成膜组合物和膜的制作方法

1.本发明涉及用于形成膜的组合物和膜。


背景技术：

2.水溶性纤维素醚如羟丙基甲基纤维素(本文中也称为“hpmc”)广泛用于药物和食品应用中。在水溶性纤维素醚的实例中，hpmc在水中的溶解性特别优异，并且通过干燥hpmc水溶液形成坚韧且柔性的膜。由于形成的膜具有高透明度并且在气体阻隔性质和水分阻隔性质方面是优异的，因此它被广泛用作包衣片剂和颗粒的成膜基体材料，以及用作膜制剂和硬胶囊的基体材料。
3.硬胶囊是常规广泛使用的剂型，因为其易于配制并且可以遮盖胶囊内容物的味道和气味。明胶已被广泛用作硬胶囊的基体材料。然而，由于明胶衍生自动物，因此存在感染的风险，例如牛海绵状脑病(bse)。此外，当水分含量降低时，明胶趋于破裂。为此，由作为基体材料的明胶产生的硬胶囊必须含有大量的水分。因此，药物可能由于水分而失活。
4.另一方面，水溶性纤维素醚衍生自植物，并且即使膜中的水分含量降低，膜的强度也不会降低。因此，水溶性纤维素醚没有上述问题。
5.由作为基体材料的水溶性纤维素醚产生的硬胶囊具有如上所述的许多优点，但其具有与由作为基体材料的明胶产生的硬胶囊相比在水中的溶解度低并且硬胶囊内容物的释放延迟的问题。
6.为了改善由作为基体材料的水溶性纤维素醚产生的硬胶囊的溶解性，在专利文献1中描述了用于胶囊的膜组合物，所述膜组合物包含18至28重量份的hpmc作为基体材料，所述hpmc具有在2％水溶液中测定的在20℃下的2.4至5.4cst的粘度；0.01至0.1重量份卡拉胶的作为胶凝剂；以及0.05至0.6重量份的钾离子、钙离子或两者作为胶凝助剂。在专利文献2中还描述了用于硬胶囊的膜，所述膜包含羟丙甲纤维素，以及选自单糖、二糖和淀粉中的至少一种。
7.现有技术文献
8.专利文献
9.专利文献1：jph08-208458a
10.专利文献2：jp 2010-270039a


技术实现要素：

11.本发明解决的技术问题
12.然而，由提供相对低粘度的hpmc例如专利文献1中所述的hpmc所形成的膜是易碎的并且强度不够。如专利文献2中所述，添加剂如单糖、二糖和淀粉具有诱导快速微生物生长的可能性。
13.鉴于上述情况，本发明的目的是提供能够形成具有良好溶解性和良好强度的膜的成膜组合物，以及膜。
14.解决技术问题的技术方案
15.作为实现上述目的的广泛研究的结果，本发明人已经发现，通过将具有不同粘度的第一hpmc聚合物和第二hpmc聚合物与具有与第一hpmc聚合物和第二hpmc聚合物的取代度不同的取代度的hpmc聚合物(作为水溶性纤维素醚)组合，可以形成溶解性和强度优异的膜，并且因此完成了本发明。
16.在本发明的一个方面，提供了用于形成膜的组合物，所述组合物包含：
17.第一hpmc聚合物，其具有在2质量％水溶液中测定的在20℃下的2.5至4.5mpa
·
s的粘度；
18.第二hpmc聚合物，其具有在2质量％水溶液中测定的在20℃下的6.0至50.0mpa
·
s的粘度；
19.第三hpmc聚合物，其具有在2质量％水溶液中测定的在20℃下的4.5至15.0mpa
·
s的粘度；
20.胶凝剂；以及
21.溶剂；
22.其中所述第一hpmc聚合物选自三个成员：
23.组i中的一个成员：
24.hpmc-ia，其具有1.80至2.00的甲氧基取代度(ds)和0.20至0.34的羟基丙氧基摩尔取代度(ms)，以及组ii中的两个成员：
25.hpmc-iia，其具有1.10至1.60的甲氧基取代度(ds)和0.10至0.33的羟基丙氧基摩尔取代度(ms)，以及
26.hpmc-iib，其具有1.80至2.00的甲氧基取代度(ds)和0.40至0.70的羟基丙氧基摩尔取代度(ms)，
27.其中所述第二hpmc聚合物是与所述第一hpmc聚合物的成员相同的成员，条件是所述第二hpmc聚合物的ds可以与所述第一hpmc聚合物的ds相同或不同，并且所述第二hpmc聚合物的ms可以与所述第一hpmc聚合物的ms相同或不同，以及
28.其中所述第三hpmc聚合物选自与所述第一hpmc聚合物的组不同的组中的一个或多个成员。
29.在本发明的另一个方面，提供了包含第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物、第三hpmc聚合物和胶凝剂的膜。
30.发明效果
31.根据本发明，可以在保持膜强度的同时获得溶解性优异的膜。此外，由于可以降低用于形成膜的组合物的稍后描述的分散粘度，因此可以有效地产生膜。
32.附图简述
33.图1示出了用于测量膜的溶解时间的样品保持器。
具体实施方式
34.首先，将描述在用于形成膜的组合物中使用的hpmc聚合物。
35.非离子的第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物用于形成膜的组合物。
36.《每种hpmc聚合物的粘度》
37.hpmc膜的强度和溶解性与hpmc的2质量％水溶液在20℃下的粘度相关。当hpmc的粘度太低时，改善了hpmc膜的溶解性，但hpmc膜的强度降低。相反，当hpmc的粘度太高时，改善了hpmc膜的强度，但hpmc膜的溶解性降低。因此，在用于形成膜的组合物中使用的第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的粘度必须在之后描述的范围内。
38.第一hpmc聚合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度为2.5至4.5mpa
·
s、优选地2.8至4.5mpa
·
s、更优选地3.0至4.5mpa
·
s。当粘度小于2.5mpa
·
s时，膜的强度降低，导致诸如膜容易破裂的问题。当粘度大于4.5mpa
·
s时，变得难以获得膜的良好溶解性。
39.第二hpmc聚合物的2质量％溶液在20℃下的粘度为6.0至50.0mpa
·
s、优选地6.0至40.0mpa
·
s、更优选地6.0至35.0mpa
·
s。当粘度小于6.0mpa
·
s时，由于具有低粘度的纤维素醚的含量增加，膜的强度降低，从而引起诸如膜容易破裂的问题。当粘度大于50.0mpa
·
s时，难以获得膜的良好溶解性。
40.第三hpmc聚合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度为4.5至15.0mpa
·
s、优选地4.5至14.5mpa
·
s、更优选地4.5至14.0mpa
·
s。当粘度小于4.5mpa
·
s时，存在诸如膜的强度降低和容易破裂的问题。当粘度大于15.0mpa
·
s时，难以获得膜的良好溶解性。
41.此外，从膜的溶解性的观点来看，第一hpmc聚合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度与第二hpmc聚合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度之间的差，即，(第二hpmc聚合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度)-(第一hpmc聚合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度)，优选为2.0mpa
·
s或更大，更优选2.3至47.0mpa
·
s并且还更优选2.5至45.0mpa
·
s。
42.由于第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物各自的2质量％水溶液在20℃下的粘度小于600mpa
·
s，因此可以使用ubbelohde型粘度计根据日本药典第十七版中的一般测试的毛细管粘度计的粘度测量来测定粘度。
43.《每种hpmc聚合物的取代度》
44.然后，将描述在用于形成膜的组合物中使用的hpmc聚合物的取代度。
45.第一hpmc聚合物选自组i和组ii中的三个成员。第二hpmc聚合物是与第一hpmc的成员相同的成员，条件是第二hpmc的ds可以与第一hpmc的ds相同或不同，并且第二hpmc的ms可以与第一hpmc的ms相同或不同。第三hpmc聚合物选自与第一hpmc聚合物的组不同的组中的一个或多个成员。
46.通过使用作为同一组中的相同成员、具有不同粘度并且可以具有相同或不同的取代度的第一hpmc聚合物和第二hpmc聚合物，改善了膜的溶解性。通过添加第三hpmc，所述第三hpmc是与第一hpmc聚合物和第二hpmc聚合物的组不同的组中的成员，可以进一步改善膜的溶解性，并且可以降低用于形成膜的组合物的稍后描述的分散粘度。
47.hpmc的组i由提供优异膜强度的一个成员组成。
48.更具体地，组i由具有1.80至2.00、优选1.83至1.97、更优选1.85至1.95的甲氧基取代度(ds)和0.20至0.34、优选0.22至0.30的羟基丙氧基摩尔取代度(ms)的hpmc-ia组成。
49.hpmc的组ii由两个成员组成，所述两个成员提供了优异的膜溶解性。
50.更具体地，组ii由具有1.10至1.60、优选1.30至1.60、更优选1.35至1.55的甲氧基取代度(ds)和0.10至0.33、优选0.20至0.30的羟基丙氧基摩尔取代度(ms)的hpmc-iia；以及具有1.80至2.00、优选1.83至1.97、更优选1.83至1.95的甲氧基取代度(ds)和0.40至
0.70、优选0.45至0.65的羟基丙氧基摩尔取代度(ms)的hpmc-iib组成。
51.作为第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的成员的组合以括号中的这种组合顺序包括(ia、ia、iia)、(ia、ia、iib)、(iia、iia、ia)和(iib、iib、ia)。相应的括号表示为“(第一hpmc聚合物的成员、第二hpmc聚合物的成员、第三hpmc聚合物的成员)”。从膜的强度或溶解性的观点来看，组合优选为(ia、ia、iia)或(ia、ia、iib)、更优选(ia、ia、iia)。
52.第二hpmc聚合物是与第一hpmc聚合物的成员相同的成员，并且可以具有相同或不同的取代度，即，可以具有与第一hpmc相同或不同的甲氧基取代度(ds)和与第一hpmc相同或不同的羟基丙氧基摩尔取代度(ms)。具有与第一hpmc聚合物相同的取代度(即，相同的ds和ms)的第二hpmc聚合物可以通过将第二hpmc聚合物的粘度调节至与第一hpmc聚合物的粘度不同的所需粘度来获得，例如，通过改变解聚度。从通过解聚容易调节粘度的观点来看，第二hpmc聚合物优选是与第一hpmc聚合物相同的成员并且具有与第一hpmc聚合物相同的取代度。
53.在hpmc中的甲氧基取代度(ds)和羟基丙氧基摩尔取代度(ms)可以通过转换根据在日本药典第十七版中测量“羟丙甲纤维素”的取代度的试验测量的值来确定。
54.《hpmc混合物的性质》
55.将第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物共混以获得优选具有以下性质的hpmc混合物，使得含有混合物的组合物可以形成溶解性等优异的膜。
56.从膜的强度或溶解性的观点来看，第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的hpmc混合物的甲氧基取代度(ds)优选为1.50至2.00、更优选为1.55至1.98、还更优选为1.60至1.96和特别优选为1.65至1.90。
57.从膜的溶解性或柔性的观点来看，第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的hpmc混合物的羟基丙氧基摩尔取代(ms)优选为0.20至0.55、更优选为0.21至0.50、还更优选为0.22至0.45和特别优选为0.22至0.35。
58.第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的hpmc混合物的甲氧基取代度(ds)和羟基丙氧基摩尔取代度(ms)可以通过转换根据日本药典第十七版中测量“羟丙甲纤维素”的取代度的试验测量的值来确定。
59.从膜或膜厚度控制的强度的观点来看，第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的hpmc混合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度优选为3.0至15.0mpa
·
s、更优选3.5至12.0mpa
·
s、还更优选4.0至10.0mpa
·
s和特别优选4.0至7.0mpa
·
s。
60.由于第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的hpmc混合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度小于600mpa
·
s，因此可以使用ubbelohde型粘度计根据日本药典第十七版中的一般测试的毛细管粘度计的粘度测量来测定粘度。
61.分散体粘度是含有作为溶剂的水的20质量％分散体在50℃下的粘度。从膜的产生率的观点来看，第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的hpmc混合物的分散粘度优选为2000至15000mpa
·
s、更优选为2300至13000mpa
·
s、还更优选为2600至11000mpa
·
s和特别优选为2600至6300mpa
·
s。
62.第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物的hpmc混合物的分散粘度可以例如通过anton paar gmbh生产的流变仪mcr301测量。
63.首先，预先将铝量杯(c-cc27)和叶片式夹具(st24-2d/2v/2v-30)调节至80℃，在量杯中充分混合用于形成膜的组合物的7g hpmc和98℃的热水，以制备20质量％的用于形成膜的组合物的hpmc分散体。叶片型夹具设置在测量部分中，并且量杯用塑料盖覆盖，以防止溶剂蒸发。在80℃下静置5分钟以消泡后，将分散体以180rpm在60℃下搅拌4分钟，然后以0.5℃/min的速率将温度降低至50℃，同时以60rpm搅拌。当达到50℃时的剪切粘度定义为在用于形成膜的组合物中使用的hpmc的分散粘度。通过珀尔帖温度控制来控制样品测量部分的温度，并且以每分钟两个点来收集数据。将测量重复三次，并且将其平均值定义为在用于形成膜的组合物中使用的hpmc的分散粘度。
64.《每种hpmc聚合物的含量》
65.当将第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物共混以获得具有上述性质的hpmc混合物时，将描述用于形成膜的组合物中的每种hpmc聚合物的优选含量。第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物可以预先共混，然后与用于形成膜的组合物中的一种或多种其它组分混合。或者，可以将一种或多种其它组分与一种或多种hpmc聚合物混合。
66.从膜的强度或溶解性的观点来看，第一hpmc聚合物在用于形成膜的组合物中的含量优选为2.0质量％至15.0质量％、更优选为2.0质量％至13.0质量％。
67.从膜的强度或膜厚度控制的角度来看，第二hpmc聚合物在用于形成膜的组合物中的含量优选为0.5质量％至7.0质量％、更优选为0.8质量％至6.5质量％。
68.从膜的溶解性的观点来看，第三hpmc聚合物在用于形成膜的组合物中的含量优选为4.0质量％至18.0质量％、更优选为4.5质量％至15.5质量％。
69.《如何获得每种hpmc聚合物》
70.第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物可以通过已知的方法生产。它们可以例如通过以下方法产生。
71.hpmc聚合物可以通过包括以下步骤的方法产生：使纤维素浆料与碱金属氢氧化物溶液如氢氧化钠水溶液接触以获得碱纤维素，使碱性纤维素与醚化剂如氯甲烷或环氧丙烷在60℃至100℃下反应以获得反应产物，并且洗涤、干燥和粉碎所述反应产物。最后，用于产生hpmc聚合物的方法可以包括解聚所获得的hpmc聚合物的任选步骤，例如，在酸如盐酸的存在下，在50℃至95℃，持续20至120分钟，以降低粘度，从而获得具有期望的取代度和粘度的hpmc聚合物。
72.市售产品可以用作第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物。
73.《胶凝剂》
74.然后，将描述在用于形成膜的组合物中使用的胶凝剂。
75.胶凝剂没有特别限制，只要用于形成膜的组合物可以在约室温(15℃至35℃)下胶凝即可)。胶凝剂的实例可包括卡帕卡拉胶(κ-卡拉胶)、约塔卡拉胶(ι-卡拉胶)、结冷胶、果胶、凝胶多糖(curdlan)、琼脂和罗望子胶。胶凝剂可以任选地以两种或更多种类型的组合使用。市售的胶凝剂可以用作胶凝剂。
76.从膜的溶解性或膜厚度控制的观点来看，胶凝剂在用于形成膜的组合物中的含量优选为0.04质量％至1.0质量％、更优选0.05质量％至0.8质量％。
77.《溶剂》
78.然后，将描述在用于形成膜的组合物中使用的溶剂。
79.溶剂不受特别限制，只要溶剂可溶解hpmc和胶凝剂即可。溶剂的实例包括水和水与具有1个至4个碳原子的低级醇的混合溶剂。市售的溶剂可以用作溶剂。溶剂可以任选地以两种或更多种类型的组合使用。作为在用于形成膜的组合物中使用的溶剂，从安全性和环境方面来看，水是优选的。
80.用于水和低级醇的混合溶剂的具有1个至4个碳原子的低级醇的实例包括甲醇、乙醇和丙醇。水在混合溶剂中的含量没有特别限制。从保持用于形成膜的组合物的均匀性的观点来看，其优选为混合溶剂的总质量的20.0质量％至99.9质量％。
81.从控制膜厚度的观点来看，在用于形成膜的组合物中使用的溶剂的含量优选为59.0质量％至93.46质量％、更优选为70.0质量％至88.0质量％。
82.《除了胶凝剂之外的添加剂》
83.用于形成膜的组合物可以包含除了胶凝剂之外的任选的添加剂。任选的添加剂的实例包括胶凝助剂、增塑剂、颜料、调味剂和消泡剂。优选地，除了上述第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物之外，用于形成膜的组合物不含水溶性纤维素醚。除了胶凝剂之外的添加剂优选以均匀溶解或分散在用于形成膜的组合物中的方式添加。除了胶凝剂之外的添加剂可以任选地以两种或更多种类型的组合使用。市售的添加剂可以用作除了胶凝剂之外的添加剂。
84.胶凝助剂的实例包括含有阳离子如钾离子、钙离子和铵离子的物质。含有钾离子的胶凝助剂的实例包括氯化钾、溴化钾、碘化钾、乙酸钾和磷酸钾。含有钙离子的胶凝助剂的实例包括氯化钙、溴化钙、碘化钙、乙酸钙、乳酸钙和磷酸钙。含有铵离子的胶凝助剂的实例包括氯化铵、溴化铵、碘化铵、乙酸铵和磷酸铵。
85.例如，当κ卡拉胶用作胶凝剂时，优选使用含有钾离子的胶凝助剂，特别是氯化钾。当结冷胶用作胶凝剂时，优选使用含有钙离子的胶凝助剂，特别是乳酸钙。
86.从防止胶凝助剂沉淀的角度来看，相对于100质量份的在用于形成膜的组合物中使用的hpmc聚合物，用于形成膜的组合物中的胶凝助剂的含量优选为10.0质量份或更少、更优选为0.25质量份至5.0质量份。
87.增塑剂不受特别限制，只要它可以用于药物或食品即可。增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、三醋精、聚山梨醇酯80(80)、聚乙二醇和磺基琥珀酸二辛基钠。
88.从膜的强度的观点来看，相对于100质量份的在用于形成膜的组合物中使用的hpmc聚合物，增塑剂在用于形成膜的组合物中的含量优选为30.0质量份或更少、更优选为0.1质量份至15.0质量份。
89.颜料的实例包括氧化钛、铝色淀和食用染料。
90.颜料在用于形成膜的组合物中的含量根据添加目的(例如遮光和着色)而变化。从膜的强度的观点来看，相对于100质量份的在用于形成膜的组合物中使用的hpmc聚合物，其优选为5.0质量份或更少、更优选为0.1质量份至2.5质量份。
91.调味剂的实例包括精油，例如柠檬油、橙油、胡椒薄荷油、留兰香和薄荷油；以及合成的调味剂，例如咖啡调味剂和酸奶调味剂。
92.从膜的强度的观点来看，相对于100质量份的在用于形成膜的组合物中使用的hpmc聚合物，调味剂在用于形成膜的组合物中的含量优选为2.5质量份或更少、更优选为
0.1质量份至1.0质量份。
93.消泡剂的实例包括基于硅酮的消泡剂、基于蔗糖脂肪酸酯的消泡剂和基于甘油脂肪酸酯的消泡剂。
94.从膜强度的观点来看，相对于100质量份的在用于形成膜的组合物中使用的hpmc聚合物，消泡剂在用于形成膜的组合物中的含量优选为2.0质量份或更少、更优选为0.1质量份至1.0质量份。
95.《产生用于形成膜的组合物的方法》
96.用于形成膜的组合物可以通过例如以下方法产生。
97.用于产生用于形成膜的组合物的第一方法包括以下步骤：将第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物、优选85℃至98℃的溶剂、胶凝剂和除了胶凝剂之外的任选的添加剂(例如胶凝助剂)优选在80℃或更高下以300至600rpm搅拌5至30分钟，以获得分散体或溶液；使分散体或溶液在不搅拌的情况下静置消泡，优选在80℃或更高下持续20分钟至60分钟；以及在以100至300rpm搅拌的情况下将经消泡的分散体或溶液的温度降低至适于成膜过程的温度，例如在硬胶囊的生产中模具销浸入的温度。因此，可以产生用于形成膜的浆状组合物，其中所述组合物含有分散或溶解在溶剂中的hpmc聚合物的混合物。在使分散体或溶液在没有搅拌的情况下静置消泡的步骤开始时，优选在确认hpmc聚合物充分分散或溶解在热水中之后停止搅拌。
98.用于产生用于形成膜的组合物的第二方法包括以下步骤：混合第一hpmc聚合物、第二hpmc聚合物和第三hpmc聚合物以及溶剂；冷却所得混合物以使hpmc聚合物完全溶解；以及将所述hpmc溶解的混合物的温度升高至适于成膜过程的温度，其中在升高所述hpmc溶解的混合物的温度完成之前或之后添加胶凝剂和任选的添加剂，例如胶凝助剂。因此，可以产生用于形成膜的组合物，其中所述组合物含有完全溶解在溶剂中的hpmc聚合物。用于产生用于形成膜的浆状组合物的第一种方法是更优选的，因为第二方法花费长的时间来产生用于形成膜的组合物并降低膜形成的产生率。
99.《用于形成膜的组合物的应用》
100.用于形成膜的组合物的应用的实例包括膜制剂、硬胶囊基体材料和涂层基体材料。所述组合物适用于需要高强度的硬胶囊，因为所述组合物不会大大损害膜强度。
101.可以通过使用棒涂布器或涂覆器将所述成膜组合物涂覆在基底如玻璃板上，或通过将基底如胶囊模具销浸入用于形成膜的组合物中并将所述基底从所述组合物中取出；以及然后从组合物中蒸发溶剂以在基底上形成膜来制备膜。换句话说，可以通过包括以下步骤的方法产生膜：将成膜组合物涂覆在基底上，从组合物中去除溶剂以在基底上获得膜，以及任选地将膜与基底分离。
102.此外，可以通过包括将组合物喷涂在片剂等上，同时从组合物中蒸发溶剂的步骤的方法来产生膜。
103.例如，将胶凝温度(优选胶凝温度为50℃或更高)等于或高于胶凝剂的胶凝温度的30至50g成膜组合物流动到已经保持水平并加热至低于或等于胶凝剂的胶凝温度的温度的玻璃板上，同时避免形成泡沫，并用yba型烘箱涂覆器(由yoshimitsu seiki co.,ltd.生产)流延。然后，在低于或等于胶凝剂的胶凝温度的温度下干燥或去除玻璃板上的组合物的溶剂，同时保持玻璃板水平，以形成膜。将其干燥或去除溶剂直至膜的水含量或溶剂含量变
为10质量％或更低，然后将膜与玻璃板分离。可以例如通过在膜分离之前将膜置于鼓风烘箱等中的玻璃板上来进行任选的和另外的干燥或去除溶剂，以便进一步降低膜的水含量或溶剂含量。
104.此外，可以通过包括以下步骤的方法产生硬胶囊：将5℃至20℃的胶囊模具销浸入用于形成膜的组合物中，将模具销从组合物中取出，对附接至模具销上的组合物进行干燥或去除溶剂以形成膜，将膜与模具销分离，将分离的膜切割成片，所述片装配到一个或多个胶囊中。
105.实施例
106.在下文，将参考实施例和比较例更具体地描述本发明。不应解释为本发明局限于实施例或者受实施例限制。
107.《hpmc的合成》
108.将木浆碎片浸入49质量％的氢氧化钠水溶液中，然后去除过量的氢氧化钠水溶液以获得碱性纤维素。将获得的碱性纤维素置于体积为100l的耐压反应器中。向其中添加8.00kg氯甲烷和1.72kg环氧丙烷用于反应，同时将反应器的内部温度从60℃升高到95℃。然后，将hpmc的反应产物从反应器中去除，用热水洗涤并干燥。此后，进行冲击粉碎以获得hpmc。
109.将盐酸喷射在所获得的hpmc上，然后将所得混合物转移至2l玻璃反应器中。将玻璃反应器在85℃的水浴中加热同时旋转，以进行解聚反应持续80分钟。因此，获得了甲氧基取代度(ds)为1.90，羟基丙氧基摩尔取代度(ms)为0.25和在2质量％水溶液中测定的在20℃下的粘度为3mpa
·
s的hpmc-ia-1。
110.以与hpmc-ia-1相同的方式合成各种hpmc聚合物。
111.甲氧基取代度(ds)、羟基丙氧基摩尔取代度(ms)和在每种合成的hpmc聚合物的2质量％水溶液中测定的在20℃下的粘度示于表1和表2中。
112.[表1]
[0113][0114]
[表2]
[0115][0116]
实施例1
[0117]
将20g的hpmc-ia-1、30g的hpmc-ia-6和50g的hpmc-iia-3置于塑料袋中，并充分混合以获得hpmc混合物。将50g的hpmc混合物、0.50g的k-卡拉胶(由tokyo kasei kogyo co.,ltd.生产)、0.25g的氯化钾(kcl)(由fuji film wako pure chemical corporation生产)和0.25g的x-50-1105g(基于硅氧烷的消泡剂，由shin-etsu chemical co.,ltd.生产)置于300ml玻璃烧杯中，并且添加90℃的热水，以使所得混合物的总量为250g。盖住烧杯的顶部
以防止溶剂蒸发，并将所得混合物在80℃的热水浴中以400rpm搅拌10分钟。在确认hpmc混合物充分分散在热水中后，停止搅拌，并将混合物在80℃下静置30分钟以消泡。此后，将烧杯移入60℃的热水浴中，并将烧杯中的混合物以200rpm搅拌，同时每30分钟将热水浴的温度降低2℃，以获得50℃的成膜组合物。
[0118]
《在用于形成膜的组合物中使用的hpmc混合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度的测定》
[0119]
在实施例1中，将通过混合hpmc-ia-1、hpmc-ia-6和hpmc-iia-3获得的4.0g hpmc混合物分散在200ml玻璃烧杯中的90℃热水中，然后在5℃水浴中搅拌30分钟以制备在用于形成膜的组合物中使用的hpmc混合物的2质量％水溶液。使用ubbelohde型粘度计，根据日本药典第十七版中的通用测试的毛细管粘度计的粘度测量，测定在用于形成膜的组合物中使用的hpmc混合物的2质量％水溶液在20℃下的粘度。
[0120]
《在用于形成膜的组合物中使用的hpmc混合物的分散粘度的测定》
[0121]
使用为anton paar gmbh的流变仪的mcr301，测定在用于形成膜的每种组合物中使用的hpmc混合物的分散粘度，并计算分散粘度的平均值(n＝3)。通过测量获得的分散粘度的每个值示于表3中。
[0122]
《膜的生产》
[0123]
将温度为50℃的约40g成膜组合物倾倒在保持水平且温度为25℃的玻璃板上，同时避免形成空气泡沫。然后，使用yba型烘箱涂敷器(由yoshimitsu seiki co.,ltd.生产)对成膜组合物进行手动流延。然后，将玻璃板置于25℃的无风环境中，同时保持水平，并干燥18小时以形成水含量为10质量％或更低的膜。此后，将玻璃板上的膜在80℃的鼓风烘箱中进一步干燥1小时，然后将膜与玻璃板分离，以获得厚度为140
±
5μm的膜。
[0124]
《膜强度的测量》
[0125]
将获得的膜切割成8cm长和1cm宽的条。然后将条在25℃和52rh％的环境中放置3天以制备具有6.5
±
0.5质量％的含水量的膜测试片，如通过加热型湿度计(由a&d company limited生产的mx-50)测定的。
[0126]
在恒温恒湿机器(pr-3j，由espec corporation生产，在前门上具有两个φ15cm操作口)中进行拉伸试验，所述机器被设定为25℃和52rh％，使用桌面小型拉伸试验机(model-ftn-1-13a，由aikoh engineering co.,ltd.生产)。为了防止膜的滑动，通过夹具将测试片固定在测试片的离顶部2cm的内侧和离底部2cm的内侧的位置处，所述夹具具有附接至平卡盘上的软氯乙烯片(model-023，由aikoh engineering co.,ltd.生产)。在支点距离为4cm，测试速度为10mm/min和额定负载单元为500n的条件下进行测量。计算膜强度的平均值(n＝10)。通过测量获得的膜强度示于表3中。
[0127]
《膜的溶解时间的测量》
[0128]
为了评价溶解性，基于日本药典十七版的崩解测试中描述的辅助管制备待使用的样品保持器，同时参考jp 2015-522614a，其是wo2014/018279a1的日本阶段公开。样品保持器包括第一样品保持器主体部分1、第一铬钢球2、样品保持器盖3、硅橡胶垫圈4、第二样品保持器主体部分6和第二铬钢球7。
[0129]
第一样品保持器主体部分1是用于崩解测试的辅助管的主体部分(内径为12mm，外径为17mm和长度为20mm)，并且通过从用于崩解测试的辅助管的盖(内径为12mm，外径为
17mm和长度为4mm)去除丝网而获得样品保持器盖3。第二样品保持器主体部分6由将用于崩解试验的辅助管的主体部分与辅助管的盖(内径12mm，外径17mm，长度4mm)结合而形成，其中辅助管的盖位于辅助管的主体部分的底部，辅助管的主体部分的侧面上的孔用硅酮橡胶完全封闭，并且辅助管的盖的丝网用硅酮橡胶完全封闭。使用内径为10mm、外径为14mm且厚度为0.5mm的硅酮橡胶垫圈4用于固定膜并在测试期间保持膜的区域与水恒定接触。将具有约1.0g的重量和约6.35mm(1/4英寸)的直径的第一铬钢球2用于在胃中的hpmc膜上再现应力。第二铬钢球7具有约3.55g的重量和约9.53mm(3/8英寸)的直径，用于防止第二样品保持器在测试期间漂浮。
[0130]
如下测量膜的溶解时间。首先，将获得的膜置于25℃和52rh％的环境中3天，以具有6.5
±
0.5质量％的含水量，如通过加热型湿度计(mx-50，由a&d company limited生产)测定的。此后，将通过冲压膜获得的具有φ14mm的膜片5放置在包含第二铬钢球7的第二样品保持器主体部分6与硅酮橡胶垫圈4之间，同时在向上形成膜的期间保持表面暴露于空气。然后，通过硅酮橡胶垫圈4由样品保持器盖3进一步固定膜片5。
[0131]
然后，通过胶带将第一样品保持器主体部分1和样品保持器盖3无间隙地固定，将第一铬钢球2放置在膜上，并将样品保持器设置在日本药典十七版的崩解测试中所述的篮架组件中。将1150ml的纯水置于小尺寸烧杯中，将篮架组件置于小尺寸烧杯中，并在37
±
0.5℃的水温条件下，使用崩解试验机(nt-400，由toyama sangyo co.,ltd.生产)，并且在55mm的距离之间以每分钟15次循环(往复)的往复速率升高和降低篮，测量膜的溶解时间(n＝6)。膜的溶解时间被定义为从测试开始直到第一铬钢球2通过膜进入第二样品保持器主体部分6并与第二铬钢球7接触所经过的时间。通过测量获得的膜的溶解时间示于表3中。
[0132]
考虑到膜在胃中溶解，使用崩解测试的第一流体(ph值为约1.2)进行测试是合适的。然而，由于hpmc膜的溶解性在纯水和崩解测试的第一流体之间几乎相等，所以使用纯水评价膜。
[0133]
实施例2至实施例12和比较例1至比较例7
[0134]
以与实施例1相同的方式产生用于形成膜的组合物，但将制剂改变为表3和4中所示的那些中的每一种。以与实施例1相同的方式评价所产生的组合物的各种物理性质。此外，以与实施例1相同的方式制备膜，并对其进行强度和溶解时间的测量。结果示于表3和表4中。
[0135]
在实施例2和实施例12以及比较例2和比较例7中使用作为胶凝剂的结冷胶(kelcogel aft，由sansho co.,ltd.生产)和作为胶凝助剂的乳酸钙n-水合物(kanto chemical co.,ltd.)。在实施例11和实施例12以及比较例6和比较例7中没有使用消泡剂。
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140][0141]
通常，当hpmc的粘度变低时，或者当在保持hpmc的粘度恒定的情况下hpmc的羟基丙氧基摩尔取代(ms)变高时，hpmc膜的溶解度变高。因此，应该在其中组合物中包含的hpmc
混合物的粘度和取代度几乎相同的实施例和比较例之间进行比较和讨论。此外，应在实施例和比较例之间进行比较和讨论，其中胶凝剂的类型和消泡剂的存在或不存在是相同的，因为消除了它们的影响。
[0142]
实施例1、实施例3和实施例4中的每一个的结果显示膜强度为55.7n/mm2或更高，并且与比较例1中的那些相比，溶解时间缩短1.1至2.3分钟，并且分散粘度降低650mpa
·
s至1950mpa
·
s。
[0143]
实施例2的结果显示膜强度为58.9n/mm2，并且与比较例2中的那些相比，溶解时间缩短1.2分钟，并且分散粘度降低650mpa
·
s。
[0144]
实施例5和实施例6中的每一个的结果显示膜强度为53.2n/mm2或更高，并且与比较例3中的那些相比，溶解时间缩短1.3至2.0分钟，并且分散粘度降低150mpa
·
s至200mpa
·
s。
[0145]
实施例7和实施例8中的每一个的结果显示膜强度为56.6n/mm2或更高，并且与比较例4中的那些相比，溶解时间缩短1.1至2.3分钟，并且分散粘度降低450mpa
·
s至1300mpa
·
s。
[0146]
实施例9和实施例10中的每一个的结果显示膜强度为52.1n/mm2或更高，并且与比较例5中的那些相比，溶解时间缩短1.2至1.3分钟，并且分散粘度降低350mpa
·
s至400mpa
·
s。
[0147]
实施例11的结果显示膜强度为55.4n/mm2，并且与比较例6中的那些相比，溶解时间缩短0.9分钟，并且分散粘度降低650mpa
·
s。
[0148]
实施例12的结果显示膜强度为60.8n/mm2，并且与比较例7中的那些相比，溶解时间缩短2.1分钟，并且分散粘度降低650mpa
·
s。
[0149]
如上所述，已经发现通过将具有不同粘度值和相同或不同取代度的第一hpmc聚合物和第二hpmc聚合物的相同成员与选自与第一hpmc聚合物和第二hpmc聚合物的组不同的组的第三hpmc聚合物的不同成员组合，可以形成具有优异溶解性的膜，同时保持膜强度，并且进一步地，可以降低用于形成膜的组合物的分散粘度。
[0150]
符号解释
[0151]
1：第一样品保持器主体部分
[0152]
2：第一铬钢球
[0153]
3：样品保持器盖
[0154]
4：硅酮橡胶垫圈
[0155]
5：具有φ14mm的膜片
[0156]
6：第二样品保持器主体部分
[0157]
7：第二铬钢球