一种载药骨引导/诱导复合结构及其制备方法和应用

1.本发明属于口腔医学临床应用材料与器械技术领域，涉及一种引导/诱导骨再生材料/器械的制备方法，尤其是一种载药骨引导/诱导复合结构及其制备方法和应用。


背景技术：

2.由于炎症、肿瘤、外伤引起的颌骨/牙槽骨缺损是口腔医学领域常见疾病，会严重影响牙列完整美观、口腔咀嚼和语言功能、甚至面部外形等。
3.当前临床治疗颌骨/牙槽骨缺损的主要技术包括自体骨移植、骨替代材料植入骨缺损、膜材料覆盖保护骨缺损等。自体骨移植目前仍是骨缺损修复效果最为理想的手段，但移植手术较为复杂，技术要求较高，供骨区有附加损伤，一旦因术后感染等原因导致骨移植失败，导致的损失也较大。因此，采用人工材料替代自体骨移植修复骨缺损、重建骨结构是当代医学重要研究方向。
4.人工材料主要通过引导/诱导骨再生机制实现骨缺损修复，具体在临床应用中可以分为膜引导骨再生和支架引导/诱导骨再生两种技术实施方式。其中，膜引导骨再生是使用生物屏障膜覆盖骨缺损腔隙或手术建立的骨再生空间，阻挡周围软组织中生长较快的成纤维细胞或上皮细胞等长入，保证生长较慢的成骨细胞和血管增殖与新生，实现骨再生。支架引导/诱导骨再生是使用骨替代材料充填骨缺损或在骨表面进行增量手术，作为支架维持成骨空间，这些支架材料可逐步降解，同时引导/诱导周围骨组织中的干细胞分化、成骨细胞增殖、血管新生并长入，形成新骨组织替代原有材料，实现骨再生。为获得理想的骨再生效果，膜引导骨再生与支架引导/诱导骨再生常联合使用。
5.现有膜引导骨再生所用的生物屏障膜包括不可吸收膜和可吸收膜两类。其中，不可吸收膜常见用聚四氟乙烯、金属钛等制成，具有较好的强度和可塑性，能够较为可靠的维持成骨空间，使用时多需要采用螺钉固位，并且需要二次手术取出，创伤较大，一般用于较为复杂的骨缺损修复或骨增量手术。可吸收膜常见由异种/异体组织如真皮、心包膜等经理化和生物处理后获得的胶原膜，或人工合成胶原纤维制成的膜，或高分子聚合物制成的可降解材料膜，可吸收膜植入体内后能自行降解以及吸收/排出，无需二次手术取出，但膜的强度往往不足，多较为柔软，缺乏可塑性，难以单独支撑和保持成骨空间，并且由于膜较为光滑，固位较为困难，对手术技巧有较高要求。此外，还常见由于膜降解速度过快，导致过早失去屏障作用，影响骨再生效果。
6.现有支架引导/诱导骨再生所用的骨替代材料一般均以骨无机质的基本成分
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磷酸钙结晶为主体，可由异体/异种骨煅烧等处理后获得，或为天然或人工合成的羟基磷灰石、β-磷酸三钙，常为颗粒状材料，便于填充不规则的骨缺损或骨再生空间，并利于组织液/氧气/细胞等渗透，其重要缺点在于单独使用难以形成稳定固位的支架结构，必须与膜引导技术联合应用，常见问题如填充不够紧密、材料流失导致引导作用丧失；或者填充过于紧密、影响组织液/氧气/细胞渗透，进而材料难以及时降解，影响骨再生替代。为解决颗粒状材料的稳定性问题，还有一些骨引导/诱导材料制备为团块状或者可固化的粘团状、糊状，
如自固化磷酸钙骨水泥等，但这些材料往往存在内部孔隙过少/过小，体液渗透性差，材料降解过慢，成骨细胞和血管长入材料内部困难，骨引导/诱导作用较差等问题。
7.为解决以上问题，提高骨引导/诱导材料性能，一些临床产品将颗粒状骨替代材料与纤维状胶原材料压合/粘合制成块状复合骨引导/诱导材料，植入体内后，胶原纤维降解较快，能在材料内部形成较多/较大孔隙，利于血液/组织液/成骨细胞长入，有较好的骨引导/诱导再生能力。但这种复合材料也存在一些明显缺点，例如：缺乏可塑性，对于不规则骨缺损的形态适应性较差；充填力量过大时，块状材料容易分散成为颗粒状材料，导致材料固位不稳定和材料流失，所以骨缺损较大或不规则时，还需要联合膜引导材料与技术共同应用；材料价格昂贵，影响临床使用等。
8.此外，口腔环境是有菌环境，而颌骨牙槽骨缺损常难以与口腔环境完全隔离和封闭，细菌对引导骨再生过程有较为显著的不利影响，可导致愈合时间延长甚至导致术后感染，骨缺损修复失败。现有材料缺乏有效的抗菌药物加载和局部缓释能力。
9.因此，鉴于现有骨再生临床材料存在较明显不足，迫切需要研制一种新型的口腔科用载药复合骨引导/诱导结构及其制备方法。


技术实现要素：

10.本发明的目的在于克服现有材料中存在的缺点，提供一种载药骨引导/诱导复合结构及其制备方法和应用，其能够提高骨引导/诱导结构应用的便捷性、植入体内的稳定性、诱导骨再生的可靠性，且适用不同部位/大小骨缺损的再生或粉碎性骨折块的保护稳定。
11.为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
12.一种载药骨引导/诱导复合结构的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
13.1)、将抗菌药物直接或间接溶解于医用胶中形成载药医用胶；
14.2)、将大小为0.2-1.5mm的人工骨颗粒均匀平铺，厚度为0.2-1.5mm，然后在表面涂布或喷涂所述载药医用胶；
15.3)、将胶原膜平压至所述载药医用胶表面，与所述人工骨颗粒胶合为复合结构；
16.4)、待所述载药医用胶干燥结固后，处理所述复合结构的人工骨颗粒一侧表面，去除表层浸润的医用胶，使所述人工骨颗粒外露，即制得载药骨引导/诱导复合结构。
17.优选地，所述抗菌药物为米诺环素。
18.优选地，所述医用胶为聚丙烯酸酯。
19.优选地，所述人工骨颗粒为天然或合成羟基磷灰石颗粒，或者为β-磷酸三钙颗粒，或者为异种或异体骨锻烧颗粒。
20.优选地，所述人工骨颗粒为球形颗粒或不规则颗粒。
21.优选地，所述胶原膜为异种或异体组织来源胶原膜，或者为人工合成胶原膜。
22.优选地，所述步骤2)中，在表面涂布或喷涂所述载药医用胶之后，再将大小为0.2-1.5mm的人工骨颗粒均匀平铺在所述载药医用胶上，厚度为0.2-1.5mm，之后，再在表面涂布或喷涂所述载药医用胶。
23.此外，本发明还提供一种采用上述方法制备的载药骨引导/诱导复合结构，其包括胶原膜和人工骨颗粒，其特征在于，所述人工骨颗粒通过载药医用胶固定在所述胶原膜的
表面，所述人工骨颗粒的大小为0.2-1.5mm，所述载药医用胶是将抗菌药溶解于医用胶中而形成的。
24.而且，本发明还提供一种上述载药骨引导/诱导复合结构的应用方法，其特征在于，所述载药骨引导/诱导复合结构作为屏障引导膜，使其上的所述人工骨颗粒朝向骨面并与骨面贴合，覆盖于骨缺损口处。
25.最后，本发明提供一种上述载药骨引导/诱导复合结构的应用方法，其特征在于，将所述载药骨引导/诱导复合结构折叠、层叠或卷筒后作为充填材料，植入骨缺损腔隙内。
26.与现有技术相比，本发明的载药骨引导/诱导复合结构及其制备方法和应用具有如下有益技术效果中的一者或多者：
27.1、本发明首次实现了一种材料/器械能同时用于膜引导与支架引导/诱导骨再生，在临床应用的便捷性、可靠性、经济性、适用性等多方面都具有独特的优势。
28.2、本发明制备的“砂纸”样骨引导/诱导复合结构，具有可吸收性且吸收降解时间适度延长，其强度和可塑性显著提高，粗糙的“砂纸”样表面能依靠摩擦力固位，使用方便，操作简单，维持骨再生空间可靠，适用于各种简单或复杂骨缺损或粉碎性骨折的引导/诱导骨再生治疗。
29.3、本发明描述的“砂纸”样骨引导/诱导复合结构，可通过折叠/层叠/卷筒等多种方式形成立体支架，适当修剪后能填充各种不规则间隙，能够提供一定承载能力，材料基本的片层结构有利于内部血凝块形成以及成骨细胞和血管长入，以此为基础骨再生愈合过程得到促进，“砂纸”样均匀分布的人工骨颗粒保证各部位都有最大的组织液/氧气/细胞等接触面积，在避免人工骨颗粒流失的同时，实现最有效的引导/诱导骨再生过程，即在骨缺损的空间各部位同时实现膜引导和支架引导诱导骨再生作用。
30.4、本发明描述的引导/诱导骨再生结构，可通过在医用胶中溶解米诺环素实现抗菌药物加载，植入体内后，随材料逐渐降解，能持续缓释具有抗感染和诱导骨再生作用的米诺环素，有效避免局部感染，减轻有菌环境对骨再生过程的干扰，提高引导骨再生修复骨缺损的效果与成功率。
31.5、本发明利用胶原膜、人工骨颗粒、医用胶、米诺环素构建“砂纸”样复合结构，有针对性的提高材料应用的便捷性、植入体内的稳定性、诱导骨再生的可靠性、适用不同部位/大小骨缺损或粉碎性骨折的灵活性。
具体实施方式
32.下面结合实施例对本发明进一步说明，实施例的内容不作为对本发明的保护范围的限制。
33.本发明的载药骨引导/诱导复合结构的制备方法包括以下步骤：
34.1、将抗菌药物直接或间接溶解于医用胶中形成载药医用胶。
35.在本发明中，所述医用胶作为生物粘合剂，用来粘合胶原膜与人工骨颗粒。所述医用胶包括氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸烷等聚丙烯酸酯。这些医用胶在室温下无粘性、强韧、略有弹性、硬度中等，不易溶于水，对人体组织无刺激性或刺激性小，无毒性、致癌、致畸性，具有在体内分解、排泄等特点。因此，非常适合用于制备本发明的载药骨引导/诱导复合结构。
36.优选地，所述抗菌药物为米诺环素。在本发明中，通过将米诺环素等同时具有抗感染和诱导骨再生作用的药物复合于医用胶内，在医用胶逐渐降解过程中实现缓释，有良好的抗菌作用和诱导骨再生作用。
37.更优选地，所述载药医用胶中的药物浓度为0.5-1克/毫升。也就是，每1毫升医用胶中溶解有0.5-1克的抗菌药物。
38.2、将大小为0.2-1.5mm的人工骨颗粒均匀平铺，厚度0.2-1.5mm，表面涂布或喷涂载药医用胶。
39.其中，可以将所述人工骨颗粒均匀平铺在制造板等上。并且，在涂布或喷涂载药医用胶时，使得载药医用胶的涂布或喷涂厚度为0.3-0.5mm，以更好地实现所述人工骨颗粒与后续的胶原膜之间的结合。
40.优选地，所述人工骨颗粒均匀地铺设一至数层。也就是，在涂布或喷涂载药医用胶之后，可以将大小为0.2-1.5mm的人工骨颗粒均匀平铺在所述载药医用胶上，厚度为0.2-1.5mm。然后，再在所述人工骨颗粒表面涂布或喷涂载药医用胶。可以如此反复进行，从而使得具有多层人工骨颗粒层。
41.所述人工骨颗粒是以磷酸钙为主要成分的颗粒状材料，可为天然或合成医用羟磷灰石颗粒，或者为医用β-磷酸三钙颗粒，也可以为同种或异种骨煅烧粉碎等处理后获得的医用骨颗粒。
42.优选地，所述人工骨颗粒的颗粒大小为0.2-1.5mm，可为球形颗粒或不规则颗粒。在为球形颗粒时，其直径为0.2-1.5mm。在为不规则颗粒时，其在所有方向上的最大长度为0.2-1.5mm。
43.3、将胶原膜平压至所述涂布或喷涂载药医用胶的人工骨颗粒层上。
44.在本发明中，所述胶原膜为异种或异体组织来源胶原膜，或者为人工合成胶原膜。
45.4、待所述载药医用胶结固后，使用有机溶剂/喷砂打磨等方法处理复合结构的人工骨颗粒一侧表面，去除其表层浸润的医用胶，使人工骨颗粒外露，即制得所述载药骨引导/诱导复合结构。
46.其中，所述载药骨引导/诱导复合结构呈“砂纸”样。
47.在本发明中，将米诺环素等药物溶于医用胶，涂布或喷涂于均匀密集平铺的颗粒状人工骨材料表面，再将胶原膜平压至医用胶层，医用胶干燥后，使用有机溶剂/喷砂打磨等方法处理复合结构的人工骨颗粒一侧表面，去除表层浸润的医用胶，使人工骨颗粒外露，形成砂纸样结构。由于干燥后的医用胶与被胶合于膜表面的人工骨材料具有一定强度和硬度，相较于单纯的胶原膜，本发明的载药骨引导/诱导复合结构有更好的强度、硬度、与可塑性，并且可以根据使用部位与缺损大小随意修剪。
48.此外，可以根据人工骨颗粒直径大小不同，“砂纸”样载药骨引导/诱导复合结构可分为不同型号，适用于不同部位与大小的骨缺损，较为表浅、较小的骨缺损适用“砂粒”较小的材料，深部、较大的骨缺损适用“砂粒”较大的复合材料。
49.使用时，该载药骨引导/诱导复合结构可以作为引导骨再生膜，覆盖在骨缺损腔隙表面或手术建立的骨再生区域表面。其中，其粗糙的人工骨颗粒面与骨面接触，所形成的摩擦力能够使引导膜在骨面保持固位稳定，同时，颗粒状的人工骨材料有较强的引导骨再生能力，能够促进干细胞分化、成骨细胞增殖、血管长入，形成稳定的骨再生环境；较为光滑的
胶原膜面与周围黏骨膜等软组织接触，有利于软组织拉拢缝合关闭创口，同时，致密的胶原膜作为屏障，能阻挡软组织中的成纤维细胞、上皮细胞等长入骨再生区域，保证增殖和新生速度较慢的成骨细胞、血管等在人工骨颗粒面的生长；所述载药骨引导/诱导复合结构的三层结构(胶原膜/医用胶/人工骨颗粒)使其具有较好的强度，并具有一定可塑性，有利于支撑和保持骨缺损或手术建立的骨再生空间形态；医用胶内载有的抗菌药物米诺环素，随着医用胶的逐渐降解，可以持续缓释到骨再生空间，发挥抗感染功效，还有骨再生诱导作用，促进骨再生活动。
50.使用时，该载药骨引导/诱导复合结构还可通过折叠/层叠/卷筒等方式形成立体支架，适当修剪后可作为充填材料，植入骨缺损内部或手术建立的骨再生空间：材料的所有成分都具有可降解性，同时具有骨再生引导/诱导作用，有利于周围骨组织中干细胞分化、成骨细胞增殖、血管新生长入；折叠/层叠/卷筒等方式形成的复合材料立体支架具有较好的支撑强度，有助于保持骨缺损或手术建立的骨再生空间形态，还可以根据缺损部位骨骼承重要求，增加折叠/层叠/卷筒层数，适用于不同部位的骨缺损修复要求；折叠/层叠/卷筒的复合材料片层之间有充分的空间有利于血液渗透充满和形成血凝块，以及进一步成骨细胞和血管长入，为随后的骨再生活动提供良好基础；均匀平铺胶结的人工骨颗粒保证各部位都有最大的组织液/氧气/细胞等接触面积，在避免人工骨颗粒流失的同时，有利于营养和氧气渗透，为引导/诱导骨再生活动持续有效进行提供有利条件；骨缺损或骨再生空间内充填折叠/层叠/卷筒的复合材料立体支架后，可以同时在缺损表面或骨再生区域表面覆盖单层复合材料膜给予屏障保护，同时以支架引导/诱导和膜引导骨再生两种方式稳定修复。
51.本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。