一种替米考星预混剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及兽药制剂技术领域，具体是一种替米考星预混剂及其制备方法。


背景技术：

2.替米考星(tilmicosin)，分子式为c
46h80
n2o
13
，分子量为869.15。外观为白色粉末，味苦，在甲醇、乙腈、丙酮中易溶；在乙醇、丙二醇中溶解；在水中不溶。替米考星是英国elanco公司于20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，抗菌活性强抗菌谱广，具有良好的组织穿透力，药动学特征优良，无致畸、致癌和致突变等不良反应，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其是对多种支原体及螺旋体也具有很强的抑制作用，抗菌活性优于泰乐菌素、单诺沙星、土霉素、氟苯尼考和壮观霉素等多种抗生素。该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、西班牙、美国等国家被批准临床用药，用于治疗山羊、奶牛、猪、鸡等动物的感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染，如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病，对奶牛的乳房炎也有很好的治疗效果。
3.虽然替米考星具有许多优点，但是其具有较强的苦味，口服给药不仅苦味较重且对胃部黏膜有刺激。市场上主要制剂是其磷酸盐，内服后易被胃酸破坏，吸收不完全，生物利用度低，体内半衰期短。在兽医临床上主要通过拌料给药，由于动物患病时易食欲不振，不能起到及时治疗疾病的作用。
4.因此，提高替米考星的生物利用度、靶向性，延长其在体内的半衰期，增强疗效，已成为当前替米考星高效利用研究的重要课题之一。


技术实现要素：

5.为了提高替米考星的生物利用度、靶向性，延长其在体内的半衰期，从而增强疗效，本发明提供一种替米考星预混剂及其制备方法。
6.为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
7.本发明的一种替米考星预混剂，各原料的质量百分比为：替米考星10～30％、苦味受体抑制剂1～5％、肠溶载体材料20～50％以及稀释剂15～69％。
8.优选地，本发明中所述苦味受体抑制剂为腺苷酸、丙磺舒和磷脂酸-β乳球蛋白复合物中的一种。
9.优选地，本发明中所述肠溶载体材料为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羧甲基乙基纤维素中的至少一种。
10.优选地，本发明中所述稀释剂为无水葡萄糖、乳糖、玉米淀粉中的至少一种。
11.本发明还提供了一种替米考星预混剂的制备方法，包括以下步骤：
12.(1)按照重量百分比称取替米考星和苦味受体抑制剂，充分混合，得到混合粉料，备用；
13.(2)称取上述重量百分比的肠溶载体材料，加入水制成粘合浆，再加入步骤(1)中
粉料，充分搅拌30min，混合均匀；
14.(3)向步骤(2)的混合物中加入称取好的稀释剂，搅拌20min，制成软材后制粒，干燥，过4号筛，即得替米考星预混剂。
15.优选地，本发明步骤(3)中所述干燥温度为60～80℃。
16.优选地，本发明步骤(2)中所述水的质量为肠溶载体材料重量的5-10倍。
17.本发明提供的替米考星预混剂，将药物与苦味受体阻断剂混合，一方面能与替米考星竞争苦味受体，另一方面阻断向大脑传达苦味信号，掩盖了替米考星刺激性的苦味，改善了替米考星的口感，提高临床使用的顺应性，利于被治疗动物采食，提高了兽药的治疗效果。
18.本发明的替米考星预混剂的制备方法，该方法采用固体分散技术，将替米考星很好地均匀分散在肠溶载体材料中，保证了药物在肠道中释放，减少了药物对胃黏膜的刺激性。该方法采用通用设备，辅助原材料易得，工艺条件简单，所采用的原料均为固体,制备过程中无废水、废气和固体废弃物产生。因此，该方法工艺简单易行，经济环保，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
19.以下结合实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。
20.实施例1
21.本实施例的一种替米考星预混剂及其制备方法，制备时，包括以下步骤：
22.(1)称取质量百分比为10.0％的替米考星、1.0％的腺苷酸，搅拌均匀，得混合粉料；
23.(2)称取质量百分比为20％的醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，加入水制成粘合浆，此处用水量为肠溶载体材料质量的8倍；
24.(3)向粘合浆中加入步骤(1)的混合粉料，开启搅拌机，充分搅拌30min，混合均匀；
25.4)向步骤(3)的混合物中加入质量百分比为69％的无水葡萄糖，充分搅拌20min后制成软材，制粒，在60℃下干燥6h，过4号筛，即得。
26.实施例2
27.本实施例的一种替米考星预混剂及其制备方法，制备时，包括以下步骤：
28.(1)称取质量百分比为20.0％的替米考星、2.0％的丙磺舒，搅拌均匀，得混合粉料；
29.(2)称取质量百分比为35％的丙烯酸树脂，加入水制成粘合浆，此处用水量为肠溶载体材料质量的7倍；
30.(3)向粘合浆中加入步骤(1)的混合粉料，开启搅拌机，充分搅拌30min，混合均匀；
31.4)向步骤(3)的混合物中加入质量百分比为43％的乳糖，充分搅拌20min后制成软材，制粒，在80℃下干燥4h，过4号筛，即得。
32.实施例3
33.本实施例的一种替米考星预混剂及其制备方法，制备时，包括以下步骤：
34.(1)称取质量百分比为30.0％的替米考星、5.0％的磷脂酸-β乳球蛋白复合物，搅
拌均匀，得混合粉料；
35.(2)称取质量百分比为50％的羧甲基乙基纤维素，加入水制成粘合浆，此处用水量为肠溶载体材料质量的10倍；
36.(3)向粘合浆中加入步骤(1)的混合粉料，开启搅拌机，充分搅拌30min，混合均匀；
37.(4)向步骤(3)的混合物中加入质量百分比为5％的无水葡萄糖和10％的玉米淀粉，充分搅拌20min后制成软材，制粒，在70℃下干燥5h，过4号筛，即得。
38.实施例4替米考星预混剂稳定性试验
39.根据《兽药稳定性试验技术规范》的要求，在加速稳定性测试条件下，测试实施例1、实施例2、实施例3制备的替米考星预混剂的稳定性。
40.测试方法：将实施例1-3制备的替米考星预混剂置于shh-250sd药品稳定性试验箱(重庆市永生实验仪器厂)中，在温度40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％的条件下放置6个月，分别在0、1、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目进行考察，考察外观性状、干燥失重以及含量，并记录考察情况，得到的测试结果如下表1所示。
41.表1稳定性测试结果
[0042][0043][0044]
由上表1可知，实施例1-3制备的替米考星预混剂在加速稳定性试验期内，性状均未发生变化，干燥失重、含量没有明显变化，各项指标符合要求。稳定性测试结果表明：本发
明提供的替米考星预混剂稳定性良好。
[0045]
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。