使用针对CD49d的抑制性寡核苷酸治疗肌营养不良症的方法与流程

技术特征：
1.一种在患有或处于与肌肉萎缩、肌肉脂肪组织、或假性肥大或肌营养不良症相关的病症的风险中的受试者中改进肌肉或肢体性能的方法，所述方法包括在足以改进受试者的肌肉脂肪、肌肉性能或功能、或肢体性能或功能的一种或多种标志物、体征或参数的条件下，向这类受试者定期施用药物组合物一段时间，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的针对cd49d(vla-4的α4链)的抑制性寡核苷酸。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述寡核苷酸包括以下结构：5'-me
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u-3'其中，a)寡核苷酸的19个核苷酸间键(internucleotide linkage)中的每一个都是o,o-连接的硫代磷酸二酯；b)自5'端起1-3位核苷酸为2'-o-(2-甲氧基乙基)修饰的核糖核苷；c)自5'端起4-12位核苷酸为2'-脱氧核糖核苷；d)自5'端起13-20位核苷酸为2'-o-(2-甲氧基乙基)修饰的核糖核苷；以及e)所有胞嘧啶均为5-甲基胞嘧啶(
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c)，或其药学上可接受的盐或立体异构体。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者患有肌营养不良症，并且所述方法改善所述受试者的肌营养不良症的一种或多种标志物、体征或症状或延缓肌营养不良症的进展。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者是不能行走的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述抑制性寡核苷酸以每周约10-300mg的剂量施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抑制性寡核苷酸以每周约25-50mg的低剂量施用。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中施用是单一疗法或联合标准或低剂量皮质类固醇治疗。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中个体受试者中改进的肌肉性能或功能、或肢体性能或功能的一种标志物是cd4 cd49d t细胞的水平，其中cd4 cd49d t细胞的血液水平的给药周期完成后反弹和/或稳定性(维持)与改善的和/或稳定的肢体性能相关，以及给药周期完成后cd4 cd49d t细胞血液水平的降低与响应于抑制性寡核苷酸治疗/在抑制性寡核苷酸治疗期间肢体性能的次优水平和/或肢体性能的丧失相关。9.根据权利要求8所述的方法，其中在患有dmd的患者中使用pul评分或上肢性能的临床等效测度来测量改善的肢体性能。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中cd4 cd49d t细胞的水平在给药周期结束前和给药周期前一次给药的一周内测量。11.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法还包括测量所述受试者中cd4 cd49d t细胞的血液水平的给药完成后反弹和/或稳定性的存在或不存在，其中所述反弹和/或稳定性的存在与改善的肌肉和/或稳定的肢体性能相关，以及cd4 cd49d 细胞的血液水平的给药后降低与响应于反义寡核苷酸治疗的次优水平的肢体性能和/或丧失相关。12.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抑制性寡核苷酸在以低剂量施
用12至24周时降低dmd受试者中的cd4 cd49d t细胞水平，并且如通过pul2.0或临床上可接受的等效物所确定的，所述抑制性寡核苷酸改善和/或稳定在给药完成后在前一次给药的一周内cd4 cd49d 的血液水平反弹或稳定的受试者的肢体功能。13.一种通过根据改进的pul评分或临床等效评分显示改善的肌肉或肢体功能来评估个体受试者是否可能或不太可能对用针对cd49d的反义寡核苷酸的治疗作出应答的方法，所述方法包括以下步骤：(i)确定来自所述受试者的血液样品中cd4 cd49d t细胞的水平；(ii)施用一个疗程的反义寡核苷酸并且在接近给药周期结束时重复步骤(i)至少一次；(iii)在给药完成的一周内重复步骤(i)；(iv)处理结果以确定所述受试者是否在cd4 cd49d t细胞水平上表现出或未表现出剂量完成后反弹、稳定性或损失。14.根据权利要求12所述的方法，其中如果所述受试者显示剂量完成后降低，则调整所述反义寡核苷酸的疗程并重复所述方法，或者其中如果所述受试者显示剂量完成后反弹，则可重复所述反义寡核苷酸疗程。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疗程通过增加抑制性寡核苷酸施用的剂量来调整。16.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述抑制性寡核苷酸以每周约75-300mg的剂量施用。17.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述抑制性寡核苷酸以每周约25-50mg的低剂量施用。18.根据权利要求12或13所述的方法，其中施用是单一疗法或联合标准或低剂量皮质类固醇治疗。

技术总结
一种在患有或处于与肌肉萎缩、肌肉脂肪组织、或假性肥大或肌营养不良症相关的病症的风险中的受试者中改进肌肉或肢体性能的方法，该方法通过施用足以改进肌肉脂肪、肌肉性能或功能、或肢体性能或功能的一种或多种标志物、体征或参数的针对CD49d的药物组合物抑制性寡核苷酸。一种方法，包括以下步骤：(i)确定来自受试者的血液样品中CD4 CD49d T细胞的水平；(ii)施用一个疗程的反义寡核苷酸并且在接近给药周期结束时重复步骤(i)至少一次；(iii)在给药完成的一周内重复步骤(i)；(iv)处理结果以确定受试者是否在CD4 CD49d T细胞水平上表现出或未表现出剂量完成后反弹、稳定性或损失。失。


技术研发人员：G
受保护的技术使用者：反义治疗有限公司
技术研发日：2020.05.06
技术公布日：2022/5/31