一种瑞卢戈利中间体杂质及其制备方法与流程

1.本发明属于医药化学合成领域，具体涉及到一种瑞卢戈利中间体杂质及其制备方法。


背景技术：

2.瑞卢戈利（relugolix）是一种促性腺激素（gnrh）拮抗剂，通过结合并阻断脑垂体前叶中的gnrh受体（gnrhr），来减少gnrh（黄体生成素和促卵泡激素）的释放，从而减少女性卵巢中雌激素和孕酮的分泌，最终达到有效缩小子宫肌瘤的的作用。 除用于治疗子宫肌瘤外，该药正在多个国家开展子宫内膜异位症引起的疼痛以及前列腺癌等适应症的临床iii期试验。
3.瑞卢戈利的结构式如下：目前，在已经公开的文献中几乎没有报道有关瑞卢戈利及其中间体杂质的情况，更没有公开这些杂质的化学名称或结构式或制备方法。


技术实现要素：

4.发明的目：本发明的第一目的是提供一种瑞卢戈利中间体杂质，第二目的是提供所述瑞卢戈利中间体杂质的制备方法。
5.技术方案：本发明的瑞卢戈利中间体杂质，具有如下结构式：在制备瑞卢戈利的过程中，本技术人发现，在瑞卢戈利中间体中会含有一定量的上述未知杂质，该杂质难以除去，并且会参与到后续反应中，影响瑞卢戈利终产品的纯度。因此，我们需要在瑞卢戈利中间体的合成过程中对该未知杂质进行监控检测，从而控制原料药瑞卢戈利的质量。但该杂质在瑞卢戈利合成过程中含量低，难以分离，且现有技术尚无该杂质化合物的合成报道，人们难以获得大量的、高纯度的上述杂质，缺少相应的对照品，给该杂质的定性定量分析带来很大难度。
6.上述瑞卢戈利中间体杂质的制备方法如下：化合物i经水解、缩合、还原、环合、开环反应制备得到得到式vi结构的瑞卢戈利中间体杂质。
7.第一步，将化合物i溶于溶剂中，再加入碱，升至一定温度，反应得到化合物ii；第二步，将化合物ii加入溶剂中，氮气氛围中，加入缚酸剂，升温至一定温度，再加入缩合剂，保温反应得到化合物iii；第三步，将化合物iii加入溶剂中，再加入催化剂、碱，在一定氢气压力下进行还原得到化合物iv；第四步，将化合物iv溶于溶剂中，加入碱和催化剂进行关环制备得到化合物v；第五步，将化合物v溶于溶剂中，加入碱，开环制备得到化合物ⅵ。
8.其中，第一步所述的溶剂为乙腈、水、甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；反应温度为30-70℃。
9.进一步优选，第一步反应溶剂为甲醇或乙醇；所述的碱为氢氧化钠；反应温度为45-55℃。
10.第二步所述的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶或n，n-二异丙基乙胺；所述的缩合剂为dic、dcc、hobt、hbtu、tbtu或1-丙基磷酸酐；反应温度为20~50℃。
11.进一步优选，第二步所述溶剂为乙酸乙酯；所述缚酸剂为n，n-二异丙基乙胺；所述
缩合剂为1-丙基磷酸酐；所述温度为35~45℃。
12.第三步所述的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述的催化剂为钯碳、铂碳或raney ni；所述的碱为吡啶、三乙胺或n，n-二异丙基乙胺；反应压力为1.5~2.0mpa。
13.进一步优选，第三步所述溶剂为二氯甲烷；所述的催化剂为钯碳；所述的碱为三乙胺。
14.第四步所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈或乙醇；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；所述的催化剂为季铵盐；反应温度为55-65℃。
15.进一步优选，第四步所述的溶剂为四氢呋喃；所述的碱为碳酸钾；所述的催化剂为四丁基溴化铵。
16.第五步所述溶剂为甲醇或乙醇；所述的碱为甲醇钠或乙醇钠；反应温度为55~70℃。
17.有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：（1）经过对瑞卢戈利制备过程中产生的中间体杂质进行结构确证，并制备出纯度（≥98%）及数量（杂质批产量达到克级）符合检测要求的杂质，可以对瑞卢戈利中间体及原料药中相应杂质进行准确地分析，有利于提升产品质量。
18.（2）本发明提供的杂质制备方法简便，所得杂质纯度和收率稳定。
19.具体实施方法下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
20.实施例1（1）化合物ii的制备方法向1l四口瓶中加入70.0g化合物i和250g 乙醇，搅拌，加热升温至55℃，开始滴加5%氢氧化钠水溶液210ml，滴加时长30min，滴毕，保温50~55℃反应至完全。乙酸调剂ph至酸性，用二氯甲烷萃取有机相，浓缩，得到淡黄色固体。
21.（2）化合物iii的制备方法向1l四口瓶中加入58.0g化合物ii，15.37g 3-氨基-6-甲氧基哒嗪，220g乙酸乙酯，开启搅拌，氮气置换，加入36g n，n-二异丙基乙胺，将反应温度升温至40~45℃，再加入71g 1-丙基磷酸酐，保温反应至原料消失。加水淬灭反应，用碳酸钾调节体系ph至碱性，有大量固体析出，抽滤，得到化合物iii，收率90%，纯度（hplc）：98.65%。1hnmr（dmso-d6，400mhz）：δppm13.83 (s, 1h)，8.37-8.31(q, 3h)，7.64-7.62 (m, 2h)，7.31-7.28 (m, 2h)，7.00-6.96(m, 2h)，4.91（s, 2h），3.99（s, 2h），3.57（s, 3h），3.48（s, 2h），2.08（s, 6h），1.07（s, 3h）。m/z[m h]

：627.72，m/z[m
ꢀ‑
h]
‑ꢀ
：625.37。
[0022]
（3）化合物iv的制备方法向1l高压釜中加入59.0g化合物iii，200ml二氯甲烷，5.9g10%钯碳和4.62g三乙胺，搅拌，氢气加压至1.5~2.0mpa，约3h反应完全，抽滤，滤液浓缩得到化合物iv，收率95%，纯度（hplc）：96.75%。1hnmr（dmso-d6，400mhz）：δppm14.02 (s, 1h)，8.39 (s, 1h)，8.36-7.25(m, 2h)，6.99-6.92 (m, 4h)，6.91-6.59(d, 2h)，5.42（s, 2h），4.87-4.80（s, 2h），4.09（s, 2h），4.06-4.00（q, 3h），3.51-3.48（d, 2h），2.51-2.49（m, 6h），1.07（s, 3h）。m/z[m h]

：597.62。
[0023]
（4）化合物v的制备方法向反应瓶中加入10.0g化合物iv，45ml四氢呋喃，4.63g碳酸钾和0.27g四丁基溴化铵。搅拌，升温至55~60℃，保温反应至原料消失。用乙酸乙酯、水萃取反应液，产物溶于有机相中，浓缩得到白色固体式v化合物，收率90%，纯度（hplc）：98.74%。1hnmr（dmso-d6，400mhz）：δppm7.75-7.73 (d, 1h)，7.50-7.43(m, 2h)，7.27-7.25(d, 2h)，7.16-7.11 (m, 2h)，6.63-6.61(t, 2h)，5.44-5.37（m, 2h），5.20-5.16（d, 2h），4.09（s, 3h），3.60-3.47（d, 2h），2.03（s, 6h）。
[0024]
（5）化合物vi的制备方法向反应瓶中加入50.0g化合物v，2.9g甲醇钠，100ml甲醇。开启搅拌，升温至70℃，回流反应。tlc监控反应完全，用乙酸乙酯进行萃取，有机相浓缩得到化合物vi，为黄色固体，收率90%，纯度（hplc）：99.78%。1hnmr（dmso-d6，400mhz）：δppm14.25 (s,1h)，8.93 (s,1h)，8.33-8.31 (d,1h)，7.44(s,1h)，7.19-7.12 (m,3h)，6.98-6.95(d,2h)，6.60-6.58（t,2h），5.32（s,2h），4.51-4.49（d,2h），3.96（s,3h），3.41-3.32（d,2h）,2.49-2.20（d,6h）。m/z[m h]

：525.62。
[0025]
实施例2（1）化合物ii的制备方法向1l四口瓶中加入70.0g化合物i和250g 甲醇，开启搅拌，加热升温至45℃，开始滴加5%氢氧化钠水溶液210ml，滴加时长30min，滴毕，保温45~50℃反应至完全。乙酸调剂ph至酸性，用二氯甲烷萃取有机相，浓缩，得到淡黄色固体。
[0026]
（2）化合物iii的制备方法向1l四口瓶中加入58.0g化合物ii，15.4g 3-氨基-6-甲氧基哒嗪，220g乙酸乙酯，开启搅拌，氮气置换，加入36.5g n，n-二异丙基乙胺，将反应温度升温至35~40℃，再加入72g 1-丙基磷酸酐，保温反应至原料消失。加水淬灭反应，用碳酸钾调节体系ph至碱性，有大量固体析出，抽滤即可得到化合物iii，收率85%，纯度（hplc）：98%。
[0027]
（3）化合物iv的制备方法向1l高压釜中加入59.0g化合物iii，150ml二氯甲烷，5.5g 10%钯碳和4.6g三乙胺。开启搅拌，氢气加压至1.5~2.0mpa，约3h反应完全，抽滤，滤液浓缩得到化合物iv，收率93%，纯度（hplc）：96.2%。
[0028]
（4）化合物v的制备方法向反应瓶中加入10.0g化合物iv，50ml四氢呋喃，4.63g碳酸钾，0.27g四丁基溴化铵。搅拌，升温至60~65℃，保温反应至原料消失。用乙酸乙酯、水萃取反应液，产物溶于有机相中，浓缩得到白色固体化合物，收率92%，纯度（hplc）：98.5%。
[0029]
（5）化合物vi的制备方法向反应瓶中加入50.0g化合物式v，3.8g乙醇钠，100ml乙醇。开启搅拌，升温至55℃，回流反应。tlc监控反应完全，用乙酸乙酯进行萃取，有机相浓缩得到化合物v，为黄色固体，收率85%，纯度（hplc）：99.02%。