一种氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂的制作方法

1.本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂。


背景技术：

2.氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚联用可用于有效治疗上呼吸道感染(如普通感冒和流行性感冒)、支气管炎等引起的咳嗽、咳痰。氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的结构式如下：
[0003][0004]
现有的临床上常常使用含有氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的液体制剂如糖浆剂治疗咳嗽、咳痰。氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂具有服用方便、含量均匀度好，服用后能够快速发挥药物治疗效果。
[0005]
然而，现有的右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂仍然存在许多缺点，例如氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂口服后存在苦味和苦味残留问题，导致患者尤其小儿的口服顺应性差，虽然通过添加甜味剂来增加复方口服液体制剂的甜味，改善口感，然而，即便是甜味剂的加入仍然还存在苦味和苦味残留的问题，为了进一步克服口服液体制剂的苦味，现有的复方口服液体制剂常常通过添加多种香精如桔子香精、杏子香精和柠檬香精等改善口服溶液的风味来掩盖苦味，然而，即便是香精的加入也仍然还存在苦味残留的问题，而且香精具有毒害作用，并不有利于人体的健康，尤其是对发育不完全的儿童。此外，右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂容易受到多种因素尤其如光照和热等因素的影响，导致含量降低和杂质升高，容易出现沉淀和结晶的现象，稳定性较差，因此，现有的上市右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂为了提高稳定性，将右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂灌装在棕色瓶中和添加大量的防腐剂，且需要在遮光和避免高温下储存，不仅增大右美沙芬和愈创木酚甘油醚液体制剂的包装、运输、存储成本，而且由于右美沙芬和愈创木酚甘油醚液体制剂分装在棕色瓶中，患者在购买或使用前难以对棕色瓶中的右美沙芬和愈创木酚甘油醚液体制剂的性状如澄清度、是否有
沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，易导致用药安全问题。此外，现有的右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方糖浆剂中含量大量的蔗糖，不适合高血糖症和糖尿病患者的服用。
[0006]
因此，本领域需要开发一种具有优异口感和稳定性的右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂，提高右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂的口服顺应性和安全性。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种具有优异口感和稳定性的氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚复方口服液体制剂。
[0008]
本发明第一方面，提供一种复方口服液体制剂，所述的复方口服液体制剂包括氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、矫味剂、稳定剂和溶剂。
[0009]
优选地，所述的口服液体制剂为复方口服溶液剂。
[0010]
优选地，所述氢溴酸右美沙芬的含量为0.1-0.5wt％，更佳地0.2-0.4wt％，更佳地0.25-0.35wt％，更佳地0.28-0.32wt％，最佳地0.3wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0011]
优选地，所述氢溴酸右美沙芬为0.1-0.5重量份，更佳地0.2-0.4重量份，更佳地0.25-0.35重量份，更佳地0.28-0.32重量份，最佳地0.3重量份。
[0012]
优选地，所述愈创木酚甘油醚的含量为0.5-5wt％，更佳地1-3wt％，更佳地1.5-2.5wt％，更佳地1.8-2.2wt％，最佳地2wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0013]
优选地，所述愈创木酚甘油醚为0.5-5重量份，更佳地1-3重量份，更佳地1.5-2.5重量份，更佳地1.8-2.2重量份，最佳地2重量份。
[0014]
优选地，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇和果糖。
[0015]
优选地，所述三氯蔗糖的含量为0.05-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0016]
优选地，所述三氯蔗糖为0.05-0.5重量份，更佳地0.05-0.2重量份，更佳地0.05-0.15重量份，更佳地0.08-0.12重量份，最佳地0.1重量份。
[0017]
优选地，所述山梨醇的含量为3-20wt％，更佳地5-15wt％，更佳地6-10wt％，更佳地7-9wt％，最佳地8wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0018]
优选地，所述山梨醇为3-20重量份，更佳地5-15重量份，更佳地6-10重量份，更佳地7-9重量份，最佳地8重量份。
[0019]
优选地，所述木糖醇的含量为3-20wt％，更佳地5-15wt％，更佳地6-10wt％，更佳地7-9wt％，最佳地8wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0020]
优选地，所述木糖醇为3-20重量份，更佳地5-15重量份，更佳地6-10重量份，更佳地7-9重量份，最佳地8重量份。
[0021]
优选地，所述果糖的含量为5-25wt％，更佳地5-20wt％，更佳地10-15wt％，更佳地11-13wt％，最佳地12wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0022]
优选地，所述果糖为5-25重量份，更佳地5-20重量份，更佳地10-15重量份，更佳地11-13重量份，最佳地12重量份。
[0023]
优选地，所述果糖与所述木糖醇的重量比为1-2:1，较佳地1.3-1.7:1，更佳地1.5:
1。
[0024]
优选地，所述的稳定剂包括羟乙基纤维素和甘氨酸。
[0025]
优选地，所述羟乙基纤维素的含量为0.2-1.0wt％，更佳地0.2-0.8wt％，更佳地0.2-0.6wt％，更佳地0.3-0.5wt％，最佳地0.4wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0026]
优选地，所述羟乙基纤维素为0.2-1.0重量份，更佳地0.2-0.8重量份，更佳地0.2-0.6重量份，更佳地0.3-0.5重量份，最佳地0.4重量份。
[0027]
优选地，所述甘氨酸的含量为0.1-1.0wt％，更佳地0.1-0.8wt％，更佳地0.1-0.5wt％，更佳地0.2-0.4wt％，最佳地0.3wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0028]
优选地，所述甘氨酸为0.1-1.0重量份，更佳地0.1-0.8重量份，更佳地0.1-0.5重量份，更佳地0.2-0.4重量份，最佳地0.3重量份。
[0029]
优选地，所述的溶剂包括水、乙醇和甘油。
[0030]
优选地，所述乙醇的含量为2-7wt％，更佳地3-5wt％，更佳地3.5-4.5wt％，更佳地3.8-4.2wt％，最佳地4wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0031]
优选地，所述乙醇为2-7重量份，更佳地3-5重量份，更佳地3.5-4.5重量份，更佳地3.8-4.2重量份，最佳地4重量份。
[0032]
优选地，所述甘油的含量为4-8wt％，更佳地5-7wt％，更佳地5.5-6.5wt％，更佳地5.8-6.2wt％，最佳地6wt％，以复方口服液体制剂的重量计。
[0033]
优选地，所述甘油的为4-8重量份，更佳地5-7重量份，更佳地5.5-6.5重量份，更佳地5.8-6.2重量份，最佳地6重量份。
[0034]
优选地，优选地，所述的水为纯化水或注射用水。
[0035]
优选地，所述的水为70-120重量份，较佳地80-110重量份，更佳地80-100重量份，更佳地85-100重量份，最佳地85-95重量份。
[0036]
优选地，所述的复方口服液体制剂包括氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖、羟乙基纤维素、甘氨酸、乙醇、甘油和水。
[0037]
优选地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0038]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.2-0.4重量份愈创木酚甘油醚1-3重量份三氯蔗糖0.05-0.15重量份乙醇2-6重量份甘油4-8重量份山梨醇6-10重量份木糖醇6-10重量份果糖10-14重量份羟乙基纤维素0.2-0.6重量份甘氨酸0.1-0.5重量份；和水85-100重量份。
[0039]
优选地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0040][0041][0042]
优选地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0043]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3重量份愈创木酚甘油醚2.0重量份三氯蔗糖0.1重量份乙醇4.0重量份甘油6.0重量份山梨醇8.0重量份木糖醇8.0重量份果糖12.0重量份羟乙基纤维素0.4重量份甘氨酸0.3重量份；和水85-95重量份。
[0044]
优选地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0045]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g木糖醇8.0g果糖12.0g羟乙基纤维素0.4g甘氨酸0.3g
水至100ml。
[0046]
优选地，所述重量份的单位为g。
[0047]
优选地，所述的复方口服液体制剂分装在透明容器中。
[0048]
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
[0049]
优选地，所述的透明塑料容器包括透明pet瓶。
[0050]
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的复方口服液体制剂的方法，所述的方法包括步骤：
[0051]
将氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、矫味剂、稳定剂和溶剂混合，得到复方口服液体制剂。
[0052]
优选地，所述的方法包括步骤：
[0053]
将氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖、羟乙基纤维素、甘氨酸、乙醇、甘油和水混合后，得到复方口服液体制剂。
[0054]
在另一优选例中，混合后，经微孔滤膜过滤，得到所述复方口服液体制剂。
[0055]
优选地，所述的复方口服液体制剂通过以下方法制备：
[0056]
向75-85％处方量的水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在45-55℃条件下搅拌混合，加入羟乙基纤维素，在45-55℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖和甘氨酸，在45-55℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的水定容到配药体积，经微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂。
[0057]
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
[0058]
本发明第三方面，提供一种药盒，所述的药盒包括透明容器和如本发明第一方面所述的复方口服液体制剂。
[0059]
优选地，所述的复方口服液体制剂分装在所述的透明容器中。
[0060]
优选地，所述的透明容器含有所述的如本发明第一方面所述的复方口服液体制剂。
[0061]
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
[0062]
优选地，所述的透明塑料容器包括透明pet瓶。
[0063]
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的复方口服液体制剂的用途，用于制备药物，所述的药物用于预防上呼吸道感染、支气管炎等引起的咳嗽、咳痰。
[0064]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
[0065]
本发明提供一种复方口服液体制剂，所述的复方口服液体制剂具有优异口感，患者口服顺应性高，且本发明所述的复方口服液体制剂具有优异的光和热稳定性，从而便于包装、存储和运输。此外，本发明所述的复方口服液体制剂不含导致血糖快速升高的蔗糖和葡萄糖，适合高血糖症和糖尿病患者的服用，从而扩大服用人群。
[0066]
术语
[0067]
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域
普通技术人员普遍理解的含义相同。
[0068]
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由
……
构成”、“基本上由
……
构成”。
[0069]
在本发明中在所述的药物组合物中，各个组分的重量含量(wt％)或浓度(如μg/ml)均以药物组合物的重量或体积计。
[0070]
如本文所用，术语“甘油”是指1,2,3-丙三醇。
[0071]
如本文所用，术语“羟乙基纤维素”的cas号为9004-62-0。
[0072]
如本文所用，术语“果糖”的cas号为57-48-7。
[0073]
如本文所用，术语“pet”是指聚酯，“药用聚酯瓶”与“药用pet瓶”可缓缓使用。
[0074]
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a 9克组分b，也可以是10克组分a 90克组分b等构成的组合物。在所述的药物组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)
×
100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
[0075]
复方口服液体制剂及其制备方法
[0076]
本发明提供一种复方口服液体制剂，所述的复方口服液体制剂包括氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、矫味剂、稳定剂和溶剂。
[0077]
本发明所述的复方口服液体制剂可以分装在透明容器中。所述的透明容器包括透明塑料(如pet)容器或透明玻璃容器。
[0078]
具体地，本发明所述的复方口服液体制剂如上本发明第一方面所述。
[0079]
代表性地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0080]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.2-0.4重量份愈创木酚甘油醚1-3重量份三氯蔗糖0.05-0.15重量份乙醇2-6重量份甘油4-8重量份山梨醇6-10重量份木糖醇6-10重量份果糖10-14重量份羟乙基纤维素0.2-0.6重量份甘氨酸0.1-0.5重量份；和水85-100重量份。
[0081]
代表性地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0082]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.25-0.35重量份愈创木酚甘油醚1.5-2.5重量份三氯蔗糖0.08-0.12重量份
乙醇3.8-4.2重量份甘油5.5-6.5重量份山梨醇7-9重量份木糖醇7-9重量份果糖11-13重量份羟乙基纤维素0.3-0.5重量份甘氨酸0.2-0.4重量份；和水85-95重量份。
[0083]
代表性地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0084][0085][0086]
代表性地，所述的复方口服液体制剂包括：
[0087]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g木糖醇8.0g果糖12.0g羟乙基纤维素0.4g甘氨酸0.3g水至100ml。
[0088]
本发明还提供一种制备如本发明所述的复方口服液体制剂的方法，所述的方法包括步骤：
[0089]
将氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚、矫味剂、稳定剂和溶剂混合，得到复方口服
液体制剂。
[0090]
具体地，本发明所述的复方口服液体制剂的制备方法如上本发明第二方面所述。
[0091]
药盒
[0092]
本发明提供一种药盒，所述的药盒包括透明容器和如本发明所述的复方口服液体制剂。
[0093]
本发明所述的复方口服液体制剂可以分装在所述的透明容器中。
[0094]
本发明所述的透明容器可以是透明塑料容器(如透明pet瓶)或透明玻璃容器。
[0095]
本发明的主要优点包括：
[0096]
1、本发明所述的复方口服液体制剂具有优异光稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行储存和运输，与市场上现有的棕色容器分装的液体制剂相比，复方口服液体制剂分装在透明容器中不仅降低了生产和储存成本，且有利于患者在购买或服用复方口服液体制剂时通过透明容器对复方口服液体制剂的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，提高服药的安全性。本发明所述的复方口服液体制剂具有优异热稳定性，便于储存和运输，从而降低储存和运输成本。
[0097]
2、本发明所述的复方口服液体制剂能够掩盖氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的苦味以及苦味残留，从而显著改善复方口服液体制剂的口感，提高患者尤其是小儿的口服顺应性。
[0098]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
[0099]
实施例1复方口服溶液剂
[0100]
本实施例1的复方口服溶液剂的处方如表1所示：
[0101]
表1复方口服溶液剂的处方组成(规格：氢溴酸右美沙芬为3mg/ml；愈创木酚甘油醚为20mg/ml)
[0102][0103]
[0104]
本实施例1的复方口服溶液剂的制备方法如下：
[0105]
向80％处方量的纯化水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在50℃条件下搅拌混合，加入羟乙基纤维素，在50℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖和甘氨酸，在50℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂，分装在透明pet瓶。
[0106]
实施例2复方口服溶液剂
[0107]
本实施例2的复方口服溶液剂的处方如表2所示：
[0108]
表2复方口服溶液剂的处方组成(规格：氢溴酸右美沙芬为3mg/ml；愈创木酚甘油醚为20mg/ml)
[0109]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g木糖醇8.0g果糖12.0g纯化水至100ml。
[0110]
本实施例2的复方口服溶液剂的制备方法如下：
[0111]
向80％处方量的纯化水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在50℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇和果糖，在50℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂，分装在透明pet瓶。
[0112]
实施例3复方口服溶液剂
[0113]
本实施例3的复方口服溶液剂的处方如表3所示：
[0114]
表3复方口服溶液剂的处方组成(规格：氢溴酸右美沙芬为3mg/ml；愈创木酚甘油醚为20mg/ml)
[0115]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g木糖醇8.0g羟乙基纤维素0.4g甘氨酸0.3g
纯化水至100ml。
[0116]
本实施例3的复方口服溶液剂的制备方法如下：
[0117]
向80％处方量的纯化水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在50℃条件下搅拌混合，加入羟乙基纤维素，在50℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇和甘氨酸，在50℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂，分装在透明pet瓶。
[0118]
实施例4复方口服溶液剂
[0119]
本实施例4的复方口服溶液剂的处方如表4所示：
[0120]
表4复方口服溶液剂的处方组成(规格：氢溴酸右美沙芬为3mg/ml；愈创木酚甘油醚为20mg/ml)
[0121]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g果糖12.0g羟乙基纤维素0.4g甘氨酸0.3g纯化水至100ml。
[0122]
本实施例4的复方口服溶液剂的制备方法如下：
[0123]
向80％处方量的纯化水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在50℃条件下搅拌混合，加入羟乙基纤维素，在50℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇、果糖和甘氨酸，在50℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂，分装在透明pet瓶。
[0124]
实施例5复方口服溶液剂
[0125]
本实施例5的复方口服溶液剂的处方如表5所示：
[0126]
表5复方口服溶液剂的处方组成(规格：氢溴酸右美沙芬为3mg/ml；愈创木酚甘油醚为20mg/ml)
[0127]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g木糖醇10.0g果糖4.0g
羟乙基纤维素0.4g甘氨酸0.3g纯化水至100ml。
[0128]
本实施例5的复方口服溶液剂的制备方法如下：
[0129]
向80％处方量的纯化水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在50℃条件下搅拌混合，加入羟乙基纤维素，在50℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖和甘氨酸，在50℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂，分装在透明pet瓶。
[0130]
实施例6复方口服溶液剂
[0131]
本实施例6的复方口服溶液剂的处方如表6所示：
[0132]
表6复方口服溶液剂的处方组成(规格：氢溴酸右美沙芬为3mg/ml；愈创木酚甘油醚为20mg/ml)
[0133]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g羟乙基纤维素0.4g甘氨酸0.3g纯化水至100ml。
[0134]
本实施例6的复方口服溶液剂的制备方法如下：
[0135]
向80％处方量的纯化水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在50℃条件下搅拌混合，加入羟乙基纤维素，在50℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇和甘氨酸，在50℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂，分装在透明pet瓶。
[0136]
实施例7复方口服溶液剂
[0137]
本实施例7的复方口服溶液剂的处方如表7所示：
[0138]
表7复方口服溶液剂的处方组成(规格：氢溴酸右美沙芬为3mg/ml；愈创木酚甘油醚为20mg/ml)
[0139]
组分用量氢溴酸右美沙芬0.3g愈创木酚甘油醚2.0g三氯蔗糖0.1g乙醇4.0g甘油6.0g山梨醇8.0g
木糖醇8.0g麦芽糖醇12.0g羟乙基纤维素0.4g甘氨酸0.3g纯化水至100ml。
[0140]
本实施例7的复方口服溶液剂的制备方法如下：
[0141]
向80％处方量的纯化水中加入乙醇和甘油，搅拌混合后，加入氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚，在50℃条件下搅拌混合，加入羟乙基纤维素，在50℃条件下搅拌混合，然后加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇和甘氨酸，在50℃条件下搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到复方口服溶液剂，分装在透明pet瓶。
[0142]
制剂考察
[0143]
1.口感考察
[0144]
取健康受试者20名，分别考察本实施例1-7制备的复方口服溶液剂的口感，口感考察指标包括入口苦度和苦味残留，每个指标的打分标准如下：0分(无，口感愉悦)；1分(轻微，不影响口感)；2分(有，影响口感)；3分(较为严重，还能接受)，4分(严重，不能接受)。试验采用单盲法，受试者不能从复方口服溶液剂标记或外观上对所要尝的口服溶液做出可能味道的判断，考察结果见表8所示：
[0145]
表8实施例1-7制备的复方口服溶液剂的口感评价试验结果(n＝20)
[0146]
实施例入口苦度苦味残留实施例10.40.3实施例22.22.4实施例32.32.5实施例41.82.1实施例52.12.3实施例62.72.9实施例71.92.1
[0147]
从表8中可以看出，实施例1制备的复方口服溶液剂能够显著改善和掩盖氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的苦味以及苦味残留，从而显著提高复方口服溶液剂的口感，提高口服顺应性。
[0148]
2.光照因素稳定性考察
[0149]
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在光照(4500lx，25℃)条件下进行光照单因素考察分装在透明pet瓶中的实施例1-2制备的复方口服溶液剂在制备后0天、10天、20天和30天的稳定性，hplc(高效液相色谱法)测定氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚含量(％)和杂质含量(％)。
[0150]
分装在透明pet瓶中的实施例1-2制备的复方口服溶液剂的光照因素考察结果如表9所示：
[0151]
表9实施例1-2制备的复方口服溶液剂的光照因素稳定性考察结果
[0152]
[0153][0154]
备注：“—”表示无需测定。
[0155]
从表9中可以看出，实施例1制备的复方口服溶液剂具有优异的光照稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行储存和运输。
[0156]
3.加速稳定性考察
[0157]
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40
±
2℃，相对湿度rh75
±
5％条件下进行加速稳定性试验考察实施例1制备的复方口服溶液剂(分装在透明pet瓶中，且用上市纸盒包装)在制备后(0天)、加速1、3和6个月的稳定性，hplc(高效液相色谱法)测定氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚含量(％)和杂质含量(％)。
[0158]
复方口服溶液剂的加速稳定性考察结果如表10所示：
[0159]
表10实施例1制备的复方口服溶液剂在40
±
2℃、rh 75
±
5％条件下的加速稳定性考察结果
[0160]
[0161][0162]
从表10可以看出，实施例1制备的复方口服溶液剂具有优异的加速稳定性，符合质量要求，从而具有优异的储存稳定性。
[0163]
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。