一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.去氧孕烯是由荷兰欧伽农公司研制的第三代孕激素，其主要用途是与雌激素(如炔雌醇)复配，制备复方口服避孕药。与其他孕激素和雌激素组成的第一代和第二代口服避孕药比较，具有更高的效果及更低的毒副作用。由于去氧孕烯和炔雌醇极易氧化降解，药物稳定性问题增加了该产物开发的难度。
3.us5527543a公开了含一种或多种类固醇药物颗粒的制备方法，该专利为原研产品的美国专利，所述含药颗粒的制备方法包括以下步骤：将一种或多种类固醇及润滑剂溶解于有机溶剂得到含药溶液，所述含药溶液包括抗氧化剂；将含药溶液与稀释剂混合后，再加热除去有机溶剂得到含药颗粒；所述类固醇药物包括去氧孕烯、炔雌醇、炔诺孕酮及炔诺酮中的一种或多种；所述有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种混合溶剂。本专利所述药物颗粒的制备方法需用到有机溶剂配制含药溶液，然后通过加热方式除去有机溶剂；该制备工艺复杂，耗时较长，对设备要求较高，同时产品中存在残留溶剂，从而影响患者服药的安全性。另外加热过程也可能会影响去氧孕烯和炔雌醇的化学稳定性。
4.根据原研产品的说明书可知，原研产品加入抗氧化剂α-生育酚以提高产品的稳定性；因α-生育酚为油状液体，必须通过溶解于有机溶剂才能加入含药颗粒中，说明原研产品无法避免使用有机溶剂。因此，如何开发一种稳定的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，使其可以在较长时间内，同时保证去氧孕烯和炔雌醇的稳定性；以及如何开发一种简单易控的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的生产工艺，使其在缩短工艺时间的同时，避免使用有机溶剂及加热过程，成为目前亟待解决的问题。


技术实现要素：

5.针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用。本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物可以控制去氧孕烯和炔雌醇的氧化降解，提高包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性；本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，通过hplc测定其杂质，在24个月内杂质总量低于活性药物总峰面积的0.1％，有效地维持了活性药物成分的含量，确保了患者的用药安全性和有效性；本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物可以采用简单易控的生产工艺，缩短工艺时间，同时避免使用有机溶剂及加热过程。
6.为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
7.第一方面，本发明提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备原料包括去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐、崩解剂和稀释剂。
8.在本发明中，活性药物成分包括去氧孕烯和炔雌醇。
9.在本发明中，通过添加亚硫酸盐可以控制去氧孕烯和炔雌醇的氧化降解，从而提高包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的总体稳定性。
10.在本发明中，去氧孕烯和炔雌醇的结构式如下所示：
[0011][0012]
在本发明中，与去氧孕烯有关的杂质包括去氧孕烯欧洲药典杂质d，结构式如下所示：
[0013][0014]
在本发明中，与炔雌醇有关的杂质主要包括6α-羟基炔雌醇、6β-羟基炔雌醇、6-氧代炔雌醇和δ9,11-炔雌醇，结构式如下所示：
[0015][0016]
在本发明中，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物按重量百分含量计由以下原料组成：
[0017][0018][0019]
在本发明中，所述去氧孕烯的重量百分含量为0.01-0.5％，例如可以是0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％等。
[0020]
在本发明中，所述炔雌醇的重量百分含量为0.001-0.05％，例如可以是0.001％、0.005％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％、0.05％等。
[0021]
在本发明中，所述亚硫酸盐的重量百分含量为0.05-0.1％，例如可以是0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％等。
[0022]
在本发明中，所述润滑剂的重量百分含量为0.2-1％，例如可以是0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％等。
[0023]
在本发明中，所述崩解剂的重量百分含量为2-10％，例如可以是2％、4％、6％、8％、10％等
[0024]
在本发明中，所述亚硫酸盐包括亚硫酸钾盐和/或亚硫酸钠盐。
[0025]
在本发明中，所述亚硫酸钾盐包括焦亚硫酸钾、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合。
[0026]
优选地，所述亚硫酸钠盐包括焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为焦亚硫酸钠。
[0027]
在本发明中，所述润滑剂包括硬酯酸镁、硬酯酸钙、硬酯酸、二氧化硅、滑石粉、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇或硬脂富马酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为硬酯酸。
[0028]
在本发明中，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钙或羧甲淀粉钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为交联聚维酮。
[0029]
在本发明中，所述稀释剂包括乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉或玉米淀粉中的任意一种或至少两种的组合，优选为乳糖。
[0030]
在本发明中，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的重量为90-110mg/片，例如可以是90mg/片、92mg/片、94mg/片、96mg/片、98mg/片、100mg/片、102mg/片、104mg/片、106mg/片、108mg/片、110mg/片等。
[0031]
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备方法；采用干法混合直接压片工艺，将去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐、润滑剂、崩解剂和稀释剂混合后直接压片，得到包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物。
[0032]
在本发明中，采用干法混合直接压片的工艺，简单易控，可以缩短工艺时间；同时可以避免使用有机溶剂及加热过程。
[0033]
在本发明中，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
[0034]
(1)将去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐和稀释剂过筛；
[0035]
(2)将步骤(1)得到的过筛后的去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐和占稀释剂总重量25-35％(例如可以是25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％等)的稀释剂混合，得到混合物1；
[0036]
(3)将步骤(2)得到的混合物1和占稀释剂总重量25-35％(例如可以是25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％等)的稀释剂混合，得到混合物2；
[0037]
(4)将步骤(3)得到的混合物2和剩余的稀释剂混合，得到混合物3；
[0038]
(5)将步骤(4)得到的混合物3、润滑剂和崩解剂混合，得到混合物4；
[0039]
(6)将步骤(5)得到的混合物4进行压片，得到所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物。
[0040]
在本发明中，步骤(1)中，去氧孕烯、炔雌醇和亚硫酸盐过筛的筛网目数为40-60目，例如可以是40目、50目、60目等；稀释剂过筛的筛网目数为20-30目，例如可以是20目、25目、30目等。
[0041]
在本发明中，步骤(2)中，所述混合的时间为14-20min，例如可以是14min、16min、18min、20min等；所述混合的转速为15-25rpm，例如可以是15rpm、17rpm、19rpm、21rpm、23rpm、25rpm等。
[0042]
在本发明中，步骤(3)中，所述混合的时间为14-20min，例如可以是14min、16min、18min、20min等；所述混合的转速为15-25rpm，例如可以是15rpm、17rpm、19rpm、21rpm、23rpm、25rpm等。
[0043]
在本发明中，步骤(4)中，所述混合的时间为14-20min，例如可以是14min、16min、18min、20min等；所述混合的转速为15-25rpm，例如可以是15rpm、17rpm、19rpm、21rpm、23rpm、25rpm等。
[0044]
在本发明中，步骤(5)中，所述混合的时间为3-7min，例如可以是3min、5min、7min等；所述混合的转速为15-25rpm，例如可以是15rpm、17rpm、19rpm、21rpm、23rpm、25rpm等。
[0045]
作为本发明优选的技术方案，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
[0046]
(1)将去氧孕烯、炔雌醇和亚硫酸盐过40-60目的筛网，将稀释剂过20-30目的筛网；
[0047]
(2)将步骤(1)得到的过筛后的去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐和占稀释剂总重量25-35％的稀释剂混合，在15-25rpm转速下混合14-20min，得到混合物1；
[0048]
(3)将步骤(2)得到的混合物1和占稀释剂总重量25-35％的稀释剂混合，在15-25rpm转速下混合14-20min，得到混合物2；
[0049]
(4)将步骤(3)得到的混合物2和剩余的稀释剂混合，在15-25rpm转速下混合14-20min，得到混合物3；
[0050]
(5)将步骤(4)得到的混合物3、润滑剂和崩解剂混合，在15-25rpm转速下混合3-7min，得到混合物4；
[0051]
(6)将步骤(5)得到的混合物4进行压片，得到所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物
组合物。
[0052]
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物在制备女性避孕药物中的应用。
[0053]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0054]
(1)本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物可以控制去氧孕烯和炔雌醇的氧化降解，提高包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性；
[0055]
(2)本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，通过hplc测定其杂质，在24个月内杂质总量低于活性药物总峰面积的0.1％，有效地维持了活性药物成分的含量，确保了患者的用药安全性和有效性；
[0056]
(3)本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物可以采用简单易控的生产工艺，缩短工艺时间，同时避免使用有机溶剂及加热过程。
附图说明
[0057]
图1为实施例1中所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物在25℃/60％rt保存24个月相关杂质的高效液相色谱图；
[0058]
其中，8为未知杂质3。
[0059]
图2为对比例1中所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物在25℃/60％rt保存24个月相关杂质的高效液相色谱图；
[0060]
其中，1为6α-羟基炔雌醇、2为6β-羟基炔雌醇、3为6-氧代炔雌醇、4为δ9,11-炔雌醇、5为未知杂质1、6为未知杂质2、7为去氧孕烯欧洲药典杂质d、8为未知杂质3、9为未知杂质4。
具体实施方式
[0061]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0062]
以下实施例中各组分来源如下所示：
[0063]
名称规格或厂家去氧孕烯微粉化炔雌醇微粉化焦亚硫酸钠spectrum硬脂酸湖南尔康乳糖kerry交联聚维酮ashland
[0064]
实施例1
[0065]
本实施例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备原料按重量百分含量计包括以下组分：
[0066][0067][0068]
所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
[0069]
(1)将去氧孕烯、炔雌醇和亚硫酸盐过40目的筛网，将稀释剂过20目的筛网；
[0070]
(2)将步骤(1)得到的过筛后的去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐和占稀释剂总重量30％的稀释剂混合，在15rpm转速下混合14min，得到混合物1；
[0071]
(3)将步骤(2)得到的混合物1和占稀释剂总重量30％的稀释剂混合，在15rpm转速下混合14min，得到混合物2；
[0072]
(4)将步骤(3)得到的混合物2和剩余的稀释剂混合，在15rpm转速下混合14min，得到混合物3；
[0073]
(5)将步骤(4)得到的混合物3、润滑剂和崩解剂混合，在15rpm转速下混合3min，得到混合物4；
[0074]
(6)将步骤(5)得到的混合物4进行压片，得到所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物。
[0075]
如图1所示，实施例1中所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物在25℃/60％rt保存24个月相关杂质的高效液相色谱图；8为未知杂质3，从图中可以看出未知杂质3的出峰时间为28.248min。
[0076]
实施例2
[0077]
本实施例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备原料按重量百分含量计包括以下组分：
[0078][0079][0080]
所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
[0081]
(1)将去氧孕烯、炔雌醇和亚硫酸盐过50目的筛网，将稀释剂过25目的筛网；
[0082]
(2)将步骤(1)得到的过筛后的去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐和占稀释剂总重量25％的稀释剂混合，在20rpm转速下混合18min，得到混合物1；
[0083]
(3)将步骤(2)得到的混合物1和占稀释剂总重量25％的稀释剂混合，在20rpm转速下混合18min，得到混合物2；
[0084]
(4)将步骤(3)得到的混合物2和剩余的稀释剂混合，在20rpm转速下混合18min，得到混合物3；
[0085]
(5)将步骤(4)得到的混合物3、润滑剂和崩解剂混合，在20rpm转速下混合5min，得到混合物4；
[0086]
(6)将步骤(5)得到的混合物4进行压片，得到所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物。
[0087]
实施例3
[0088]
本实施例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备原料按重量百分含量计包括以下组分：
[0089][0090][0091]
所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
[0092]
(1)将去氧孕烯、炔雌醇和亚硫酸盐过60目的筛网，将稀释剂过30目的筛网；
[0093]
(2)将步骤(1)得到的过筛后的去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐和占稀释剂总重量的35％的稀释剂混合，在25rpm转速下混合20min，得到混合物1；
[0094]
(3)将步骤(2)得到的混合物1和占稀释剂总重量的35％的稀释剂混合，在25rpm转速下混合20min，得到混合物2；
[0095]
(4)将步骤(3)得到的混合物2和剩余的稀释剂混合，在25rpm转速下混合20min，得到混合物3；
[0096]
(5)将步骤(4)得到的混合物3、润滑剂和崩解剂混合，在25rpm转速下混合7min，得到混合物4；
[0097]
(6)将步骤(5)得到的混合物4进行压片，得到所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物。
[0098]
实施例4
[0099]
本实施例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，与实施例1的区别仅在于，焦亚硫酸钠的重量百分含量为0.2％；其他制备原料和制备方法同实施例1。
[0100]
实施例5
[0101]
本实施例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，与实施例1的区别仅在于，焦亚硫酸钠的重量百分含量为0.03％；其他制备原料和制备方法同实施例1。
[0102]
实施例6
[0103]
本实施例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，与实施例1的区别仅在于，将焦亚硫酸钠替换为同等重量百分含量的亚硫酸钠；其他制备原料和制备方法同实施例1。
[0104]
对比例1
[0105]
本对比例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，与实施例1的区别仅在于，不含有焦亚硫酸钠，其他制备原料和制备方法同实施例1。
[0106]
图2为对比例1中所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物在25℃/60％rt保存24个月相关杂质的高效液相色谱图；
[0107]
其中，1为6α-羟基炔雌醇，保留时间为6.984min；2为6β-羟基炔雌醇，保留时间为7.583min；3为6-氧代炔雌醇，保留时间为11.505min；4为δ9,11-炔雌醇，保留时间为20.369min；5为未知杂质1，保留时间为25.646min、6为未知杂质2，保留时间为27.991min；7为去氧孕烯欧洲药典杂质d，保留时间为28.262min；8为未知杂质3，保留时间为28.646min；9为未知杂质4，保留时间为29.732min。
[0108]
对比例2
[0109]
本对比例提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，与实施例1的区别仅在于，将焦亚硫酸钠替换为同等重量百分含量的维生素c，其他制备原料和制备方法同实施例1。
[0110]
测试例
[0111]
包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物稳定性测试
[0112]
测试样本：实施例1-6和对比例1-2提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物；
[0113]
测试方法：在25℃，相对湿度为60％(25℃/60％rt)的条件下将包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物保存24个月，包装条件为铝塑包装，使用高效液相色谱法(hplc)分别测定0天和24个月样品中有关物质的量；
[0114]
hplc色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈:水＝1:3为流动相a，乙腈:水＝3:1为流动相b，乙腈:水＝98:2为流动相c，按下表进行线性梯度洗脱；uv 210nm；柱温：50℃；进样体积：25μl。
[0115][0116]
其中，单个未知杂质中：
[0117]
未知杂质1：相对于炔雌醇的保留时间为1.19
±
0.02；未知杂质2：相对于炔雌醇的保留时间为1.30
±
0.02；未知杂质3：相对于炔雌醇的保留时间为1.33
±
0.02；未知杂质4：相对于炔雌醇的保留时间为1.38
±
0.02；
[0118]
测试结果如表1所示，其中杂质的量以占活性药物总峰面积的百分比(％)计，杂质总量四舍五入保留一位小数：
[0119]
表1
[0120]
[0121][0122]
其中，“bql”表示杂质的量低于定量限，
“‑”
表示未检测到。
[0123]
由表1数据可知，本发明(实施例1-6)提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，在存放24个月后，6α-羟基炔雌醇的量始终在定量限以下，6β-羟基炔雌醇的量在bql-0.14％，6-氧代炔雌醇的量在bql-0.20％，δ9,11-炔雌醇的量在bql-0.11％，去氧孕烯欧洲药典杂质d的量在bql-0.34％，未知杂质1的量在0-0.09％，未知杂质2的量在0-0.12％，未知杂质3的量在0.05-0.11％，未知杂质4的量在0-0.20％，杂质总量在0.1-1.3％。
[0124]
由表1数据可知，采用本发明优选的技术方案(实施例1-3)提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，在存放24个月后，炔雌醇相关杂质的量和去氧孕烯相关杂质的量均在定量限以下，未知杂质1、2和4均未检测到，未知杂质3的量只有0.05％，杂质总量控制在0.1％，说明组合物中加入一定量的焦亚硫酸钠可以控制降解产物的生成。
[0125]
通过实施例1和实施例4-5的对比可知，当亚硫酸盐重量百分含量偏高，并不能提
高维持包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性的能力；当亚硫酸盐重量百分含量偏低，维持包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性的作用降低。
[0126]
通过实施例1和实施例6的对比可知，将焦亚硫酸钠替换为亚硫酸钠，维持包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性的效果变差。
[0127]
通过实施例1和对比例1的对比可知，当不添加亚硫酸盐，包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物存放24个月后，炔雌醇和去氧孕烯均发生了氧化降解，且未知杂质的量增加，总杂已达到3.3％。
[0128]
通过实施例1和对比例2的对比可知，将焦亚硫酸钠替换为同等重量百分含量的维生素c时，维持包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性的作用降低。
[0129]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围。