生产包含活性物质的结晶和无定形级份的药物制剂的方法与流程

生产包含活性物质的结晶和无定形级份的药物制剂的方法
1.本发明涉及生产药物制剂的方法，其包括以下步骤：a)提供聚合物颗粒，其中药物活性物质颗粒另外至少部分包埋于聚合物颗粒中；b)加热聚合物颗粒至预定温度达预定时间和c)在预定时间后冷却聚合物颗粒至18℃至24℃的温度，其中聚合物在水中是至少部分可溶的和活性物质在聚合物中是至少部分可溶的。本发明进一步涉及包含用至少部分水溶性聚合物包被的微粒药物活性物质的药物制剂、生产药物制剂悬浮液的方法和药物活性物质的悬浮液。
2.药物活性物质的高溶解率通常导致生物利用度增加或至少导致生物利用度动力学改善。这可以例如通过增加活性物质-颗粒集合体的比表面积来实现。因此，活性物质纳米悬浮液具有明显高于微粉化悬浮液的溶解率。另一种提高溶解率和溶解度的方法是生产无定形固体形式的活性物质-聚合物分散体。在这种方法中，活性物质的分子分散体在聚合物基质中产生，这提供了无定形的稳定。只有当聚合物能够完全溶解存在的活性物质时，该系统才是热力学稳定的。活性物质在室温下在聚合物中的低溶解度意味着通常只有少量的活性物质以稳定的方式溶解在聚合物基质中。
3.在journal of controlled release 172(2013)1126-1141的文章“stability of nanosuspensions in drug delivery”中，wang等人报告通过冷冻干燥生产的含有可再分散纳米颗粒的粉末。除了常用的稳定剂，本文还使用了额外的基质形成剂。sds仅用作研磨添加剂。
4.s.baghel等人在journal of pharmaceutical sciences 105,9,2016,pp.2527-2544的评论文章“polymeric amorphous solid dispersions:a review of amorphization,crystallization,stabilization,solid-state characterization,and aqueous solubilization of biopharmaceutical classification system class ii drugs”中描述了无定形固体分散体的生产。该评论没有提到任何混合系统。
5.van duong等人的文章“polymorphism of indomethacin in semicrystalline dispersions:formation,transformation,and segregation”在mol.pharmaceutics2018,15,1037-1051中报道了半结晶聚合物-活性物质系统，其中从无定形固体分散体开始，通过改变活性物质含量可以形成不同的多晶型物。这种方法的缺点是没有受控的生长，因此会形成大小不一的晶体。此外，使用结晶peg。此外，形成不同的多晶型物。无定型相最终几乎完全是结晶。
6.本发明的目的是提供改善的药物制剂，其允许更高的活性物质负载以及可变的释放动力学。
7.根据本发明，该目的通过根据权利要求1所述的方法、根据权利要求11所述的制剂、根据权利要求13所述的方法和根据权利要求15所述的分散体实现。有利的发展在从属权利要求中详细说明。它们可以自由组合，除非从上下文中清楚地看到相反的情况。
8.生产混合系统形式的药物制剂的方法，该混合系统由与结晶纳米颗粒混合的无定形固体溶液组成，该方法包括以下步骤：
9.a)提供聚合物颗粒，其中药物活性物质颗粒另外至少部分包埋于聚合物颗粒中；
10.b)加热聚合物颗粒到预定温度达预定时间；
11.c)在预定时间后冷却聚合物颗粒至18℃至24℃的温度以产生混合系统形式的药物制剂，该混合系统由与结晶纳米颗粒混合的无定形固体溶液组成，
12.其中聚合物在水中是至少部分可溶的并且活性物质至少部分溶于聚合物，
13.微粒状药物活性物质以颗粒形式存在，所述颗粒具有≤1μm的粒度分布中的d
90
值(基于体积；根据iso 13320:2009通过激光衍射测定)，
14.预定温度在从低于聚合物的玻璃转化温度(根据din en iso 11357-2在10k/min的加热速率下通过dsc测定)的10k到活性物质的熔解温度(根据din en iso 11357-2在10k/min的加热速率下通过dsc测定)的范围内，和
15.聚合物中活性物质的总比例大于在预定温度下可溶于聚合物中的活性物质的量。
16.本发明提供了药物活性物质系统，其包含无定形和纳米微粒活性物质。微粒级份在这里以包埋于无定形固体溶液中的分离的纳米颗粒的形式存在。这种无定形和纳米微粒级份的组合结合了各自的特性。此外，活性物质含量比在纯无定形固体溶液中高。在释放动力学方面也有优势，因为不仅存在固体活性物质纳米微粒(溶解率可经由粒度调节)，而且还存在具有其典型的“弹簧和降落伞(spring and parachute)”效应的无定形固体溶液。
17.在该方法的步骤a)中，提供了至少部分包埋了活性物质颗粒的聚合物颗粒。等效描述为活性物质颗粒至少部分地被聚合物包裹。该聚合物至少部分是水溶性的。“水溶性”在此理解为是指在20℃下，至少0.5g，优选至少2g的聚合物溶解在100g的水中或在形成凝胶的情况下溶解。
18.聚合物可以是中性聚合物或阳离子或阴离子聚电解质并且可以选自以下组：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基纤维素的碱金属盐、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳质衍生物、多糖、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷、所述聚合物类型的共聚物或至少两种上述聚合物的混合物。
19.活性物质在聚合物中是至少部分可溶的。在预定温度下，活性物质在聚合物中的溶解度优选大于0.5g活性物质每100g聚合物，更优选大于2g活性物质每100g聚合物。在活性物质混合物的情况下，这是指溶解最差的组分。
20.合适的活性物质类别的实例是苯二氮卓类、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂，特别是紫杉醇、麻醉剂、精神安定药、抗抑郁药、抗病毒剂如抗hiv剂、抗生素、抗真菌剂、抗失智剂、杀真菌剂、化疗剂、泌尿系统药物、血小板聚集抑制剂、磺胺类药物、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药物、精神药物、抗帕金森病药物和其他抗运动亢进药物、眼科药物、神经病产品、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、降脂药物、肝脏治疗药物、抗心绞痛药物、强心剂、免疫治疗剂、调节肽及其抑制剂、安眠药、镇静剂、妇科药物、抗痛风剂、纤维蛋白溶解剂、酶产品和转运蛋白、酶抑制剂、催吐剂、血液循环促进剂、利尿剂、诊断剂、皮质类固醇、胆碱能药、胆道治疗剂、平喘药、支气管溶解剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ace抑制剂、抗动脉硬化剂、抗炎药、抗凝血剂、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、止吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱虫药、镇痛药、兴奋剂、醛固酮拮抗剂、减肥剂或至少两种上述活性物质类别的混合物。
21.较差地溶于水的活性物质特别适合作为活性物质。此处的活性物质理解为是指那
些在20℃下在100g水中具有不高于1g，优选不高于0.1g并且更优选不高于0.01g的溶解度的那些物质。
22.关于活性物质的粒度，优选粒度分布的d
90
值(在本发明的上下文中d
90
是指，基于体积，90％所有颗粒具有的直径大于该值；根据iso 13320:2009通过激光衍射进行测定)为≥10nm至≤1μm，优选≥50nm至≤500nm，更优选≥30nm至≤300nm。这些活性物质颗粒优选至少部分结晶，更优选结晶。在这种情况下，它们也可以被描述为纳米晶体活性物质颗粒。
23.步骤b)是热平衡步骤，其包括从低于聚合物的玻璃转化温度的10k加热至活性物质的熔解温度的温度达预定时间。在聚合物混合物的情况下，选择作为参考的是存在的组分的最低玻璃转化温度，并且在活性物质混合物的情况下，它是存在的组分的最低熔解温度。加热优选至tg的
±
10k，更优选
±
5k，但至低于活性物质的熔解温度的不高于10k，因为令人惊讶地发现对由与结晶纳米微粒混合的无定形固体溶液组成的混合系统的形成的影响在该温度范围内特别有利。不受任何特定理论的束缚，假定聚合物允许在tg区域中的增加迁移率，结果是活性物质的聚合物溶解特性，即活性物质分子包埋于聚合物基质中的重要性增加。
24.如在介绍中已经提到的，本文描述了生产药物制剂的方法，其中将聚合物颗粒加热至预定温度达预定时间。聚合物颗粒本身达到预定温度是至关重要的。因此，例如，对于方法期间的干燥，它不足以仅在一定温度下进行，所述温度在预定温度的温度范围内，但聚合物颗粒本身的温度不在该预定温度的温度范围内。为了在热平衡步骤之后仍然存在微粒活性物质并且并非所有活性物质都已经溶解在聚合物中，设想聚合物中活性物质的总比例大于在预定温度下可溶于聚合物中的活性物质的量。活性物质优选地分散在聚合物中直至其热力学饱和，更优选以分子分散体的形式。
25.在实施方案中，步骤b)中的预定时间为≥1秒至≤10小时。预定时间优选为≥1分钟至≤5小时，更优选为≥1小时至≤4小时。
26.在进一步的实施方案中，步骤a)中提供的材料通过研磨包含活性物质颗粒和聚合物水溶液的悬浮液，然后干燥而获得。聚合物的水溶液可以另外用作引入表面活性剂，特别是离子表面活性剂到系统的方法。
27.在进一步的实施方案中，在步骤b)中，包含活性物质颗粒和聚合物水溶液的悬浮液从多物质喷嘴的喷嘴中雾化，并且具有温度高于预定温度的气体从另一个喷嘴中释放，结果是将悬浮液干燥并且将干燥的材料加热到预定温度。在通过喷雾干燥(双物质喷嘴)由活性物质纳米悬浮液生产混合系统中，悬浮液的喷雾优选在聚合物的玻璃转化温度以上进行。以类似于从粉末生产的方式，部分活性物质在本文也溶解在聚合物中，导致形成无定形结晶混合系统。此外，保持结晶形式。
28.在进一步的实施方案中，在步骤b)中，包含活性物质颗粒的悬浮液从多物质喷嘴的喷嘴雾化，并且聚合物和活性物质的水溶液从多物质喷嘴的另一个喷嘴雾化，产生含有雾化颗粒悬浮液的混合物，另外温度高于预定温度的气体从多物质喷嘴的另一个喷嘴释放，结果是将混合物干燥并且将干燥的材料加热到预定的温度。在通过喷雾干燥(三物质喷嘴)从活性物质纳米悬浮液和活性物质-聚合物溶液生产混合系统中，在低于聚合物的玻璃转化温度的温度下一起喷雾悬浮液(优选水性)和溶液。使用适用于活性物质-聚合物系统的溶剂(例如乙醇、丙酮)来生产活性物质-聚合物溶液。活性物质和添加剂必须以完全溶解
的形式存在。以固态存在的是与结晶纳米颗粒结合的无定形固体溶液。此外，优选地保持结晶形式。
29.在进一步的实施方案中，药物活性物质选自：环孢素a、环孢素g、雷帕霉素、他克莫司、脱氧精胍菌素、吗替麦考酚酯、胍立莫司；乙酰水杨酸、布洛芬、s( )-布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、联苯乙酸、舒林酸、依托度酸、羟布宗、保泰松、萘丁美酮；硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、伊拉地平、非洛地平、氨氯地平、尼伐地平、拉西地平、贝尼地平、乐卡地平、呋尼地平、尼古地平；α-硫辛酸；胞壁酰二肽或三肽、罗莫肽；维生素a、d、e或f；长春西丁、长春新碱、长春碱、利血平、可待因；溴隐亭、二氢麦角胺、双氢麦角汀；苯丁酸氮芥、依托泊苷、替尼泊苷、艾多昔芬、他莫司汀、替洛蒽醌、替拉扎明、卡折来新、右尼古地平、茚托利辛、伊达比星、米替福新、曲磷胺、美法仑、洛莫司汀、4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺；4,5-二苯胺邻苯二甲酰亚胺；胸腺托南、醋肽铜；红霉素、柔红霉素、短杆菌肽、多柔比星、两性霉素b、庆大霉素、亮霉素、链霉素、加奈霉素、利福克昔、雷莫拉宁、螺旋霉素；氟康唑、酮康唑、伊曲康唑；法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、罗沙替丁、尼扎替丁、奥美拉唑；n-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺、n-苯甲酰基星状孢子素；boc-phecphe-val-phe-吗啉或其o-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氧基]衍生物；n-[4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酰基]-2-乙烯基氧基]苯磺酰胺或至少两种上述活性物质的混合物。
[0030]
在进一步的实施方案中，聚合物选自：甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉、羧甲基支链淀粉钠、壳聚糖、海藻酸、海藻酸的碱金属盐和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、n-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或至少两种上述聚合物的混合物。特别优选聚乙烯吡咯烷酮(特别是k12和k30类型)和n-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
[0031]
在进一步的实施方案中，聚合物颗粒另外含有离子表面活性剂。离子表面活性剂可以是阴离子、阳离子或两性离子(两性)表面活性剂。不受任何特定理论的束缚，假定与聚合物组合的离子表面活性剂对干燥中活性物质颗粒的稳定性具有有益影响。因此，静电和空间稳定的组合使得颗粒可以几乎完全地再分散。还可以观察到颗粒保持多态。这可以通过x射线粉末衍射法和fourier变换红外光谱法来记录。
[0032]
在步骤a)中的聚合物/活性物质颗粒中，聚合物含量可以为重量的≥0.1％至≤40％，并且表面活性剂含量为重量的≥0.001％至≤10％，在每种情况下其基于步骤a)中悬浮液的总重量。剂量的进一步实例是活性物质:聚合物:表面活性剂的重量比为≥0.01至≤5:1:≥0.001至≤1。
[0033]
在进一步的实施方案中，离子表面活性剂选自：
[0034]
酰基氨基酸(及其盐)，如：酰基谷氨酸盐，例如酰基谷氨酸钠、二-tea-棕榈酰天冬氨酸盐和辛基谷氨酸钠；酰基肽，例如棕榈酰水解乳蛋白、椰油酰水解大豆蛋白钠(sodium cocoyl-hydrolysed soy protein)和椰油酰水解胶原蛋白钠/钾；肌氨酸盐(sarcosinate)，例如肉豆蔻酰肌氨酸盐、tea-月桂酰肌氨酸盐、月桂酰肌氨酸钠和椰油酸
肌氨酸钠；牛磺酸盐，例如月桂酰牛磺酸钠和甲基椰油酰基牛磺酸钠；酰基乳酸盐、月桂酰基乳酸盐、己酰基乳酸盐、丙氨酸盐；羧酸和衍生物，如：羧酸，例如月桂酸、硬脂酸铝、链烷醇镁(magnesium alkanolate)和十一碳烯酸锌，酯羧酸，例如硬脂酰乳酸钙和peg月桂酰胺羧酸钠，醚羧酸，例如月桂醇聚醚(laureth)羧酸钠和peg椰油酰胺羧酸钠；磷酸酯和磷酸盐，如dea油醇聚醚磷酸酯(oleth phosphate)和二月桂醇聚醚磷酸酯(dilaureth phosphate)；磺酸和磺酸盐，例如酰基羟乙基磺酸盐，例如椰油酰基羟乙基磺酸钠/铵、烷基芳基磺酸盐、烷基磺酸盐，例如椰油单酸甘油酯硫酸钠、c-烯烃磺酸钠、月桂基磺基乙酸钠和peg椰油酰胺硫酸镁、磺基琥珀酸盐，例如磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠和十一碳烯酰胺基mea-磺基琥珀酸二钠(disodium undecylenamido mea-sulfosuccinate)；以及硫酸酯，如烷基醚硫酸盐，例如月桂醇聚醚硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸铵、月桂醇聚醚钠硫酸镁、mipa月桂醇聚醚硫酸盐、tipa月桂醇聚醚硫酸盐、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠(sodium myreth sulfate)和c-对烷醇聚醚硫酸钠(sodium c-pareth sulfate)、烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵和tea月桂基硫酸盐。
[0035]
根据本发明，离子表面活性剂可进一步有利地选自阳离子表面活性剂的组。可以有利地使用的阳离子表面活性剂是烷基胺、烷基咪唑、乙氧基化胺、季铵表面活性剂和酯季铵盐。
[0036]
季铵表面活性剂含有至少一个与4个烷基或芳基共价键合的n原子。无论ph如何，这都会产生正电荷。烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱和烷基酰胺丙基羟基磺基甜菜碱(hydroxysultaine)是有利的。根据本发明使用的阳离子表面活性剂还可优选地选自季铵化合物的组，特别是苄基三烷基氯化铵或溴化铵，例如苄基二甲基硬脂基氯化铵，以及烷基三烷基铵盐，例如十六烷基三甲基氯化铵或溴化铵、烷基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、二烷基二甲基氯化铵或溴化铵、烷基酰氨基乙基三甲基铵醚硫酸盐、烷基吡啶鎓(alkylpyridinium)盐，例如月桂基吡啶鎓或氯化十六烷基吡啶鎓、咪唑啉衍生物和具有阳离子特征的化合物，如氧化胺，例如氧化烷基二甲基胺或烷基氨基乙基二甲基氧化胺(alkylaminoethyldimethylamine oxides)。使用十六烷基三甲基铵盐是特别有利的。
[0037]
根据本发明，离子表面活性剂可有利地选自两性表面活性剂的组。
[0038]
可以有利地使用的两性表面活性剂是：酰基乙二胺或二烷基乙二胺，例如酰基两性基乙酸钠(sodium acylamphoacetates)、酰基两性基二丙酸二钠(disodium acylamphodipropionates)、烷基两性基二乙酸二钠(disodium alkylamphodiacetates)、酰基两性基羟丙基磺酸钠(sodium acylamphohydroxypropylsulfonates)、酰基两性基二乙酸二钠(disodium acylamphodiacetates)和酰基两性基丙酸钠(sodium acylamphopropionates)，以及n-烷基氨基酸，例如氨基丙基烷基谷氨酰胺、烷基氨基丙酸、烷基亚氨基二丙酸钠(sodium alkylimidodipropionates)和月桂基两性基羧基甘氨酸(lauroamphocarboxyglycinate)。
[0039]
十二烷基硫酸钠(sds)、多库酯钠(sodium docusate)、油酸钠和/或脱氧胆酸钠作为表面活性剂是特别优选的。
[0040]
在进一步的实施方案中，活性物质和聚合物以≥1:4至≤9:1(优选≥1:3至≤3:1)的相对重量比存在。
[0041]
在进一步的实施方案中，聚合物和表面活性剂以≥10:1至≤300:1(优选≥20:1至
≤70:1)的相对重量比存在。
[0042]
本发明的进一步的方面是药物制剂，其包含用至少部分水溶性聚合物包被的微粒药物活性物质，该微粒药物活性物质以在粒度分布中具有d90值(基于体积的，根据iso 13320:2009通过激光衍射来测定)≤1μm的颗粒形式存在，相同的活性物质另外以无定形形式分散在聚合物中，并且聚合物中活性物质的总比例大于活性物质在20℃时可溶于聚合物的量。
[0043]
该制剂可以通过根据本发明的方法获得。因此，上述方法的定义和实施方案也适用于该制剂。基于晶体活性物质不存在反射，可以通过x射线粉末衍射法(xrpd；cu-k
α
辐射)识别聚合物中活性物质的无定形分散体的存在。聚合物进一步含有离子表面活性剂的实施方案值得特别提及。
[0044]
本发明进一步涉及生产药物制剂悬浮液的方法，其包括将根据本发明的制剂悬浮在悬浮介质中的步骤。基于干物质的总重量，干燥后的活性物质含量可以为≥50重量％，优选≥60重量％。悬浮介质优选为水性悬浮介质。进一步优选使用没有进一步添加剂的水。
[0045]
本发明同样涉及可通过根据本发明的方法获得的药物活性物质的悬浮液。
实施例
[0046]
本发明通过以下实施例和附图进行详细说明，但不限于此。缩写“wt％”是指重量百分比并且基于水性悬浮液的总重量。pvp k12是聚乙烯吡咯烷酮，其fikentscher k值(din en iso 1628-1)为12。sds是十二烷基硫酸钠。kva 64是va64，乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。通过fourier变换红外光谱(ftir)和x射线粉末衍射(xrpd)进行仪器分析。
[0047]
pvp k12和kva 64的玻璃转化温度tg根据din en iso 11357-2在10k/min的加热速率下通过动态差示扫描量热法(动态dsc)测定。pvp k12的tg为107℃，kva 64的tg为101℃。
[0048]
实施例1：吲哚美辛-pvp k12系统
[0049]
使用行星(planetary)球磨机(fritsch pulverisette 5)制备纳米悬浮液。为此，用6wt％的pvp k12和0.1wt％的sds稳定10wt％的吲哚美辛。分别制备和溶解聚合物-表面活性剂溶液。然后将该溶液与吲哚美辛粉末混合，并将所得悬浮液在搅拌板上均化。研磨室用0.4-0.6mm研磨珠(silibeads，氧化锆，钇稳定的)填充60％(按体积计)，并且剩余体积用悬浮液填充，注意排除气泡。在以400rpm研磨1小时30分钟后，存在可用于干燥的含有d
90
《500nm(malvern,mastersizer 2000)的颗粒的纳米悬浮液。
[0050]
对于冷冻干燥，将3ml小瓶装满0.7g悬浮液(填充水平《1cm)，放入预冷至-40℃的冷冻干燥器中并干燥。然后使用所得的含有活性物质纳米颗粒的粉末来生产混合系统。
[0051]
然后，将含有活性物质纳米颗粒(活性物质含量》60wt％的活性物质、pvp k12、sds)的粉末在大约100℃烘烤长达4小时。这提供了由无定形固体溶液和精细分散的结晶相组成的无定形晶体混合系统。通过xrpd和ftir测量展示了混合系统。
[0052]
图1显示了无定形和结晶吲哚美辛(imc)、含有吲哚美辛纳米颗粒(imc:pvp k12:sds)的热平衡粉末和没有热平衡的含有纳米颗粒的粉末的ftir谱。图2显示了含有吲哚美辛纳米颗粒的热平衡粉末和没有热平衡的含有吲哚美辛纳米颗粒的粉末的xrp衍射模式。
[0053]
对纯无定形和纯结晶活性物质的ftir谱的检查清楚地显示，994cm-1
的峰是无定形吲哚美辛的特征，而904cm-1
的峰是结晶吲哚美辛的特征。
[0054]
如果将热平衡的样品与没有热平衡的样品进行比较，从图1可以看出在热平衡后存在无定形和结晶级份。而且，从图2中可以看出无定形和结晶级份都存在于热平衡的样品中，结晶形式不受影响。
[0055]
实施例2：吲哚美辛-kva 64系统
[0056]
以类似于实施例1的方式制备含有纳米颗粒的粉末，不同之处在于使用kva 64代替pvp k12。
[0057]
然后将含有活性物质纳米颗粒(活性物质含量》60wt％的活性物质、kva 64(《40wt％)、sds)的粉末在大约100℃烘烤。这提供了由无定形固体溶液和精细分散的结晶相组成的无定形晶体混合系统。通过xrpd和ftir测量展示了混合系统。
[0058]
图3显示了无定形和结晶吲哚美辛(imc)、含有吲哚美辛纳米颗粒(imc:kva 64:sds)的热平衡粉末和没有热平衡的含有纳米颗粒的粉末的ftir谱。图4显示了含有吲哚美辛纳米颗粒的热平衡的粉末和没有热平衡的含有吲哚美辛纳米颗粒的粉末的xrp衍射模式。
[0059]
对纯无定形和纯结晶活性物质的ftir谱的检查清楚地显示，994cm-1
的峰是无定形吲哚美辛的特征，而904cm-1
的峰是结晶吲哚美辛的特征。如果现在将热平衡的样品与没有热平衡的样品进行比较，可以从图3中看出在热平衡后存在无定形和结晶级份两者。而且，从图4中可以看出在热平衡的样品中存在无定形和结晶级份，结晶形式不受影响。
[0060]
图5显示了根据本发明的方法的示意图，其中提供了至少部分水溶性聚合物如pvp k12或kva 64的颗粒100，其中药物活性物质以多个纳米结晶颗粒200的形式存在。合适的活性物质特别是吲哚美辛或萘普生。
[0061]
接近聚合物的玻璃转化温度tg的温度增加δt导致活性物质中聚合物中的部分溶解。这由中间图片中颗粒200上的弯曲箭头表明。
[0062]
底部图片描绘了可通过该方法获得的本发明的药物制剂。除了活性物质纳米颗粒200外，溶解的活性物质存在于聚合物110中。这可以表征为活性物质的单分子分离或“固体分散体”。
[0063]
图6是图5中表示的变型，其中聚合物100、110中仅存在单一活性物质纳米颗粒。在图5和6中对此的描述不一定在同一比例尺上。