一种靶向释放薄膜包衣预混剂及其应用的制作方法

1.本发明涉及薄膜包衣预混剂制备技术领域，尤其是涉及一种靶向释放薄膜包衣预混剂及其应用。


背景技术：

2.结肠靶向给药即通过药物传输系统，使得药物口服后，在消化道不释放，将药物输送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。
3.然而，现有的包衣，无法有效的控制药物在释放部的释放速度，导致患者产生不良反应，现有的包衣弹性、柔性和致密性差，包衣于片芯之间的附着力差，易造成包衣开裂。
4.因此，针对上述问题本发明急需提供一种靶向释放薄膜包衣预混剂及其应用。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种靶向释放薄膜包衣预混剂及其应用，通过的靶向释放薄膜包衣预混剂的设计以解决现有技术中存在的包衣，无法有效的控制药物在释放部的释放速度，导致患者产生不良反应，现有的包衣弹性、柔性和致密性差，包衣于片芯之间的附着力差，易造成包衣开裂的技术问题。
6.本发明提供了一种靶向释放薄膜包衣预混剂，包括隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂；其中，按照重量份数计，
7.隔离层预混剂包括50-55份的羟丙甲纤维素、8-15份增塑剂、15-25份聚维酮k30、8-12份抗黏剂、3-6份着色剂、1-4份分散剂；
8.肠溶层预混剂包括30-35份聚丙烯酸树脂ⅱ，15-25份聚丙烯酸树脂ⅲ、 15-25份抗粘剂、5-15份增塑剂、2-7份柠檬酸三乙酯、6-15份分散剂；
9.缓释层预混剂包括30-50份尤特奇rl100、20-30份尤特奇rs100、10-20 份抗粘剂、5-15份柠檬酸三乙酯、2-6份增塑剂、2-6份二水磷酸氢钙。
10.优选地，尤特奇rl包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.2；
11.尤特奇r包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.1。
12.优选地，肠溶层预混剂中份聚丙烯酸树脂ⅱ和份聚丙烯酸树脂ⅲ的质量比为1.65:1。
13.优选地，缓释层预混剂中尤特奇rl100和尤特奇rs100的质量比为1.6:1。
14.优选地，隔离层预混剂、缓释层预混剂和肠溶层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000、蓖麻油、中链脂肪酸三甘油酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种混合物。
15.优选地，隔离层中的着色剂包括氧化铁、钛白粉、胭脂红铝色淀、果绿铝色淀、柠檬黄铝色淀中的一种或多种混合物。
16.优选地，隔离层预混剂和肠溶层预混剂中的分散剂包括糊精、山梨糖醇酐单棕榈
酸酯或吐温80中的一种或多种的混合物。
17.优选地，隔离层预混剂肠溶层预混剂和缓释层预混剂中的抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁中的一种或多种混合物。
18.优选地，滑石粉的平均粒径为4-5μm，白色度为94；聚乙二醇6000的粘度为20ma.s,ph值为6；柠檬酸三乙酯的相对密度为1.1389；吐温80的相对密度1.1，ph值6-8。
19.本发明还提供了一种基于如上述中任一项所述的靶向释放薄膜包衣预混剂在奥硝唑片中的应用。
20.本发明还提供靶向释放薄膜包衣预混剂及其应用，与现有技术相比至少具有以下进步：
21.1、本发明提供的靶向释放薄膜包衣预混剂，通过三层原料的组份的设计，达到对药物包衣后能控制药物释放部位和释放速度的效果，提高药效，避免患者产生不良反应。
22.2、本发明提供的靶向释放薄膜包衣预混剂，通过三层原料的组份的设计，提高衣膜的弹性、柔性和致密性，以及包衣膜和片芯之间的附着力，从而减少衣膜开裂的发生率，提高衣膜的防潮性能，使衣膜对片芯的保护作用更加显著，保证了药物的稳定性、安全性和有效性。
23.3、本发明提供的靶向释放薄膜包衣预混剂，通过调配尤特奇rl100和尤特奇rs100，实现释放层孔径变化，从而调控芯片药物的释放速度。
具体实施方式
24.本发明提供了本发明提供了一种靶向释放薄膜包衣预混剂，包括隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂；其中，按照重量份数计，
25.隔离层预混剂包括50-55份的羟丙甲纤维素、8-15份增塑剂、15-25份聚维酮k30、8-12份抗黏剂、3-6份着色剂、1-4份分散剂；
26.肠溶层预混剂包括30-35份聚丙烯酸树脂ⅱ，15-25份聚丙烯酸树脂ⅲ、15-25份抗粘剂、5-15份增塑剂、2-7份柠檬酸三乙酯、6-15份分散剂；
27.缓释层预混剂包括30-50份尤特奇rl100、20-30份尤特奇rs100、10-20 份抗粘剂、5-15份柠檬酸三乙酯、2-6份增塑剂、2-6份二水磷酸氢钙。
28.具体地，肠溶层预混剂中份聚丙烯酸树脂ⅱ和份聚丙烯酸树脂ⅲ的质量比为1.65:1。
29.具体地，缓释层预混剂中尤特奇rl100和尤特奇rs100的质量比为1.6:1。
30.具体地，隔离层预混剂、缓释层预混剂和肠溶层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000、蓖麻油、中链脂肪酸三甘油酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种混合物。
31.具体地，隔离层中的着色剂包括氧化铁、钛白粉、胭脂红铝色淀、果绿铝色淀、柠檬黄铝色淀中的一种或多种混合物。
32.具体地，隔离层预混剂和肠溶层预混剂中的分散剂包括糊精、山梨糖醇酐单棕榈酸酯或吐温80中的一种或多种的混合物。
33.具体地，隔离层预混剂肠溶层预混剂和缓释层预混剂中的抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁中的一种或多种混合物。
34.具体地，滑石粉的平均粒径为4-5μm，白色度为94；聚乙二醇6000的粘度为20ma.s,
ph值为6；柠檬酸三乙酯的相对密度为1.1389；吐温80的相对密度1.1，ph值6-8。
35.具体地，尤特奇rl包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.2；
36.尤特奇r包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.1。
37.本发明还提供了一种基于如上述中任一项所述的靶向释放薄膜包衣预混剂在奥硝唑片中的应用。
38.本发明的隔离层预混剂可以形成一层致密的膜，起到保护片芯的作用，保证片芯干燥快，有效防止片芯磕边等、易于片芯的崩解以及保护片芯防止水分进入水解。
39.本发明提出的肠溶层预混剂，聚丙烯酸树脂ⅱ与聚丙烯酸树脂ⅲ含有羧基，在水中很容易与碱生成盐而溶解。聚丙烯酸树脂ⅱ在大于ph6的溶液中溶解，聚丙烯酸树脂ⅲ在大于ph7的溶液中溶解。聚丙烯酸树脂ⅱ和聚丙烯酸树脂ⅲ的肠溶衣包覆的肠溶片如果有水渗入到包衣和片芯之间，而片芯药物是强酸弱碱盐，则药物遇水会溶解，释放出氢离子渗入包衣，结果会增强包衣的抗酸能力，延缓肠液对包衣的溶解；相反，片芯药物是强碱弱酸盐，药物遇水会溶解，释放出oh-离子渗入包衣，结果会削弱包衣的抗酸能力，加速肠液对包衣的溶解。要是片芯中的某些辅料使渗入包衣内侧的水变成酸性或碱性，也会出现上述现象。由此，在缓释包衣层外再包一层聚丙烯酸树脂ⅱ与聚丙烯酸树脂ⅲ的肠溶层可抑制制剂在胃中的释药速率，提高在肠道中的释药速率，有利于制剂匀速释药，同时也可防止包衣小丸相互粘连。
40.本发明提出的缓释层预混剂，尤特奇rl/rs在水中不溶，但能溶胀，在包衣中形成孔道。尤特奇rl的孔道直径为1-5μm，尤特奇rs为0.1-0.6μ m；包衣内侧的药物通过这些孔道释放。在生理ph范围内(ph1-8)，尤特奇 rl/rs的亲水性与ph无关，所以其缓释制剂的释药速率与ph无关。盐浓度影响包衣溶胀，介质离子强度增大会使释药速率减慢。片芯中除氯离子以外的阴离子以及释放度试验用缓冲液中的阴离子均会改变包衣制剂的释药速率，这与药物溶解度改度有关，也与这些阴离子与聚合物的离子交换有关。片芯中加入二元酸，特别是加入丁二酸，可制成脉冲释药制剂。延缓时间取决于包衣厚度(小丸增重10-80％)，可达6-12小时。在尤特奇rl/rs加入磷酸氢钙二水化合物(小于10μm)，成膜后会形成孔道。
41.尤特奇rs和尤特奇rl是水不溶性成膜材料，在水中可溶胀，是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯组成的阳离子聚合物。尤特奇rs中这三者的摩尔比是1:2:0.1，尤特奇rl则为1:2:0.2。季胺盐基团含量决定包衣在水中的溶胀性和渗透性。尤特奇rs中季胺盐基团含量较低，渗透性和溶胀性较小，其形成的包衣可有效阻滞药物释放；尤特奇rl中季胺盐基团含量较高，渗透性和溶胀性较大，可与尤特奇rs配合使用，调节包衣制剂的释药速率。药物主要通过包衣中季胺盐基团形成的亲水孔道扩散释放。
42.实施例一
43.靶向释放薄膜包衣预混剂，包括隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂；其中，按照重量份数计，
44.隔离层预混剂包括50份的羟丙甲纤维素、8份增塑剂、15份聚维酮k30、 8份滑石粉、3份着色剂、1份分散剂；
45.肠溶层预混剂包括30份聚丙烯酸树脂ⅱ，15份聚丙烯酸树脂ⅲ、15份抗粘剂、5份
增塑剂、2份柠檬酸三乙酯、6份分散剂；
46.缓释层预混剂包括30份尤特奇rl100、20份尤特奇rs100、10份抗粘剂、 5份柠檬酸三乙酯、2份增塑剂、2份二水磷酸氢钙。
47.隔离层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
48.肠溶层预混剂中的增塑剂为蓖麻油。
49.缓释层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
50.隔离层中的着色剂为钛白粉。
51.隔离层预混剂中的分散剂为吐温80；
52.肠溶层预混剂中的分散剂为糊精和吐温80，糊精和吐温80的质量比为1:5。
53.隔离层预混剂中的抗黏剂滑石粉。
54.缓释层预混剂中的抗黏剂为滑石粉。
55.滑石粉的平均粒径为4-5μm，白色度为94；聚乙二醇6000的粘度为20ma.s， ph值为6；柠檬酸三乙酯的相对密度为1.1389；吐温80的相对密度1.1，ph 值6-8。
56.尤特奇rl包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.2；
57.尤特奇r包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.1。
58.隔离层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
59.肠溶层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
60.缓释层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装。
61.样品1制备，以奥硝唑片为芯片，采用隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂对芯片进行包裹，使得奥硝唑片包裹有隔离层、肠溶层和缓释层，释放度情况见表1。
62.实施例二
63.靶向释放薄膜包衣预混剂，包括隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂；其中，按照重量份数计，
64.隔离层预混剂包括55份的羟丙甲纤维素、15份增塑剂、25份聚维酮k30、 12份滑石粉、6份着色剂、4份分散剂；
65.肠溶层预混剂包括35份聚丙烯酸树脂ⅱ，25份聚丙烯酸树脂ⅲ、25份抗粘剂、15份增塑剂、7份柠檬酸三乙酯、15份分散剂；
66.缓释层预混剂包括50份尤特奇rl100、30份尤特奇rs100、20份抗粘剂、15份柠檬酸三乙酯、6份增塑剂、6份二水磷酸氢钙。
67.隔离层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
68.肠溶层预混剂中的增塑剂为蓖麻油。
69.缓释层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
70.隔离层中的着色剂为钛白粉。
71.隔离层预混剂中的分散剂为吐温80；
72.肠溶层预混剂中的分散剂为糊精和吐温80，糊精和吐温80的质量比为1:5。
73.隔离层预混剂中的抗黏剂滑石粉。
74.缓释层预混剂中的抗黏剂为滑石粉。
75.滑石粉的平均粒径为4-5μm，白色度为94；聚乙二醇6000的粘度为20ma.s， ph值为6；柠檬酸三乙酯的相对密度为1.1389；吐温80的相对密度1.1，ph 值6-8。
76.尤特奇rl包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.2；
77.尤特奇r包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.1。
78.隔离层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
79.肠溶层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
80.缓释层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装。
81.样品2制备，以奥硝唑片为芯片，采用隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂对芯片进行包裹，使得奥硝唑片包裹有隔离层、肠溶层和缓释层，释放度情况见表1。
82.实施例三
83.靶向释放薄膜包衣预混剂，包括隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂；其中，按照重量份数计，
84.隔离层预混剂包括52份的羟丙甲纤维素、10份增塑剂、20份聚维酮k30、 10份滑石粉、5份着色剂、3份分散剂；
85.肠溶层预混剂包括33份聚丙烯酸树脂ⅱ，20份聚丙烯酸树脂ⅲ、20份抗粘剂、10份增塑剂、5份柠檬酸三乙酯、12份分散剂；
86.缓释层预混剂包括40份尤特奇rl100、25份尤特奇rs100、15份抗粘剂、 10份柠檬酸三乙酯、5份增塑剂、5份二水磷酸氢钙。
87.隔离层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
88.肠溶层预混剂中的增塑剂为蓖麻油。
89.缓释层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
90.隔离层中的着色剂为钛白粉。
91.隔离层预混剂中的分散剂为吐温80；
92.肠溶层预混剂中的分散剂为糊精和吐温80，糊精和吐温80的质量比为1:5。
93.隔离层预混剂中的抗黏剂滑石粉。
94.缓释层预混剂中的抗黏剂为滑石粉。
95.滑石粉的平均粒径为4-5μm，白色度为94；聚乙二醇6000的粘度为20ma.s， ph值为6；柠檬酸三乙酯的相对密度为1.1389；吐温80的相对密度1.1，ph 值6-8。
96.尤特奇rl包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.2；
97.尤特奇r包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，丙烯
酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的质量比为1:2:0.1。
98.隔离层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
99.肠溶层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
100.缓释层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装。
101.样品3制备，以奥硝唑片为芯片，采用隔离层预混剂、肠溶层预混剂和缓释层预混剂对芯片进行包裹，使得奥硝唑片包裹有隔离层、肠溶层和缓释层，释放度情况见表1。
102.对比例一
103.一层薄膜包衣预混剂，包括隔离层预混剂，其中，按照重量份数计，
104.隔离层预混剂包括50份的羟丙甲纤维素、8份增塑剂、15份聚维酮k30、 8份滑石粉、3份着色剂、1份分散剂；
105.隔离层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
106.隔离层中的着色剂为钛白粉。
107.隔离层预混剂中的分散剂为吐温80；
108.隔离层预混剂中的抗黏剂滑石粉。
109.滑石粉的平均粒径为4-5μm，白色度为94；聚乙二醇6000的粘度为20ma.s， ph值为6；吐温80的相对密度1.1，ph值6-8。
110.隔离层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
111.对照样品1制备，以奥硝唑片为芯片，采用隔离层预混剂对芯片进行包裹，使得奥硝唑片包裹有隔离层和肠溶层，释放度情况见表1。
112.对比例二
113.二层薄膜包衣预混剂，包括隔离层预混剂和肠溶层预混剂，其中，按照重量份数计，
114.隔离层预混剂包括50份的羟丙甲纤维素、8份增塑剂、15份聚维酮k30、 8份滑石粉、3份着色剂、1份分散剂；
115.肠溶层预混剂包括30份聚丙烯酸树脂ⅱ，15份聚丙烯酸树脂ⅲ、15份抗粘剂、5份增塑剂、2份柠檬酸三乙酯、6份分散剂；
116.隔离层预混剂中的增塑剂为聚乙二醇6000。
117.肠溶层预混剂中的增塑剂为蓖麻油。
118.隔离层中的着色剂为钛白粉。
119.隔离层预混剂中的分散剂为吐温80；
120.肠溶层预混剂中的分散剂为糊精和吐温80，糊精和吐温80的质量比为1:5。
121.隔离层预混剂中的抗黏剂滑石粉。
122.滑石粉的平均粒径为4-5μm，白色度为94；聚乙二醇6000的粘度为20ma.s， ph值为6；柠檬酸三乙酯的相对密度为1.1389；吐温80的相对密度1.1，ph 值6-8。
123.隔离层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包
装；
124.肠溶层预混剂制备：按照原料配方称重，混合、粉碎、干燥、过100目筛后，成品包装；
125.对照样品2制备，以奥硝唑片为芯片，采用隔离层预混剂和肠溶层预混剂对芯片进行包裹，使得奥硝唑片包裹有隔离层和肠溶层，释放度情况见表1。
126.表1包衣释放度
[0127][0128][0129]
相比对比样品1和对照样品2，样品1可以不仅缓释且可控制释放度，达到对药物包衣后能控制药物释放部位和释放速度的效果，提高药效，避免患者产生不良反应。
[0130]
在样品1、样品2和样品3中，通过改变尤特奇rl100和尤特奇rs100 的比例关系，实现不同时间的释放率的控制，提高药效。
[0131]
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。