗诱导的抗癌适应性免疫反应以及与检查点抑制剂组合的机会。当按临床反应类别分为客观反应者(图6d)和病情稳定患者(图6e)时，在客观反应者中未观察到treg群体的显著变化。然而，在病情稳定患者中，在c5和c7观察到treg群体相对于基线显著增加。
[0834]
实施例6：q1w与q2w给药方案中的抗体受体占有率
[0835]
在每周一次给药(q1w)方案和每两周一次给药(q2w)方案中评估抗体受体占有率(ro)。用hu5f9-g4向患者给药，方式为：每周一次，持续所有周期(自始至终q1w)；或者每周一次，持续周期1和周期2，然后在周期3和以后的周期中每两周一次(q2w)。在外周血和骨髓中评估cd47抗体受体占有率(ro)，并且针对q1w给药与q2w给药进行比较。用hu5f9反应性荧光抗igg4抗体将原代患者血液或骨髓细胞染色，之后经由流式细胞术定量。占有率水平被计算为最大信号的百分比，其通过在抗igg4抗体染色之前添加饱和量的未标记hu5f9-g4的匹配患者样品来定义。将q2w给药的数据相对于q1w ro水平归一化。
[0836]
患者在周期1和周期2期间(q1w给药，未示出)快速达到最大占有率。在外周血(图7a)或骨髓(图7b)两者中，在周期3和以后的周期中的q2w给药改变之后，都观察到了类似的cd47抗体ro。对于这两张图，点表示从周期3和以后的周期起随时间推移而获取的患者样品中的抗体占有率水平相对于患者q1w ro水平进行归一化后的结果，而中线表示线性回归最佳拟合，顶线和底线则表示95％置信区间。因此，hu5f9-g4 q2w(即，每两周一次施用剂量)给药导致与q1w(即，每周一次施用剂量)给药相似的cd47受体占有率。
[0837]
尽管已经参考优选实施方案和各种替代实施方案具体示出和描述了本发明，但是相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可以在形式和细节上在其中作出各种改变。
[0838]
在本说明书正文中引用的所有参考文献、授权专利和专利申请据此全文以引用方式并入本文，以用于所有目的。
[0839]
表a
–
序列
[0840]
[0841]
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[0843]
[0844]
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[0853]