一种多肽冻干粉、多肽冻干粉制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及化妆品领域，特别是指一种多肽冻干粉、多肽冻干粉制剂及其制备方法。


背景技术：

2.干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。干燥的方法许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。但这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，活性物质会发生变性。微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低产品的残余水份含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。
3.而冻干是利用水分的升华原理，将含有水分的食物置于超低温真空环境，热辐射使水分升华成气态水，以这样的方法达到脱除水分的目的。
4.采用冻干技术生产的生物肽冻干粉营养成分百分百保留不经过高温，活性物质和热敏性物质不流失，保持原有的活性。该方法有效地防止了制品理化及生物活性的改变，对生物组织和细胞结构和特征的损伤较小，使其快速进入休眠状态，有效保护了许多热敏性生物制品有效成份的稳定性。冻干粉营养物质不会发生变性和丢失其生物活性；其次，冻干粉在干燥后形态疏松、颜色基本不发生改变，加入溶媒液后能够快速溶解并恢复原有水溶液的理化特性和生物活性。第三，由于干燥在真空条件下进行，对于一些易氧化的物质具有很好的保护作用。第四，冻干粉经过冻干后水份含量非常低，使制品的稳定性提高，受污染的机会减小，这不仅方便了运输还延长了制品保存期限。


技术实现要素：

5.本发明所要解决的技术问题，就是提出一种愈颜多肽冻干粉、制剂及其制备方法，充分利用愈颜多肽冻干粉的特点得到更加符合市场需求的产品。
6.为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：
7.一种愈颜多肽冻干粉，包括肽和用于肽附着的赋形剂；肽以重量份计，所述肽包括 0.1-2重量份的寡肽-1、0.1-2重量份的三肽-1、0.1-2重量份棕榈酰三肽-5；
8.赋形剂包括4-25重量份的甘露糖醇、0.5-1.0重量份的磷酸氢二钠、0.6-1.2重量份的磷酸二氢钠。
9.一种愈颜多肽冻干粉制剂，包括上述愈颜多肽冻干粉和溶媒液，其中，
10.所述溶媒液包括多种具有修护肌肤功能的植物提取物。具体地，所述溶媒液包括如下植物提取物：积雪草(centella asiatica)提取物(0.05-0.2份)、虎杖(polygonumcuspidatum)根提取物(0.1-4.4份)、黄芩(scutellaria baicalensis)根提取物(0.1-9.4
份)、茶(camellia sinensis)叶提取物(0.05-5.0份)、光果甘草 (glycyrrhiza glabra)根提取物(0.05-5.5份)、母菊(chamomilla recutita) 花提取物(0.03-5.0份)、迷迭香(rosmarinus officinalis)叶提取物(0.03-5.0份)。
11.进一步地，愈颜多肽冻干粉制剂中所述溶媒液还包括透明质酸钠(0.05-1.0份)，以及其他功能性成分，例如保湿成分，如甘油(1-30份)或丙二醇(0.5-20份)；美白成分，如烟酰胺(0.5-5份)；助溶成分，如1,2-己二醇(0.2-15份)；稳定成分，如对羟基苯乙酮 (0.2-1.006份)等。各功能性组分及含量按制剂需求选择添加。
12.本发明的愈颜多肽冻干粉制剂的制备方法，包括如下步骤：
13.s1、冻干粉的制备
14.去离子水加热至75-95℃，加入赋形剂，灭菌；冷却到30-40℃，加入易于肌肤吸收，有修护作用的多肽，搅拌、确保完全溶解，用0.22μm除菌过滤出料；西林瓶洗瓶消毒后灌装，半加塞，冷冻干燥；
15.s2、溶媒液的制备
16.去离子水中加入各种功能性物质，如透明质酸钠(0.05-1.0份)，稳定成分如对羟基苯乙酮(0.2-1.006份)等，均质，加热至75-90℃，灭菌；冷却到30-40℃，加入植物提取物：积雪草(centella asiatica)提取物(0.05-0.2份)、虎杖(polygonumcuspidatum)根提取物(0.1-4.4份)、黄芩(scutellaria baicalensis)根提取物(0.1-9.4份)、茶(camellia sinensis)叶提取物(0.05-5.0份)、光果甘草 (glycyrrhiza glabra)根提取物(0.05-5.5份)、母菊(chamomilla recutita) 花提取物(0.03-5.0份)、迷迭香(rosmarinus officinalis)叶提取物(0.03-5.0份) 和保湿成分如甘油(1-30份)、丙二醇(0.5-20份)、助溶基质1,2-己二醇(0.2-15份)，美白成分，如烟酰胺(0.5-5份)，搅拌混合均匀；陈化和灌装。
17.愈颜多肽冻干粉制备的冻干工艺：
18.一、预冻阶段
19.1、预冻温度
20.预冻温度必须低于物料的共晶点(共熔点)温度5-10℃。每种物料的共晶点温度都需测量，一般为生物物料共晶点温度在-30℃左右。
21.2、预冻时间
22.物料的结冻过程是一个放热过程，需要一定的时间，达到规定的预冻温度之后，还需要保持一定的时间。为使整箱全部结冻，一般在达到规定的预冻温度后，还需要保持2h 左右的时间。
23.3、预冻速率
24.缓慢冻结产生的冰晶较大，快速冻结产生的冰晶较小，对于生物细胞，缓冷对生命体型影响大，速冷影响小。从冰点到物质的共晶点温度之间也需要快冷，否则容易使蛋白质变性，生命体死亡，被称为溶质效应。结冻时形成的冰晶大小影响干燥速率和干燥后产品的溶解度。大冰晶利于升华，但干燥后溶解慢，小冰晶升华慢，干燥后溶解快，能反映出产品的原来结构。
25.二、升华阶段
26.升华阶段时间的长短与下列因素有关：
①
产品的品种：共熔点温度较高的产品容
易干燥，升华的时间短些；
②
每瓶内的装量(正常的干燥速率大约为1mm/h)、总装量、玻璃容器的形状、规格；
③
升华时提供的热量；
④
冻干机本身的性能。
27.升华干燥也称为第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了，此时约除去全部水分的90％左右。
28.产品在升华干燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进行加热。当冻干箱内的真空度降至10pa(可根据制品要求而定)以下，就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。
29.第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同，对赋形剂选择和用量要求各不一样，若控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进行，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝器之间的阀门迅速地关闭1-2秒的时间(切不可太长)。然后又迅速打开，在关闭的瞬间观察冻干箱内的压强升高情况，计下压强升高到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。
30.第一阶段干燥结束可以通过以下现象判断：
31.a.干燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。
32.b.产品温度上升到接近产品共溶点的温度。
33.c.冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变。
34.d.当关闭干燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近(需要预先检查渗漏的速率)。
35.e.当在多歧管上干燥时，容器表面上的冰或水珠消失，其温度达到环境温度。
36.通常在此基础上还要延长30分钟到1小时的时间，以彻底除去产品中的冰晶及产品干燥的不均衡性，保证整箱样品升华完毕。
37.三.真空压塞阶段
38.冻干结束后，一般要进行全压塞处理，使冻干好以后的多肽愈颜冻干粉能够很好的保护，压塞一般是真空环境中进行的，确保压塞后冻干粉内部处于真空状态。后续出料后进行轧盖。冻干完成后的压塞和轧盖工艺，是确保冻干产品处于无菌隔离和保护状态的关
键。
39.赋形剂的选择
40.冷冻过程主要受冷冻速度、过冷程度、溶液的黏度、溶液中的杂质等因素的影响，其中溶液的性质如黏度、杂质等主要影响冰晶的生长。
41.冻干产品为了取得满意的外观和较好的复溶性能，绝大部分的冻干粉制剂在冻干过程加入了各种冻干赋形剂，如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖和右旋糖酐等。升华干燥过程首先从冻干粉的表面开始，逐渐向下进行，冻干粉上面的水分升华后形成网状结构，下面的水分继续升华穿过上面的网状结构。若赋形剂的浓度较低，冻干粉所含的盐分较多，容易吸潮，则形成的网状结构就会因吸潮而发生萎缩，可通过调整赋形剂的浓度解决这个问题。所以冻干保护剂的选择和用量对冻干粉的外观质量影响很大。由于各个产品的性质各不相同、配方各不相同、离子浓度各不相同，对冻干保护剂的选择和用量的要求也不一样。若控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不是结构疏松、易于溶解的网状结构，从而影响冻干粉的外观和复溶性等。
42.冻干赋形剂的加入会影响整个冻干粉溶液的冷却、固化以及热传导率等性质，同时还可以为低浓度冻干粉液提供必要的支架结构以及在冷冻干燥过程中保护活性成分等。
43.甘露糖醇是一种在动植物中发现的天然糖醇，为右旋，是甘露糖的六元醇，为山梨醇的同分异构体。甘露糖醇为白色或无色、无臭的结晶性粉末或自由流动性颗粒。无吸湿性，化学稳定性好。在显微镜下乙醇中结晶的甘露糖醇呈正交针状结晶。甘露糖醇具有多晶型。甘露糖醇作为的赋形剂，由于其性质稳定、冻干重现性好，广泛应用于冻干过程中，同时作为骨架成分也影响干燥速率。甘露糖醇同时使干燥速率减小，并在冻干过程中经过结合水的重新分布形成准稳态甘露糖醇的水合物。
44.但有些赋形剂在储存过程中可能出现结晶现象，这不利于冻干制品的长期保存。因此，本发明选用甘露糖醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的赋形剂组合。
45.1、该方法有效地防止了制品理化及生物活性的改变，对生物组织和细胞结构和特征的损伤较小，使其快速进入休眠状态，有效保护了许多热敏性生物制品有效成份的稳定性。
46.2、营养物质不会发生变性和丢失其生物活性。
47.3、在冻干干燥后形态疏松、很容易溶解，不结块。
48.4、颜色基本不发生改变，保湿原有色泽。
49.5、冻干后水份含量非常低(约在0-3％左右)，使制品的稳定性提高，受污染的机会减小，这不仅方便了运输还延长了制品保存期限。
具体实施方式
50.为让本领域的技术人员更加清晰直观的了解本发明，下面将对本发明作进一步的说明。
51.一种愈颜多肽冻干粉制剂，包括愈颜多肽冻干粉和溶媒液，其中，
52.所述愈颜多肽冻干粉包括多种易于肌肤吸收并具有修护作用的肽和易于肽附着的赋形剂；
53.所述溶媒液包括多种具有修护肌肤功能的植物提取物。
54.愈颜多肽冻干粉制剂中，愈颜多肽冻干粉包括0.1-2份寡肽-1、0.1-2份三肽-1、0.1-2 份棕榈酰三肽-5，4-25份甘露糖、0.5-1.0份磷酸氢二钠、0.6-1.2份磷酸二氢钠。
55.进一步地，愈颜多肽冻干粉制剂中的溶媒液包括0.05-0.2份积雪草(centellaasiatica)提取物、0.1-4.4份虎杖(polygonum cuspidatum)根提取物、0.1-9.4 份黄芩(scutellaria baicalensis)根提取物、0.05-5.0份茶(camellia sinensis) 叶提取物、0.05-5.5份光果甘草(glycyrrhiza glabra)根提取物、0.03-5.0份母菊 (chamomilla recutita)花提取物、0.03-5.0份迷迭香(rosmarinusofficinalis)叶提取物。
56.进一步地，溶媒液还包括0.05-1.0份透明质酸钠，以及其他成分，如甘油(1-30份) 或丙二醇(0.5-20份)；美白成分，如烟酰胺(0.5-5份)；助溶成分，如1,2-己二醇(0.2-15 份)；稳定成分，如对羟基苯乙酮(0.2-1.006份)等。各功能性组分及含量按制剂需求选择添加。
57.本发明的愈颜多肽冻干粉制剂的制备方法，包括如下步骤：
58.s1、冻干粉的制备
59.去离子水加热至75-95℃，加入赋形剂，灭菌；冷却到30-40℃，加入易于肌肤吸收，有修护作用的多肽，搅拌、确保完全溶解，用0.22μm除菌过滤出料；灌装和冻干；
60.s2、溶媒液的制备
61.去离子水中加入透明质酸钠、对羟基苯乙酮，均质，加热至75-90℃，灭菌；冷却到 30-40℃，加入植物提取物和保湿组分、美白组分、助溶基质，搅拌混合均匀；陈化和灌装。
62.愈颜多肽冻干粉制备的冻干工艺：
63.一、预冻阶段
64.1、预冻温度
65.预冻温度必须低于物料的共晶点(共熔点)温度5-10℃。每种物料的共晶点温度都需测量，一般为生物物料共晶点温度在-30℃左右。
66.2、预冻时间
67.物料的结冻过程是一个放热过程，需要一定的时间，达到规定的预冻温度之后，还需要保持一定的时间。为使整箱全部结冻，一般在达到规定的预冻温度后，还需要保持2h 左右的时间。
68.3、预冻速率
69.缓慢冻结产生的冰晶较大，快速冻结产生的冰晶较小，对于生物细胞，缓冷对生命体型影响大，速冷影响小。从冰点到物质的共晶点温度之间也需要快冷，否则容易使蛋白质变性，生命体死亡，被称为溶质效应。结冻时形成的冰晶大小影响干燥速率和干燥后产品的溶解度。大冰晶利于升华，但干燥后溶解慢，小冰晶升华慢，干燥后溶解快，能反映出产品的原来结构。
70.二、升华阶段
71.升华阶段时间的长短与下列因素有关：
①
产品的品种：共熔点温度较高的产品容易干燥，升华的时间短些；
②
每瓶内的装量(正常的干燥速率大约为1mm/h)、总装量、玻璃容器的形状、规格；
③
升华时提供的热量；
④
冻干机本身的性能。
72.升华干燥也称为第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰
晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了，此时约除去全部水分的90％左右。
73.产品在升华干燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进行加热。当冻干箱内的真空度降至10pa(可根据制品要求而定)以下，就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。
74.第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同，对赋形剂选择和用量要求各不一样，若控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进行，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝器之间的阀门迅速地关闭1-2秒的时间(切不可太长)。然后又迅速打开，在关闭的瞬间观察冻干箱内的压强升高情况，计下压强升高到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。
75.第一阶段干燥结束可以通过以下现象判断：
76.a.干燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。
77.b.产品温度上升到接近产品共溶点的温度。
78.c.冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变。
79.d.当关闭干燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近(需要预先检查渗漏的速率)。
80.e.当在多歧管上干燥时，容器表面上的冰或水珠消失，其温度达到环境温度。
81.通常在此基础上还要延长30分钟到1小时的时间再转到第二步干燥，以保证没有残留的冰。
82.三.真空压塞阶段
83.冻干结束后，一般要进行全压塞处理，使冻干好以后的多肽愈颜冻干粉能够很好的保护，压塞一般是真空环境中进行的，确保压塞后冻干粉内部处于真空状态。后续出料后进行轧盖。冻干完成后的压塞和轧盖工艺，是确保冻干产品处于无菌隔离和保护状态的关键。
84.上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本
领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。