一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体而言，本发明涉及一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法。


背景技术：

2.磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)由dong－a研发，作为特地唑胺的前药，在体内被血浆中的磷脂酶迅速水解为特地唑胺而发挥药效，用于治疗敏感性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。
3.cn102439006a公开了一种磷酸特地唑胺晶体的制备方法，并且，对其粒径进行了优化，然而，制得的晶体粒径小，流动性差，为制剂制备带来困扰，且稳定性较差，因此，有必要开发一种新型性状良好且稳定的新晶体。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种新型磷酸特地唑胺晶体，其特征在于，所述晶体为类球状。
5.本发明优选技术方案中，所述晶体的粒径为d
90
≥300μm，优选为350－600μm，更优选为400－500μm。
6.本发明优选技术方案中，所述晶体的粒径为d
90
为350－600μm，d
50
为100－350μm，d
10
为10－100μm。
7.本发明优选技术方案中，所述晶体的粒径为d
90
为350－500μm，d
50
为200－300μm，d
10
为50－100μm。
8.本发明的目的之一还在于提供所述新型磷酸特地唑胺晶体的制备方法，步骤如下：
9.(1)以磷酸特地唑胺重量计，将1wt(重量比)磷酸特地唑胺和4－6wt水加入反应体系中，搅拌，随后加入0.2－0.5％wt碳酸氢钠至体系中，10－50℃保温搅拌，溶解至澄清，作为备用液；
10.(2)在另一反应体系中加入6－15wt无水乙醇和0.4－1wt浓盐酸，升温至50－80℃，保温，将步骤(1)备用液滴入，滴加完毕，继续保温搅拌≥0.5小时，随后降温至30℃以下过滤，即得。
11.本发明优选技术方案中，所述步骤(1)磷酸特地唑胺选自非类球状晶体、无定型粉末的一种或其组合。
12.本发明优选技术方案中，所述碳酸氢钠预先配置成水溶液形式滴入，所述水溶液质量浓度，以碳酸氢钠计，为2－6％，优选为3－5％。
13.本发明优选技术方案中，所述步骤(1)碳酸氢钠的用量为0.3－0.4％wt。
14.本发明优选技术方案中，所述浓盐酸质量浓度为36％－38％。
15.本发明优选技术方案中，所述水选自纯化水、蒸馏水、离子水的任一种或其组合。
16.本发明优选技术方案中，所述步骤(1)水的用量为5wt。
17.本发明优选技术方案中，所述步骤(1)保温温度为20－30℃。
18.本发明优选技术方案中，所述步骤(2)无水乙醇用量为6.4－12wt，更优选为8－10wt。
19.本发明优选技术方案中，所述步骤(2)浓盐酸用量为0.5－0.7wt。
20.本发明优选技术方案中，所述步骤(2)升温温度为60－70℃。
21.本发明优选技术方案中，所述步骤(2)保温搅拌≥1小时，优选为1－2小时。
22.本发明优选技术方案中，所述步骤(2)降温温度为10－30℃。
23.本发明优选技术方案中，所述步骤(2)滤饼依次用4－6wt纯化水、3－5wt无水乙醇淋洗。
24.本发明优选技术方案中，所述步骤(2)滤饼于40－70℃进行干燥，优选在50－65℃干燥。
25.本发明优选技术方案中，所述干燥方式选自真空干燥或减压干燥的任一种。
26.本发明的目的之一还在于提供一种磷酸特地唑胺药物组合物，所述药物组合物包含磷酸特地唑胺类球状晶体及药学上可接受的辅料。
27.本发明的目的之一还在于提供一种磷酸特地唑胺药物制剂，所述药物制剂包含磷酸特地唑胺类球状晶体及药学上可接受的载体。
28.本发明优选技术方案中，所述药物制剂为口服制剂或注射剂。
29.本发明优选技术方案中，所述口服制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、崩解片的任一种。
30.本发明优选技术方案中，所述注射剂选自注射液、冻干制剂的任一种。
31.本发明的目的之一还在于提供一种磷酸特地唑胺药物包，所述药物包包含所述磷酸特地唑胺类球状晶体药物组合物或制剂及其他药物。
32.本发明优选技术方案中，所述其他药物选自抗生素，包括但不限于青霉素v、青霉素g钾、青霉素g钠、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、小诺霉素、四环素、土霉素、金霉素、地霉环素、美他环素(甲烯土霉素)、多西环素、米诺环素、头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢托罗、左氧氟沙星、环西沙星、红霉素、利福平、甲硝唑、呋喃唑酮、克拉霉素中的一种或其组合物。
33.本发明的目的之一还在于提供一种磷酸特地唑胺类球状晶体或其药物组合物、药物制剂、药物包用于特定敏感细菌引起的感染的应用。
34.除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
35.本发明具有下述有益技术效果：
36.1.本发明首次制备磷酸特地唑胺的类球状晶体，其晶体外观性状好，粒径分布合理，流动性好，利于制剂工艺的操作，为制备稳定可控的制剂产品提供了保障。
37.2.制备的新型晶体，相比于现有的棒状晶体，澄清度更好，具有更好的稳定性。
附图说明
38.图1对比例1样品偏光显微镜图(200倍数)
39.图2实施例1样品偏光显微镜图(200倍数)
40.图3对比例1样品xrpd图
41.图4实施例1样品xrpd图
42.图5澄清度测定对比图
具体实施方式
43.下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
44.本发明通用测定方法如下：
45.(1)粒度测定：仪器：master sizer 3000；检测方法：湿法检测；样品处理：取约100mg样品，精密秤定，分散在2ml过0.22um滤膜的去离子水中，在超声波清洗机中超声分散180s。
46.(2)流动性测定：取样品适量，采用休止角测定方法，通过测定粉体层的高度(h)与圆盘半径(r)后计算，tanα＝h/r，休止角越小，粉体流动性越好。休止角小于40
°
，则满足生产中流动性的要求。
47.(3)澄清度检测方法：取样品0.5g，加0.43mol/l氢氧化钠水溶液10ml溶解后，加水稀释制成每1ml中约含25mg的溶液，与2015版中国药典四部通则0902第一法的0.5号标准浊度液对比，溶液应澄清无色。
48.对比例1
49.取磷酸特地唑胺1kg(参考cn1894242a制备)，以cn102439006a实施例12制备方法进行制备，获得磷酸特地唑胺棒状晶体，取样品测定休止角为47.11
°
，粒径结果见下表及附图1，xrpd参见附图3。
50.表1
[0051][0052]
实验例1
[0053]
(1)将1kg磷酸特地唑胺和5kg纯化水加入反应体系中，开启搅拌，随后用5％碳酸氢钠水溶液(0.37kg碳酸氢钠用7.03kg纯化水溶解澄清)滴入体系中，保温20－30℃搅拌溶解澄清，为备用液a；
[0054]
(2)在另一反应体系中加入无水乙醇8.0kg，盐酸0.65kg，升温60－70℃，保温条件下，将上述备用液a缓慢匀速滴入体系，滴加完毕，继续保温搅拌60－70℃1小时，随后降温20－30℃过滤，滤饼用5.0kg纯化水和4.0kg无水乙醇淋洗，滤饼于55－65℃进行干燥12小时，收料，得磷酸特地唑胺类球型新晶体，收率94.5％。
[0055]
取样品测定休止角为35.05
°
，粒径结果见下表及附图2，xrpd参见附图4。
[0056]
表2
[0057][0058]
实验例2
[0059]
(1)将1kg磷酸特地唑胺和5kg纯化水加入反应体系中，开启搅拌，随后用5％碳酸氢钠水溶液(0.37kg碳酸氢钠用7.03kg纯化水溶解澄清)滴入体系中，保温20－30℃搅拌溶解澄清，为备用液a；
[0060]
(2)在另一反应体系中加入无水乙醇6.4kg，盐酸0.87kg，升温60－70℃，保温条件下，将上述备用液a缓慢匀速滴入体系，滴加完毕，继续保温搅拌60－70℃1小时，随后降温20－30℃过滤，滤饼用5.0kg纯化水和4.0kg无水乙醇淋洗，滤饼于55－65℃进行干燥12小时，收料，得磷酸特地唑胺类球型新晶体，收率44.5％，粒径分布如下表。
[0061]
表3
[0062][0063]
实验例3
[0064]
(1)将1kg磷酸特地唑胺和5kg纯化水加入反应体系中，开启搅拌，随后用5％碳酸氢钠水溶液(0.37kg碳酸氢钠用7.03kg纯化水溶解澄清)滴入体系中，保温20－30℃搅拌溶解澄清，为备用液a；
[0065]
(2)在另一反应体系中加入无水乙醇12kg，盐酸0.43kg，升温60－70℃，保温条件下，将上述备用液a缓慢匀速滴入体系，滴加完毕，继续保温搅拌60－70℃1小时，随后降温20－30℃过滤，滤饼用5.0kg纯化水和4.0kg无水乙醇淋洗，滤饼于55－65℃进行干燥12小时，收料，得磷酸特地唑胺类球型新晶体，收率80.0％，粒径分布如下表。
[0066]
表4
[0067][0068]
实施例4稳定性考察
[0069]
方法：将对比例1和实施例1制备的磷酸特地唑胺晶体样品分别放入高温(60℃)高湿(75％rh)条件下放置，分别于0月、1个月、2个月、3个月取样检测。
[0070]
结果：见下表及附图5(从左至右依次为对比例1样品(高温高湿3个月，不合格)、实施例1样品(高温高湿3个月，合格)、0.5号标准浊度液、实施例1样品(室温3个月，合格))
[0071]
表5
[0072]