骨水泥及其制备方法、骨科植入材料

1.本发明涉及医用材料技术领域，特别涉及一种骨水泥及其制备方法、骨科植入材料。


背景技术：

2.骨缺损的修复治疗是长期困扰外科医生的一个棘手难题，各国科学家一直致力于理想的骨修复材料的研究与开发。上世纪80年代中期美国的brown和chow发明了一种自固化型生物活性骨缺损修复材料-磷酸钙骨水泥(cpc)，它能在人体生理环境下可自行水化固化，最终转化为与人体骨组成相似的羟基磷灰石(ha)，且固化过程中放热量少，可根据骨缺损部位形状任意塑型，因而引起了人们极大的关注。作为骨替代材料磷酸钙骨水泥具有优良的性能，主要表现为：良好的生物相容性及生物安全性、良好的生物降解性、引导成骨活性。磷酸钙骨水泥可转化成与天然骨类似的组成，植入人体后可参与新陈代谢，通过骨传导作用而成骨，在被吸收的同时可引导等量的新骨生成。但磷酸钙骨水泥自身固有的一些缺点比如固化时间偏长，粘结性能较差，机械性能不足，降解较缓慢，使其应用受到一定程度的限制，目前一般只能用于非负重区骨的修复。


技术实现要素：

3.本发明的主要目的是提出一种及一种骨水泥及其制备方法、骨科植入材料，旨在提供强度高、韧性好、可塑性强、固化快、具有良好生物相容性和可降解性的骨水泥。
4.为实现上述目的，本发明提出一种骨水泥，所述骨水泥包括：固相组分，包括质量分数为70％～99％的自固化磷酸钙水泥和质量分数为1％～30％的呋喃基芳香聚酰胺；以及，
5.液相组分，包括柠檬酸和na2hpo4水溶液。
6.可选地，所述固相组分和所述液相组分的质量之比为(0.5～20)∶1。
7.可选地，所述呋喃基芳香聚酰胺包括具有如式(1)所示结构的重复单元，且所述呋喃基芳香聚酰胺的数均分子量大于200000；
[0008][0009]
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10各自独立地选自h或c1-6烷基。
[0010]
可选地，所述呋喃基芳香聚酰胺包括(2)式所示的结构：
[0011][0012]
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10分别为h或c1-6烷基，并且n为700～2000。
[0013]
可选地，所述呋喃基芳香聚酰胺包括具有如下式(1)、式(2)和式(3)中任意一种所示的结构：
[0014][0015]
其中，在式(3)中，n为700～2000；
[0016]
在式(4)中，m＞1，k＞1并且m k＝700～2000；
[0017]
在式(5)中，m＞1，k＞1并且m k＝700～2000。
[0018]
可选地，所述自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙。
[0019]
本发明进一步提出一种如上所述的骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
[0020]
将自固化磷酸钙骨水泥和呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；
[0021]
将柠檬酸和na2hpo4分别配置成溶液，混合均匀后，得液相组分；
[0022]
将所述液相组分与所述固相组分混合均匀，反应后得骨水泥。
[0023]
可选地，将液相组分与固相组分混合均匀，反应后得骨水泥的步骤中，将所述液相组分与所述固相组分在温度为32℃～42℃，相对湿度为40％～60％的环境下混合均匀。
[0024]
本发明进一步提出一种骨科植入材料，包括骨水泥和接种于所述骨水泥的干细胞，所述骨水泥为如上所述的骨水泥。
[0025]
可选地，每立方厘米所述骨水泥上，所述干细胞的接种量为2
×
106～5
×
107个。
[0026]
本发明提供的一种骨水泥，在自固化磷酸钙水泥中加入一定比例的呋喃基芳香聚酰胺属于生物基材料，生物安全性高，具有较好的生物活性，并且具有优异的热稳定性和力学性能，是较好的生物吸能材料，与磷酸钙骨科粘合材料结合性好，能有效减少组织热损
伤，放热温度低于60℃，保证聚合时放热温度不破坏骨组织细胞，最大限度的保留其生物活性成分，增加自固化磷酸钙骨粘合材料在人体使用的安全性。本发明提出的骨水泥还具有优异的抗菌性能，与自固化磷酸钙骨水泥材料混合后明显增强了复合医用粘合材料的抗菌性能，能够有效防治长期植入感染。
附图说明
[0027]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅为本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0028]
图1为本发明提出的骨水泥的制备方法的一实施例的流程示意图。
[0029]
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
[0030]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0031]
需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“a和/或b”为例，包括a方案、或b方案、或a和b同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0032]
骨缺损的修复治疗是长期困扰外科医生的一个棘手难题，各国科学家一直致力于理想的骨修复材料的研究与开发。上世纪80年代中期美国的brown和chow发明了一种自固化型生物活性骨缺损修复材料-磷酸钙骨水泥(cpc)，它能在人体生理环境下可自行水化固化，最终转化为与人体骨组成相似的羟基磷灰石(ha)，且固化过程中放热量少，可根据骨缺损部位形状任意塑型，因而引起了人们极大的关注。作为骨替代材料磷酸钙骨水泥具有优良的性能，主要表现为：良好的生物相容性及生物安全性、良好的生物降解性、引导成骨活性。磷酸钙骨水泥可转化成与天然骨类似的组成，植入人体后可参与新陈代谢，通过骨传导作用而成骨，在被吸收的同时可引导等量的新骨生成。但磷酸钙骨水泥自身固有的一些缺点比如固化时间偏长，粘结性能较差，机械性能不足，降解较缓慢，使其应用受到一定程度的限制，目前一般只能用于非负重区骨的修复。
[0033]
鉴于此，本发明提供一种骨水泥，旨在提供一种强度高、韧性好、可塑性强、固化快、具有良好生物相容性和可降解性的骨水泥。
[0034]
本发明提供一种骨水泥，包括固相组分和液相组分，所述固相组分包括质量分数为70％～99％的自固化磷酸钙水泥和质量分数为1％～30％的呋喃基芳香聚酰胺；所述液
相组分包括柠檬酸和na2hpo4水溶液。
[0035]
在本实施例中，在自固化磷酸钙水泥中加入一定比例的呋喃基芳香聚酰胺属于生物基材料，生物安全性高，具有较好的生物活性，并且具有优异的热稳定性和力学性能，是较好的生物吸能材料，与磷酸钙骨科粘合材料结合性好，能有效减少组织热损伤，放热温度低于60℃，保证聚合时放热温度不破坏骨组织细胞，最大限度的保留其生物活性成分，增加自固化磷酸钙骨粘合材料在人体使用的安全性。本发明提出的骨水泥还具有优异的抗菌性能，与自固化磷酸钙骨水泥材料混合后明显增强了复合医用粘合材料的抗菌性能，能够有效防治长期植入感染。
[0036]
对于固相组分和液相组分的配比，本发明不做限制，优选地，所述固相组分和所述液相组分的质量之比为(0.5～20)∶1。上述配比下，使得骨水泥的弹性模量低、抗菌性能好，更易降解。
[0037]
本发明对于自固化磷酸钙骨水泥的种类也不做限制，优选地，所述自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，实验表明，采用上述两种，能够进一步增强骨水泥的抗菌性能。
[0038]
本发明对于呋喃基芳香聚酰胺的具体结构式也不做限制，优选地，所述呋喃基芳香聚酰胺衍生自包含取代或未取代呋喃二甲酸或其衍生物的二酸单体与包含取代或未取代4,4'-二氨基二苯醚或其衍生物的二胺单体，因此包括如式(1)所示的重复单元，且所述呋喃基芳香聚酰胺的数均分子量大于200000。
[0039][0040]
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10各自独立地选自h或c1-6烷基。
[0041]
具体地，所述呋喃基芳香聚酰胺包括(2)式所示的结构：
[0042][0043]
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10分别为h或c1-6烷基，并且n为700～2000。
[0044]
进一步地，所述呋喃二甲酸的衍生物为呋喃二甲酰氯，所述二酸单体还包含二酸共聚单体，所述二酸共聚单体选自对苯二甲酸、间苯二甲酸、邻苯二甲酸、1,9-萘二甲酸、1,3,5-苯三甲酸、己二酸、壬二酸、十二烷二酸、琥珀酸、马来酸和柠檬酸中的至少一种；所述二胺单体还包含二胺共聚单体，所述二胺共聚单体选自对苯二胺、间苯二胺、3,3
′‑
二甲基联苯胺、2,3-二氨基甲苯、4,4-二氨基二苯甲烷、4,4-二氨基二苯砜、3,4-二氨基二苯醚、3,3
′‑
二氯-4,4-二氨基二苯甲烷、3,3
′‑
二甲基-4,4
′‑
二氨基二苯甲烷、2,4-二氨基甲苯、乙二胺、己二胺、1,3-丙二胺、n,n-二甲基乙二胺、1,4-丁二胺、1,2-环己二胺和癸二胺中的至少一种。
[0045]
因此，所述呋喃基芳香聚酰胺包括具有如下式(1)、式(2)和式(3)中任意一种所示的结构：
[0046][0047]
其中，在式(3)中，n为700～2000；
[0048]
在式(4)中，m＞1，k＞1并且m k＝700～2000；
[0049]
在式(5)中，m＞1，k＞1并且m k＝700～2000。
[0050]
对于液相组分中，柠檬酸和na2hpo4的浓度及加入量，本发明也不做限制，优选地，在本发明实施例中，将质量分数为5％的柠檬酸溶液和浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合，得到液相组分，柠檬酸和na2hpo4的体积比为(2～4)：1，采用上述配比的液相组分，使得到的骨水泥的弹性模量低、抗菌性能好，更易降解。
[0051]
请参阅图1，本发明进一步提出一种如上所述的骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
[0052]
s10、将自固化磷酸钙骨水泥和呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；
[0053]
优选地，在本部步骤下，将所述液相组分与所述固相组分在温度为37℃，相对湿度为40％-60％的环境下混合均匀。
[0054]
s20、将柠檬酸和na2hpo4分别配置成溶液，混合均匀后，得液相组分；
[0055]
所述液相组分为过氧化氢-硫酸亚铁体系，其浓度为1
×
10-4
～l
×
10-1
mol/l，优选为1
×
10-3
～5
×
10-1
mol/l，在将固相组分和液相组分混合之后，先静置使得固相组分和液相组分充分接触，再混合。
[0056]
优选地，所述在步骤s20中，所述液相组分还起到引发剂的作用，液相组分和固相组分混合后，固相组分中同时进行呋喃基芳香聚酰胺的交联反应与自固化磷酸钙骨水泥的固化反应，形成所述骨水泥。
[0057]
s30、将所述液相组分与所述固相组分混合均匀，反应后得骨水泥。
[0058]
所述液相组分与固相组分的混合时间为0.5～60，其中优选凝结时间为4～15min。
[0059]
本发明进一步提出一种骨科植入材料，包括骨水泥和接种于所述骨水泥的干细胞，所述骨水泥为如上所述的骨水泥。具体地，每立方厘米所述骨水泥上，所述干细胞的接
种量为2
×
106～5
×
107个。
[0060]
以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0061]
以下给出本发明提出的骨水泥的制备方法的一实施例：
[0062]
(1)将自固化磷酸钙骨水泥和呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为80％～99％，聚甲基丙烯酸硝基糠醇酯的质量分数为1％～20％；
[0063]
(2)在温度32℃～42℃，相对湿度为40％～60％的环境下，将质量分数为5％的柠檬酸溶液和浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合，得到液相组分，柠檬酸和na2hpo4的体积比为(2～4)∶1；
[0064]
(3)按固相组分和所述液相组分的质量之比为(0.5～20)∶1进行混合，反应0.5～60min，得骨水泥。
[0065]
实施例1
[0066]
(1)将18g自固化磷酸钙骨水泥和2g呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为90％，呋喃基芳香聚酰胺粉末质量分数为10％；
[0067]
(2)在温度35℃，相对湿度为40％的条件下，将7.65ml质量分数为5％的柠檬酸溶液和2.35ml浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合后经过滤灭菌得到液相组分；
[0068]
(3)按固相组分和液相组分的质量之比为2∶1进行混合，反应11min，得骨水泥。
[0069]
其中，反应11min包括静置3min和固化8min。
[0070]
实施例2
[0071]
(1)将12g自固化磷酸钙骨水泥和3g呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为80％，呋喃基芳香聚酰胺粉末质量分数为20％；
[0072]
(2)在温度37℃，相对湿度为50％的条件下，将8ml质量分数为5％的柠檬酸溶液和2.35ml浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合后经过滤灭菌得到液相组分；
[0073]
(3)按固相组分和液相组分的质量之比为1.5∶1进行混合，反应13min，得骨水泥。
[0074]
其中，反应13min包括静置3min和固化10min。
[0075]
实施例3
[0076]
(1)将12.6g自固化磷酸钙骨水泥和5.6g呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为70％，呋喃基芳香聚酰胺粉末质量分数为30％；
[0077]
(2)在温度38℃，相对湿度为60％的条件下，将7.65ml质量分数为5％的柠檬酸溶液和2.35ml浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合后经过滤灭菌得到液相组分；
[0078]
(3)按固相组分和液相组分的质量之比为1.8∶1进行混合，反应18min，得骨水泥。
[0079]
其中，反应18min包括静置3min和固化15min。
[0080]
实施例4
[0081]
(1)将18g自固化磷酸钙骨水泥和2g呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为99％，呋喃基芳香聚酰胺粉末质量分数为1％；
[0082]
(2)在温度35℃，相对湿度为45％的条件下，将7.65ml质量分数为5％的柠檬酸溶液和2.35ml浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合后经过滤灭菌得到液相组分；
[0083]
(3)按固相组分和液相组分的质量之比为2∶1进行混合，反应11min，得骨水泥。
[0084]
其中，反应11min包括静置3min和固化8min。
[0085]
实施例5
[0086]
(1)将18g自固化磷酸钙骨水泥和2g呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为95％，呋喃基芳香聚酰胺粉末质量分数为5％；
[0087]
(2)在温度35℃，相对湿度为55％的条件下，将7.65ml质量分数为5％的柠檬酸溶液和2.35ml浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合后经过滤灭菌得到液相组分；
[0088]
(3)按固相组分和液相组分的质量之比为2∶1进行混合，反应11min，得骨水泥。
[0089]
其中，反应11min包括静置3min和固化8min。
[0090]
实施例6
[0091]
(1)将18g自固化磷酸钙骨水泥和2g呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为95％，呋喃基芳香聚酰胺粉末质量分数为5％；
[0092]
(2)在温度32℃，相对湿度为40％的条件下，将7.65ml质量分数为5％的柠檬酸溶液和2.35ml浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合后经过滤灭菌得到液相组分；
[0093]
(3)按固相组分和液相组分的质量之比为0.5∶1进行混合，反应0.5min，得骨水泥。
[0094]
实施例7
[0095]
(1)将18g自固化磷酸钙骨水泥和2g呋喃基芳香聚酰胺混合均匀，得固相组分；呋喃基芳香聚酰胺为式(2)，分子量大于20000，自固化磷酸钙骨水泥包括α-磷酸三钙和二水磷酸氢钙，固相组分中，自固化磷酸钙骨水泥的质量分数为95％，呋喃基芳香聚酰胺粉末质量分数为5％；
[0096]
(2)在温度42℃，相对湿度为60％的条件下，将7.65ml质量分数为5％的柠檬酸溶液和2.35ml浓度为0.5mol/l的na2hpo4溶液混合后经过滤灭菌得到液相组分；
[0097]
(3)按固相组分和液相组分的质量之比为20∶1进行混合，反应60min，得骨水泥。
[0098]
对比例1
[0099]
除固相组分中只包括自固化磷酸钙骨水泥以外，其余组分和制备方法与实施例1相同。
[0100]
按照标准iso5833和标准iso16886，测定各实施例和对比例的骨水泥的终凝时间、
抗压强度、弹性模量、大肠杆菌杀菌率、金黄色葡萄球菌杀菌率以及不良反应，得表1。
[0101]
表1实施例及对比例的骨水泥的性能测定
[0102][0103]
由表1可知对比例1不添加呋喃基芳香聚酰胺的骨科医用复合粘合材料的终凝时间为34.6min，在添加了呋喃基芳香聚酰胺的骨科医用复合粘合材料的实施例1-5中，终凝时间均有显著降低。特别是实施例3中，终凝时间为10.2min，大大缩短了磷酸钙骨水泥的凝结时间，解决了骨科医用粘合材料临床使用中凝结时间太长的问题，增加磷酸钙类骨粘合材料在人体使用的安全性；其次添加呋喃基芳香聚酰胺的骨科医用复合粘合材料力学强度没有下降，并且降低了弹性模量，避免了单一的自固化磷酸钙骨粘合材料强度过高在体内骨应力传导不均带来的二次骨折隐患；最后，通过抗菌实验表明，添加呋喃基芳香聚酰胺的骨科医用复合粘合材料具有非常优异的抗菌性能，能够有效防治长期植入感染问题。
[0104]
综上所述，本发明提供的一种骨水泥，在自固化磷酸钙水泥中加入一定比例的呋喃基芳香聚酰胺属于生物基材料，生物安全性高，具有较好的生物活性，并且具有优异的热稳定性和力学性能，是较好的生物吸能材料，与磷酸钙骨科粘合材料结合性好，能有效减少组织热损伤，放热温度低于60℃，保证聚合时放热温度不破坏骨组织细胞，最大限度的保留其生物活性成分，增加自固化磷酸钙骨粘合材料在人体使用的安全性。本发明提出的骨水泥还具有优异的抗菌性能，与自固化磷酸钙骨水泥材料混合后明显增强了复合医用粘合材料的抗菌性能，能够有效防治长期植入感染。
[0105]
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。