一种复方降压药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种复方降压的药物组合物及其制备方法，特别涉及一种阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.阿利沙坦酯(allisartan isoproxil)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2
’‑
(1h-四唑-5-基)-1,1
’‑
联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素ⅱ受体拮抗剂。中国专利cn200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(exp3174)，从而发挥其降压作用。中国专利cn106188012a、cn104610232a、cn109320501a、cn109694369a、cn105232489a、cn107441497a分别对该化合物的物理形态、制剂等进行了研究。
[0003][0004]
噻嗪类利尿剂主要包括噻嗪样利尿剂和噻嗪型利尿剂，吲达帕胺是目前临床上最优的噻嗪样利尿剂，具有降压、利尿和钙拮抗作用，并且口服吸收迅速而完全，且疗效可靠，因此临床上主要用于治疗各种高血压和水肿，而且被权威医学组织推荐为治疗高血压的一线药物。
[0005]
对于严重高血压和(或)伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的人群，施用单一降压药物往往不能实现最佳治疗效果，而对于该类患者则通常需要考虑施用两种或两种以上不同降压机制的降压药物。中国专利cn109833481a公开了阿利沙坦酯或其盐与利尿剂的复方药物组合物，该复方组合通过限定阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的质量比实现降压协同作用，有利于提高降压效果，降低药品不良反应。
[0006]
研究发现阿利沙坦酯与吲达帕胺两药物存在相互影响，而无法达到与联合用药生物等效，为了解决这一技术问题，因此寻找一种符合临床使用的制剂方案至关重要，需进一步研究开发。


技术实现要素：

[0007]
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的复方降压药物组合物及其制备方法。本发明通过以下技术方案来实现，一种复方降压的药物组合物，所述药物组合物包含
活性成分阿利沙坦酯和/或其盐、吲达帕胺，及一种以上药学上可接受的载体，其特征在于，所述药物组合物制备成包芯片。所述包芯片以活性成分吲达帕胺缓释片为片芯，以活性成分阿利沙坦酯和/或其盐为外层。
[0008]
本发明所述复方降压的药物组合物，含有8％-40％重量的阿利沙坦酯和/或其盐，0.1％-5％重量的吲达帕胺，及一种以上药学上可接受的载体。
[0009]
优选所述阿利沙坦酯和/或其盐与吲达帕胺的质量比为96:1、160:1或192:1，其中所述阿利沙坦酯和/或其盐的质量以阿利沙坦酯计。
[0010]
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的载体包含增溶载体，所述增溶载体包括乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、纤维素醚类、聚丙烯酸系聚合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物，在药物组合物中使用量为8％-45％，优选为15％-35％。
[0011]
作为本发明的一种优选技术方案，所述增溶载体包括聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或两种以任意比例混合的混合物。
[0012]
作为本发明的一种优选技术方案，所述增溶载体包括聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮中的一种或两种以任意比例混合的混合物。
[0013]
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的载体包含填充剂，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙一种或者两种以上任意比例的混合物，在药物组合物中使用量为5％-40％。
[0014]
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的载体包含崩解剂，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉等中的一种或多种的混合物，使用量为药物组合物重量的1％-25％。
[0015]
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的载体包含缓释骨架材料，所述缓释骨架材料包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、聚乙烯醇中的一种或多种的混合物，使用量为药物组合物重量的5％-20％。
[0016]
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的载体包含粘合剂，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、明胶中的一种或多种的混合物，使用量为药物组合物重量的0.1％-5％。
[0017]
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的载体包含润滑剂，所述润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化蓖麻油中的一种或者两种以上的混合物，使用量为药物组合物重量的0.1％-2％。
[0018]
除另有说明外，前述原辅料在药物组合物中的百分比之和为95％-100％，所述使用量均为质量使用量。
[0019]
作为本发明的一种优选技术方案，所述阿利沙坦酯和/或其盐指代复方药物组合物中含有阿利沙坦酯、或含有阿利沙坦酯盐、或含有阿利沙坦酯与阿利沙坦酯盐以任意比例混合所得的混合物；前述阿利沙坦酯盐指代阿利沙坦酯药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐等；如未特别说明，本发
明中所述阿利沙坦酯和/或其盐的质量均以阿利沙坦酯计。
[0020]
作为本发明的一种优选技术方案，所述阿利沙坦酯和/或其盐(以阿利沙坦酯计)的质量为药物组合物重量的20％-40％，优选具体使用量为10mg、15mg、20mg、30mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、120mg、150mg、160mg、180mg、200mg、210mg、240mg、270mg、300mg等。所述吲达帕胺的含量可为0.03～7.5mg，优选具体含量可为7.5mg、或5mg、或2.5mg、或1.5mg、或1.25mg、或1mg、或0.75mg、或0.625mg、或0.5mg等。
[0021]
作为本发明的一种优选技术方案，所述包衣剂包括任意的胃溶性包衣。具体地，例如胃溶性包衣包括295f620048-cn，所述胃溶性包衣的采用水等溶剂混合物(优选胃溶性包衣剂与纯化水按质量比为1：5-1：8混合后进行包衣)，包衣后增重约0.1％-4％。
[0022]
所述药物组合物是适于口服的固体制剂，优选口服的片剂或胶囊。
[0023]
本发明进一步提供了所述的药物组合物的制备方法，所述原辅料采用湿法制粒，或者粉末直压工艺，或者干法制粒工艺制备后压片，然后采用包衣剂包衣，得到包衣的药物组合物。
[0024]
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物的制备工艺包括以下步骤：
[0025]
(1)、称量处方量的阿利沙坦酯和/或其盐及增溶载体溶解于适量的有机溶剂中，配成药物溶液，将处方量的填充剂置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量崩解剂、填充剂及润滑剂进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒备用；
[0026]
(2)、称量处方量的吲达帕胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂和润滑剂，通过湿法制粒、干法制粒或者粉末直压的方法制备，然后进行压片包衣，得到吲达帕胺缓释片芯。
[0027]
(3)称量处方量的阿利沙坦酯和/或其盐总混颗粒为外层，吲达帕胺缓释片为片芯压制包芯片；
[0028]
(4)、包芯片包衣：将薄膜包衣预混剂加入处方量纯化水中，搅拌使之分散均匀，启动包衣机预热，包衣机预热结束后，将片芯装入包衣锅内预热，片芯预热后设定主机转速、进风温度、蠕动泵转速、雾化压力等参数，开启喷包衣液，使包衣增重达1.5％～3.0％。
[0029]
本发明进一步提供了所述的药物组合物可以应用于预防和/或治疗高血压及其并发症的药物中使用。
[0030]
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
[0031]
(1)本发明实施方案可以有效保证药物的崩解和溶出，而且溶出速率水平稳定，并且可维持稳定的血药浓度，因而可减少给药次数，延长服药间隔，降低治疗成本。
[0032]
(2)本发明获得的药物组合物，通过生物等效性试验验证，实现了与联合用药的生物等效，可应用于预防和/或治疗高血压及其并发症的药物中使用。
[0033]
(3)本发明的药物组合物制剂，稳定性良好，从而有效地保证了药物使用的安全性及有效性应用。
具体实施方式
[0034]
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
[0035]
实施例1
[0036]
计算和称量相应处方量的各组分，然后按照如下制备工艺制备得到阿利沙坦酯吲达帕胺制剂，具体处方组成如下所示。
[0037][0038]
具体制备工艺如下：
[0039]
(1)、称量处方量的阿利沙坦酯及聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，配成药物溶液，将处方量的交联聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒。
[0040]
(2)、将处方量的聚维酮加至无水乙醇和纯化水中，搅拌直至完全溶解，将处方量的吲达帕胺、羟丙纤维素和乳糖加入湿法制粒机中混合，加入聚维酮溶液制粒，然后流化床干燥，与外加的二氧化硅、硬脂酸镁一起过筛混合，进行压片包衣，得到吲达帕胺缓释片芯。
[0041]
(3)、称量处方量的阿利沙坦酯总混颗粒为外层，吲达帕胺缓释片为片芯压制包芯片；
[0042]
(4)、包芯片包衣：将薄膜包衣预混剂加入处方量纯化水中，搅拌使之分散均匀，片芯预热后开启喷包衣液，使包衣增重达1.5％～3.0％，喷液结束后干燥30min。
[0043]
实施例2
[0044]
处方
[0045][0046]
制备：
[0047]
(1)、称量处方量的阿利沙坦酯及聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，配成药物溶液，将处方量的共聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒。
[0048]
(2)、将处方量的吲达帕胺、羟丙甲纤维素和磷酸氢钙混合后，加入干法制粒机中压制大片，再通过粉碎整粒，制得颗粒，然后与外加的硬脂酸、氢化蓖麻油一起混合，进行压片包衣，得到吲达帕胺缓释片芯。
[0049]
(3)、称量处方量的阿利沙坦酯总混颗粒为外层，吲达帕胺缓释片为片芯压制包芯片；
[0050]
(4)、包芯片包衣：将薄膜包衣预混剂加入纯化水中搅拌使之分散均匀，片芯预热后开启喷包衣液，使包衣增重达1.5％～3.0％，喷液结束后干燥30min。
[0051]
实施例3
[0052]
处方
[0053][0054]
制备：(1)、称量处方量的阿利沙坦酯及共聚维酮溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，配成药物溶液，将处方量的交联聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量乳糖一水合物、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒。
[0055]
(2)、将处方量的吲达帕胺、羟丙甲纤维素和磷酸氢钙与外加的二氧化硅、硬脂酸一起混合均匀，进行压片包衣，得到吲达帕胺缓释片芯。
[0056]
(3)、称量处方量的阿利沙坦酯总混颗粒为外层，吲达帕胺缓释片为片芯压制包芯片；
[0057]
(4)、包芯片包衣：将薄膜包衣预混剂加入处方量纯化水中搅拌使之分散均匀，片芯预热后开启喷包衣液，使包衣增重达1.5％～3.0％，喷液结束后干燥30min。
[0058]
对比实施例1
[0059]
处方
[0060][0061]
制备：(1)、称量处方量的阿利沙坦酯和聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，配成药物溶液，将处方量的交联聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量微晶纤维素、乳糖和硬脂酸进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒，混合均匀备用；
[0062]
(2)、将处方量吲达帕胺与羟丙甲纤维素、乳糖混合均匀，再加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，得吲达帕胺颗粒；
[0063]
(3)、将阿利沙坦酯总混颗粒经过双层压片机预压成型得片芯，然后进行吲达帕胺层颗粒的填充，经第二层压轮压制，即得阿利沙坦酯吲达帕胺双层片。
[0064]
对比实施例2
[0065]
处方
[0066]
[0067][0068]
制备：(1)、称量处方量的阿利沙坦酯及聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，配成药物溶液，将处方量的共聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量预胶化淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠及硬脂酸镁进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒。
[0069]
(2)、称量处方量的阿利沙坦酯总混颗粒于离心造粒机中，调整主机的旋转速度，制备得到阿利沙坦酯微丸；
[0070]
(3)、将处方量吲达帕胺与羟丙纤维素、微晶纤维素混合均匀，用适量无水乙醇和纯化水制软材，然后置于挤出机挤出，再移至滚圆机中制得球形微丸，然后干燥，制备得到吲达帕胺微丸；
[0071]
(4)、将阿利沙坦酯微丸与吲达帕胺微丸混合，然后进行胶囊罐装，即得阿利沙坦酯吲达帕胺微丸胶囊。
[0072]
对比实施例3
[0073]
处方
[0074][0075][0076]
制备：
[0077]
(1)、称量处方量的阿利沙坦酯及泊洛沙姆溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，
配成药物溶液，将处方量的交联聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒。
[0078]
(2)、将处方量的聚维酮加至处方量的纯化水和无水乙醇中搅拌直至完全溶解，将处方量的吲达帕胺、羟丙纤维素和乳糖加入湿法制粒机中混合，加入聚维酮溶液制粒，然后流化床干燥，与外加的二氧化硅、硬脂酸镁一起过筛混合，进行压片包衣，得到吲达帕胺缓释片芯。
[0079]
(3)、称量处方量的阿利沙坦酯总混颗粒为外层，吲达帕胺缓释片为片芯压制包芯片；
[0080]
(4)、包芯片包衣：将薄膜包衣预混剂加入搅拌状态的处方量纯化水中，搅拌使之分散均匀，片芯预热后开启喷包衣液，使包衣增重达1.5％～3.0％，喷液结束后干燥30min。
[0081]
对比实施例4
[0082]
处方
[0083][0084]
制备：(1)、称量处方量的阿利沙坦酯及聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，配成药物溶液，将处方量的交联聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量微晶纤维素、交联聚维酮、乳糖及硬脂酸进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒。
[0085]
(2)、将处方量的聚维酮加至处方量的纯化水和无水乙醇中，搅拌直至完全溶解，将处方量的吲达帕胺、羟丙纤维素和乳糖加入湿法制粒机中混合，加入聚维酮溶液制粒，然后流化床干燥，与外加的二氧化硅、硬脂酸镁一起过筛混合，进行压片包衣，得到吲达帕胺缓释片芯。
[0086]
(3)、称量处方量的阿利沙坦酯总混颗粒为外层，吲达帕胺缓释片为片芯压制包芯
片；
[0087]
(4)、包芯片包衣：将薄膜包衣预混剂加入搅拌状态的处方量纯化水中，搅拌使之分散均匀，片芯预热后开启喷包衣液，使包衣增重达1.5％～3.0％，喷液结束后干燥30min。
[0088]
对比实施例5
[0089]
处方
[0090][0091]
制备：(1)、称量处方量的阿利沙坦酯及聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的二氯甲烷、无水乙醇中，配成药物溶液，将处方量的交联聚维酮置于流化床中，喷入药物溶液，进行流化床喷雾制粒干燥，再加入处方量乳糖一水合物、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁进行混合，得到阿利沙坦酯总混颗粒。
[0092]
(2)、将处方量的吲达帕胺、羟丙甲纤维素和磷酸氢钙与外加的二氧化硅、硬脂酸一起混合均匀，进行压片包衣，得到吲达帕胺缓释片芯。
[0093]
(3)、称量处方量的阿利沙坦酯总混颗粒为外层，吲达帕胺缓释片为片芯压制包芯片；
[0094]
(4)、包芯片包衣：将薄膜包衣预混剂加入搅拌状态的处方量纯化水中，搅拌使之分散均匀，片芯预热后开启喷包衣液，使包衣增重达1.5％～3.0％，喷液结束后干燥30min。
[0095]
实施例4溶出度测定
[0096]
将上述制备的制剂产品以及已上市的单方制剂阿利沙坦酯片(规格240mg，商品名：名：)与施维雅(天津)制药有限公司生产的已上市的单方制剂吲达帕胺缓释片(规格：1.5mg，商品名：)按照中国药典2015年版二部附录溶出度法第二法进行溶出行为考察。在ph6.8的磷酸缓冲盐溶出介质中的溶出度为评价指标(溶出介质体积为900ml，温度为37
±
0.5℃，转速为50r/min)，溶出曲线结果见表1。
[0097]
表1不同处方的体外溶出结果
[0098][0099]
由以上溶出结果可知：实施例1-3的阿利沙坦酯与吲达帕胺均表现出较高的溶出，在30分钟时阿利沙坦酯的溶出度在90％以上，迅速的溶出使药物较快发挥药效，而且溶出十分均匀，药物的溶出速率水平比较稳定，可维持稳定的血药浓度。并且实施例1-3复方制剂中的阿利沙坦酯与吲达帕胺在ph6.8介质中的释放曲线与单方制剂阿利沙坦酯片(信立坦)及吲达帕胺缓释片(纳催离)相似。
[0100]
而对比实施例3和对比实施例4的溶出较慢，并且溶出不完全。对比实施例4除增溶载体的用量低于本发明的用量外，活性药物及其他辅料的用量与实施例1基本一致，其30分钟溶出度低于实施例1的阿利沙坦酯药物组合物30分钟时的溶出度；对比实施例3，由于未使用本发明所列举的增溶载体，而使得药物的溶出速率反而降低，不符合临床药用要求。
[0101]
对于对比实施例5，尽管能达到所需溶出效果，但是由于过多增溶载体的使用，使得单位制剂重量偏高，患者用药依从性差。
[0102]
实施例5生物等效性研究
[0103]
本试验旨在研究健康受试者在空腹状态下，联合给药[已上市的单方制剂a阿利沙坦酯片(规格240mg，商品名：)与施维雅(天津)制药有限公司生产的已上市的单方制剂b吲达帕胺缓释片(规格：1.5mg，商品名：)]与单次口服上述实施例及对比实施例的阿利沙坦吲达帕胺组合物制剂，计算主要药动学参数，比较制剂间药动学参数auc和cmax的差异，初步评估单方制剂与复方制剂中阿利沙坦酯和吲达帕胺吸收动力学的一致性。试验采用自身对照交叉试验设计。采血时间点：给药前(0h)及给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、11h、12h、13h、14h、16h、18h、24h、36h、48h和72h，分别采集静脉血4ml。结果如表3所示。
[0104]
表2不同处方样品的体内药动学结果
[0105][0106]
注：exp3174为阿利沙坦酯活性代谢产物。
[0107]
由以上结果可知，本发明复方药物组合物与阿利沙坦酯吲达帕胺联用生物等效，从体内药代和药效上均表现符合预期的临床治疗效果。
[0108]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。