一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物的制作方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说，涉及羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物。


背景技术：

2.乳腺癌是女性中最常见的癌症。乳腺癌根据雌激素受体(er)表达可分为er阳性及er阴性，根据基因分析又可分为luminal a型，luminal b型，基底细胞样型，her-2过表达型及normal-like等不同分子型。在美国，每年有千分之二的女性被确诊为乳腺癌，其中三分之二为雌激素受体(er)阳性。er阳性肿瘤会增加，而er阴性肿瘤会每年减少2％。er阳性乳腺癌患者总体化疗反应较差，因此推荐使用辅助内分泌治疗。
3.哌柏西利在美国的适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(er /her2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病，并于2013年4月被美国fda授予“突破性疗法”认证。此化合物及其盐的结构和制备方法在国际申请公开号为wo2003/062236的公开文本和美国专利no.6,936,612中已有描述。在国际申请公开号为wo2005/005426的公开文本和美国专利no.7,345,171和no.7,863,278中也描述了游离碱和各种酸的盐的制备方法。在药物开发过程中发现羟乙磺酸哌柏西利的固态性质不好，生产规模环境下更难控制其均匀性，辉瑞公司选择哌柏西利游离碱形式上市生产。然而哌柏西利游离碱在水中的溶解度很差，导致生物利用度低，不利于人体的吸收。
4.药物的口服生物利用度是药物在口服施用之后被吸收到血流内的程度。
5.胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成，胃肠道生理和药物吸收情况见下表1。
6.表1胃肠道生理和药物吸收情况
7.部位ph膜血流量表面积转运时间胃1-3正常丰富小30-40分钟小肠(十二指肠段)6-6.5正常丰富大约6s小肠(空肠和回肠段)5-7正常丰富大3-5小时大肠5.5-7-丰富较大长达24小时
8.正常人每日分泌胃液的量为1.5-2.5l，空腹时胃液的ph为0.9-1.5，有利于弱酸性药物的吸收。水和食物会影响胃液ph，疾病也会影响胃液ph，一些药物也会影响胃液的分泌和胃液的ph。
9.多数有机药物均为弱碱性或弱酸性物质，消化道的不同ph变化，均影响药物的解离状态。分子型药物比离子型药物易于吸收，所以消化道内分泌ph会影响药物吸收。
10.胃肠道蠕动，可以使得食物和药物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使药物与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。
11.若胃内容物粘度低，渗透压低时，一般胃空速率较大。随着内容物的粘度和渗透压增高时，胃排空速率减小，胃内滞留时间延长。
12.食物影响药物吸收的因素有：1、消耗胃肠内水分，使得胃肠道内体液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；2、增加胃肠道内容物粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，使药物吸收变慢；3、延长胃排空时间；4、食物特别是脂肪，能够促进胆汁分泌，增加难溶药物的吸收；5、改变胃肠道ph，影响弱酸弱碱性药物的吸收；6、与药物产生物理或者化学相互作用，影响吸收。
13.已有的临床试验也表明羟乙磺酸哌柏西利餐前餐后的生物利用度不同。原研公司辉瑞制药在健康受试者中评价了羟乙磺酸哌柏西利单次给药的药代动力学。几项主要研究的汇总数据如下表2，餐前餐后服用效果存在差异，餐后给药比餐前给药的cmax提高7％，auc
inf
提高了约9％。食物增加了药物在胃液中停留时间，从而增加生物利用度。究其根本原因在于肠胃中ph环境不同，因而羟乙磺酸哌柏西利溶出释放情况不一致，导致了生物利用不同。因而，如果可以提高中性及弱碱性条件下羟乙磺酸哌柏西利溶出情况，对于羟乙磺酸哌柏西利应用于人体，治疗相关疾病将大有益处。
14.表2健康受试者单次口服125mg羟乙磺酸哌柏西利的药代动力学参数
[0015][0016]
auc
(1-10)
＝给药后0-10小时内药时曲线下面积；auc
inf
＝药时曲线下面积；cl/f＝表观口服清除率；c
max
＝最大血浆浓度；nc＝未计算；t
1/2
＝血浆半衰期；t
max
＝达峰时间；vz/f＝表观分布容积。
[0017]
除t
max
为中位数(范围)和t
1/2
为算术平均值(
±
标准偏差)外，所有pk参数值均为几何平均值(cv％)；a进食中脂餐1h后给药，并于给药2h后再次进食中脂餐。


技术实现要素：

[0018]
1.要解决的问题
[0019]
为了提高羟乙磺酸哌柏西利餐前服用的生物利用度，本发明提供了一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物，它可以实现羟乙磺酸哌柏西利在中性及弱碱性条件下溶出与酸性条件下等效，从而能够降低体内ph环境对药物释放的影响，克服药品必须餐前或必须餐后服用的限制，餐前、餐后均可服用，顺应性增强，在服用时候不存在餐前餐后服用的效果不同的限制。
[0020]
2.技术方案
[0021]
为了解决上述问题，申请人对羟乙磺酸哌柏西利溶解度进行了研究，羟乙磺酸哌柏西利为ph依赖型药物，在酸性胃液中有较好的解离度，能够被有效吸收。但是在空腹情况下，很快进入肠道，ph环境变为中性及碱性，而羟乙磺酸哌柏西利在ph6.8条件下溶解度非常低，其溶解性会影响其吸收情况，这非常不利于羟乙磺酸哌柏西利的吸收利用。为提高羟乙磺酸哌柏西利在中性及碱性条件下的溶出情况，本发明所采用的技术方案如下：
[0022]
一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物，包括以质量份数计的如下组分：
[0023][0024]
优选地，所述组合物采用桨法，在50rpm，溶出温度37
±
0.5℃下，在900ml的ph6.8磷酸缓冲盐介质条件下测试时60min羟乙磺酸哌柏西利的释放度大于等于60％。需要说明的是，本发明中的释放度指标的考察包括对组合物、或由组合物制成的任何制剂形式的释放度考察，如片剂、胶囊等。当采用装入胶囊形式的上述组合物采用桨法，在50rpm，溶出温度37
±
0.5℃下，在900ml的ph6.8磷酸缓冲盐介质条件下测试时60min羟乙磺酸哌柏西利的释放度大于等于60％时，毋庸置疑的是，直接采用胶囊中的组合物进行同样的测试时，60min羟乙磺酸哌柏西利的释放度也满足大于等于60％的情形。
[0025]
优选地，所述组合物采用桨法，在50rpm，溶出温度37
±
0.5℃下，在900ml的ph1.2盐酸介质条件下测试时15min羟乙磺酸哌柏西利的释放度大于等于85％。
[0026]
经过研究发现羟乙磺酸哌柏西利的粒径大小影响产品的体外释放行为，粒径减小，组合物中羟乙磺酸哌柏西利在ph6.8条件下体外释放加快，体外释放行为也将影响体内吸收，因此，进一步地，所述羟乙磺酸哌柏西利的原料粒径d90范围为3-60μm，优选d90范围为3-30μm，进一步优选d90范围为3-20μm。
[0027]
进一步地，可采用在羟乙磺酸哌柏西利原料制备过程中控制羟乙磺酸哌柏西利的粒径，或将制备得到的羟乙磺酸哌柏西利原料采用粉碎、研磨或微粉化等工艺实现羟乙磺酸哌柏西利粒径控制。
[0028]
进一步地，优选在羟乙磺酸哌柏西利原料制备过程中控制羟乙磺酸哌柏西利的粒径。
[0029]
进一步地，所述组合物中羟乙磺酸哌柏西利的质量份数优选为30-45份。
[0030]
进一步地，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇或磷酸氢钙中的一种或者几种。
[0031]
进一步地，所述稀释剂质量份数为40-70份，优选为50-60份。
[0032]
进一步地，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙或低取代羟丙纤维素中的一种或者几种联合使用。
[0033]
进一步地，所述崩解剂质量份数为1-15份，优选为3-10份。
[0034]
进一步地，所述助流剂任意选自二氧化硅、滑石粉或聚乙二醇中的一种或者几种，优选为二氧化硅。
[0035]
进一步地，所述助流剂质量份数为0-10份，优选为0.5-5份。
[0036]
进一步地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙或硬脂酸中的一种或者几种，优选为硬脂酸镁。
[0037]
进一步地，所述润滑剂质量份数为0.1-10份，优选为0.5-4份。
[0038]
进一步地，所述羟乙磺酸哌柏西利与预混的稀释剂的质量比例在1:0.8-2.0之间。
[0039]
一种药物，包含前述的羟乙磺酸哌柏西利的组合物，所述组合物经制粒后，得到的
颗粒振实密度为0.55-0.72g/ml，休止角小于等于44
°
。
[0040]
进一步地，所述振实密度为0.62-0.69g/ml。
[0041]
3.有益效果
[0042]
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
[0043]
(1)本发明的羟乙磺酸哌柏西利组合物中采用桨法，在50rpm，溶出温度37
±
0.5℃下，在900ml的ph6.8磷酸缓冲盐介质条件下测试时60min羟乙磺酸哌柏西利的释放度大于等于60％，与ph1.2时等效，降低了体内ph环境对药物释放的影响，克服药品必须餐后服用的限制，该羟乙磺酸哌柏西利组合物制成的药物餐前、餐后均可服用，服用时不存在餐前餐后的效果不同的限制，顺应性增强；
[0044]
(2)经过研究发现羟乙磺酸哌柏西利的粒径大小影响产品的体外释放行为，粒径减小，如当组合物中羟乙磺酸哌柏西利的粒径d90范围为3-60μm时，羟乙磺酸哌柏西利在ph6.8条件下体外释放加快，60min释放度达到60％以上；
[0045]
(3)本发明通过稀释剂、崩解剂、润滑剂以及任选地助流剂与羟乙磺酸哌柏西利形成特定组分和比例的组合物，能够保证羟乙磺酸哌柏西利在ph6.8条件下60min的释放度达到60％以上；
[0046]
(4)羟乙磺酸哌柏西利流动性较差，粉末疏松，在胶囊填充时，尤其进行大规模的商业化批次的胶囊填充时，会出现流动性较差难以高速自动填充的情形；经研究发现，采用将羟乙磺酸哌柏西利与药学上可接受的辅料进行制粒，并控制制粒得到的颗粒振实密度为0.55-0.72g/ml，休止角小于等于44
°
，可以较好地解决这一难题；进一步优选制粒得到的颗粒振实密度在0.62～0.69g/ml范围之内，能够得到流动性好、易于填充加工的组合物样品。
附图说明
[0047]
图1为ph1.2介质中实施例1的不同粒径原料制备样品和游离碱形式哌柏西利胶囊释放曲线；
[0048]
图2为ph6.8介质中实施例1的不同粒径原料制备样品和游离碱形式哌柏西利胶囊释放曲线；
[0049]
图3为ph1.2介质中实施例2的不同粒径原料制备样品和游离碱形式哌柏西利胶囊释放曲线；
[0050]
图4为ph6.8介质中实施例2的不同粒径原料制备样品和游离碱形式哌柏西利胶囊释放曲线；
[0051]
图5为ph1.2介质中实施例9中5批样品释放曲线；
[0052]
图6为ph6.8介质中实施例9中5批样品释放曲线。
具体实施方式
[0053]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0054]
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0055]
如本文所使用，术语“约”用于提供与给定术语、度量或值相关联的灵活性和不精确性。本领域技术人员可以容易地确定具体变量的灵活性程度。
[0056]
份数、浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了方便和简洁而使用，并且应当灵活地解释为不仅包括明确叙述为范围极限的数值，而且还包括涵盖在所述范围内的所有单独的数值或子范围，就如同每个数值和子范围都被明确叙述一样。例如，约1至约4.5的数值范围应当被解释为不仅包括明确叙述的1至约4.5的极限值，而且还包括单独的数字(诸如2、3、4)和子范围(诸如1至3、2至4等)。相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，诸如“小于约4.5”，应当将其解释为包括所有上述的值和范围。此外，无论所描述的范围或特征的广度如何，都应当适用这种解释。
[0057]
任何方法或过程权利要求中所述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中提出的顺序。仅在特定权利要求限制中存在以下所有条件的情况下，才采用方法 功能或步骤 功能的限制：a)明确叙述“用于......的方法”或“用于......的步骤”；b)明确叙述相应的功能。因此，本发明的范围应当仅由所附权利要求及其合法等同物来确定，而不是由本文给出的描述和实例来确定。
[0058]
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
[0059]
申请人首先对羟乙磺酸哌柏西利溶解度进行了研究，考察了羟乙磺酸哌柏西利在水、ph1.0盐酸溶液、ph6.8磷酸盐缓冲液和ph4.5醋酸盐缓冲液中的溶解度(见表3)。发现羟乙磺酸哌柏西利为ph依赖型药物，在酸性胃液中有较好的解离度，能够被有效吸收。但是在空腹情况下，很快进入肠道，ph环境变为中性及弱碱性，而羟乙磺酸哌柏西利在ph6.8条件下溶解度非常低，其溶解性会影响其吸收情况，这非常不利于羟乙磺酸哌柏西利的吸收利用。
[0060]
表3羟乙磺酸哌柏西利在不同ph下的溶解度数据
[0061][0062]
实施例1
[0063]
处方组成如下：
[0064][0065]
制备工艺：
[0066]
本实施例中，为考察粒径对产品体外释放行为的差异，采用羟乙磺酸哌柏西利原料粒径分别为：d90为3μm，20μm，30μm，60μm，80μm，120μm(原料粒径测定采用sympatec公司的激光粒度仪，型号为helos/br-rodos/t4&cuvette粒度测试仪测试得到，测试参数为：选择分散系统为rodod/t4,，镜头选择r5(0.5μm-875μm)，设置进样器为vibri，进样速率为20％-90％，分散压力为3.5bar-4.5bar，下同)，该不同粒径的羟乙磺酸哌柏西利通过合成获得，按上述的处方组成并通过以下方法制备胶囊：
[0067]
1.原辅料准备
[0068]
将羟乙磺酸哌柏西利原料(粒径分别为：d90为3μm，20μm，30μm，60μm，80μm，120μm)、微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛，乳糖、胶态二氧化硅、硬脂酸镁分别过80目筛后备用。
[0069]
2.预混
[0070]
按处方量分别称取羟乙磺酸哌柏西利和微晶纤维素预混后，过40目筛，将预混物和乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅加入三维运动混合机中混合15min；
[0071]
3.干法制粒
[0072]
设置干法制粒机参数后，将步骤2得到的混合物进行干法制粒；
[0073]
4.总混
[0074]
将硬脂酸镁和干法制粒后得到的颗粒加入三维运动混合机中，总混10min，混合均匀；
[0075]
5.胶囊填充
[0076]
采用胶囊填充机将总混后的颗粒进行胶囊填充，采用0#胶囊(本实施例中采用明胶空心胶囊，生产厂家为苏州胶囊)，填充量为450mg。
[0077]
得到的样品记为样品1-1(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为3μm)，样品1-2(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为20μm)，样品1-3(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为30μm)，样品1-4(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为60μm)，样品1-5(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为80μm)，样品1-6(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为120μm)。
[0078]
实施例2
[0079]
处方组成如下：
[0080][0081]
制备工艺：
[0082]
本实施例中，为考察粒径对产品体外释放行为的差异，采用羟乙磺酸哌柏西利原料粒径分别为：d90为3μm，d90为20μm，d90为60μm，其中粒径d90为3μm的原料采用气流粉碎获得，粒径d90为20μm和粒径d90为60μm的原料分别通过合成获得，三种情形下以上述的处
方组成并通过以下方法制备胶囊：
[0083]
1.原辅料准备
[0084]
将羟乙磺酸哌柏西利原料、微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛，乳糖、胶态二氧化硅、硬脂酸镁分别过80目筛后备用。
[0085]
2.预混
[0086]
按处方量分别称取羟乙磺酸哌柏西利和微晶纤维素预混后，过40目筛，将预混物和乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅加入三维运动混合机中混合15min；
[0087]
3.干法制粒
[0088]
设置干法制粒机参数后，将步骤2得到的混合物进行干法制粒；
[0089]
4.总混
[0090]
将硬脂酸镁和干法制粒后得到的颗粒加入三维运动混合机中，总混10min，混合均匀；
[0091]
6.胶囊填充
[0092]
采用胶囊填充机将总混后的颗粒进行胶囊填充，采用1#胶囊(本实施例中采用明胶空心胶囊，生产厂家为苏州胶囊)，填充量为360mg。
[0093]
得到的样品记为样品2-1(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为3μm)，样品2-2(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为20μm)，样品2-3(羟乙磺酸哌柏西利原料d90为60μm)。
[0094]
将实施例1和实施例2中不同原料粒径制备的样品分别在ph1.2盐酸介质，900ml，50rpm；以及在ph6.8磷酸缓冲盐介质，900ml，50rpm条件下，采用桨法，在不同时间点取样考察释放度，进行体外释放行为研究。
[0095]
不同粒径原料制备产品释放度测定结果表明：
[0096]
(1)取本发明实施例1不同粒径原料制备的胶囊样品及辉瑞公司生产的游离碱形式的哌柏西利胶囊(ibrance市售产品，规格125mg)，进行体外释放行为研究，ph1.2释放曲线如图1(采用相同种类的胶囊壳，可以排除胶囊壳对释放度的影响)，结果表明不同粒径原料制备的样品，在ph1.2介质中释放行为与游离碱形式的哌柏西利胶囊基本一致，15min溶出度均大于85％；但在ph6.8介质中，如图2所示，辉瑞公司生产的游离碱形式的哌柏西利胶囊(ibrance市售产品，规格125mg)360min的释放度仍不超过20％，这也与先前的研究相吻合，游离碱形式的哌柏西利胶囊适合于餐后服用，餐前服用生物利用度较差；相比之下，由d90在3-120μm的羟乙磺酸哌柏西利原料制备而成的组合物的胶囊在ph6.8介质中均表现出高于游离碱形式的哌柏西利胶囊的释放度。随着羟乙磺酸哌柏西利原料粒径不同，释放行为不同，随着粒径的增加，释放减慢。其中，d90在3-60μm的羟乙磺酸哌柏西利原料制备而成的组合物的胶囊在60min的释放度基本一致且均已超过60％。
[0097]
(2)取本发明实施例2中不同粒径原料制备的胶囊样品，进行体外释放行为研究，ph1.2释放曲线如图3所示，结果表明不同粒径原料制备的胶囊样品和游离碱形式的哌柏西利胶囊，在ph1.2介质中释放行为基本一致，15min释放度均大于85％；而在ph6.8介质中，如图4所示，辉瑞公司生产的游离碱形式的哌柏西利胶囊(ibrance市售产品，规格125mg)360min的释放度仍不超过20％，相比之下，由d90在3-60μm的羟乙磺酸哌柏西利原料制备而成的组合物的胶囊在ph6.8介质中均表现出高于游离碱形式的哌柏西利胶囊的释放度。随着羟乙磺酸哌柏西利原料粒径不同，释放行为基本一致，60min释放度均已超过60％，故羟
乙磺酸哌柏西利原料粒径范围控制在3-60μm均可以实现餐前服用时也具有较好的生物利用度的效果。羟乙磺酸哌柏西利原料粒径d90在3-20μm之间，释放速率较快，因而为更为优选的粒径范围。
[0098]
实施例1(规格为羟乙磺酸哌柏西利160.23mg)与实施例2(规格为羟乙磺酸哌柏西利128.18mg)相比，不同规格在ph1.2和ph6.8条件下表现出的释放度基本一致。
[0099]
实施例3
[0100]
处方组成如下：
[0101][0102]
1.原辅料准备
[0103]
将羟乙磺酸哌柏西利原料(d90为31μm)、微晶纤维素、交联聚维酮分别过40目筛，乳糖、胶态二氧化硅、硬脂酸镁分别过80目筛后备用；
[0104]
2.预混
[0105]
按处方量分别称取羟乙磺酸哌柏西利和微晶纤维素预混后，过40目筛，将预混物和乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅加入三维运动混合机中混合15min；
[0106]
3.干法制粒
[0107]
设置干法制粒机参数后，将步骤2得到的混合物进行干法制粒；
[0108]
4.总混
[0109]
将硬脂酸镁和干法制粒后得到的颗粒加入三维运动混合机中，总混10min，混合均匀；
[0110]
5.胶囊填充
[0111]
采用胶囊填充机将总混后的颗粒进行胶囊填充，采用2#胶囊(本实施例中采用明胶空心胶囊，生产厂家为苏州胶囊)，填充量为270mg。
[0112]
采用与前述相同的释放度测定方法对本实施例中的胶囊分别进行ph1.2和ph6.8条件下的释放度测试，结果表明，本实施例制备的胶囊在ph1.2条件下释放行为与游离碱形式胶囊基本一致，但ph6.8条件下释放速率快于游离碱形式，60min释放度大于60％。
[0113]
实施例4
[0114]
处方组成如下：
[0115][0116]
具体制备工艺及胶囊规格同上述实施例1。
[0117]
采用与前述相同的释放度测定方法对本实施例中的胶囊分别进行ph1.2和ph6.8条件下的释放度测试，结果表明，本实施例制备的胶囊在ph1.2条件下释放行为与游离碱形式胶囊基本一致，但ph6.8条件下释放速率快于游离碱形式，60min释放度大于60％。
[0118]
实施例5
[0119]
处方组成如下：
[0120][0121]
具体制备工艺及胶囊规格同上述实施例2。
[0122]
采用与前述相同的释放度测定方法对本实施例中的胶囊分别进行ph1.2和ph6.8条件下的释放度测试，结果表明，本实施例制备的胶囊在ph1.2条件下释放行为与游离碱形式胶囊基本一致，但ph6.8条件下释放速率快于游离碱形式，60min释放度大于60％。
[0123]
实施例6
[0124]
处方组成如下：
[0125][0126]
具体制备工艺及胶囊规格同上述实施例3。
[0127]
采用与前述相同的释放度测定方法对本实施例中的胶囊分别进行ph1.2和ph6.8条件下的释放度测试，结果表明，本实施例制备的胶囊在ph1.2条件下释放行为与游离碱形式胶囊基本一致，但ph6.8条件下释放速率快于游离碱形式，60min释放度大于60％。
[0128]
实施例7
[0129]
处方组成如下：
[0130][0131]
具体制备工艺同上述实施例1，采用1#胶囊(本实施例中采用明胶空心胶囊，生产厂家为苏州胶囊)，填充量为386mg。
[0132]
采用与前述相同的释放度测定方法对本实施例中的胶囊分别进行ph1.2和ph6.8条件下的释放度测试，结果表明，本实施例制备的胶囊在ph1.2条件下释放行为与游离碱形式基本一致，但ph6.8条件下释放速率快于游离碱形式，60min释放度大于60％。
[0133]
实施例8
[0134]
处方组成如下：
[0135][0136][0137]
具体制备工艺同上述实施例1，采用2#胶囊(本实施例中采用明胶空心胶囊，生产厂家为苏州胶囊)，填充量为256mg。
[0138]
采用与前述相同的释放度测定方法对本实施例中的胶囊分别进行ph1.2和ph6.8条件下的释放度测试，结果表明，本实施例制备的胶囊在ph1.2条件下释放行为与游离碱形式基本一致，但ph6.8条件下释放速率快于游离碱形式，60min释放度大于60％。
[0139]
实施例9
[0140]
处方组成如下：
[0141][0142]
制备工艺：
[0143]
1.原辅料准备
[0144]
羟乙磺酸哌柏西利、微晶纤维素、交联聚维酮过40目筛，磷酸氢钙、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛后备用。
[0145]
2.预混
[0146]
按处方量分别称取羟乙磺酸哌柏西利和微晶纤维素预混后，过40目筛，
[0147]
3.混合
[0148]
将预混物和磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙加入三维运动混合机中混合15min；
[0149]
4.干法制粒
[0150]
设置干法制粒机参数后，将步骤3得到的混合物进行干法制粒，压辊压力分别设置25-35kg/cm3，35-45kg/cm3，45-55kg/cm3，55-65kg/cm3，65-70kg/cm3制备五批干法制粒样品；
[0151]
5.总混
[0152]
将胶态二氧化硅、硬脂酸镁分别和三批干法制粒后得到的颗粒加入三维运动混合机中，总混10min，混合均匀；
[0153]
6.胶囊填充
[0154]
采用胶囊填充机将总混后的颗粒进行胶囊填充，采用1#胶囊(本实施例中采用明胶空心胶囊，生产厂家为苏州胶囊)，填充量为360mg。
[0155]
采用干法制粒设置不同压辊压力制备颗粒后填充胶囊工艺制备5批样品9-1、9-2、9-3、9-4、9-5，分别对颗粒性状(休止角，松密度，振实密度)、成品含量均匀度等指标进行考察，结果表明采用五种不同压辊压力干法制粒制备的样品均能较好的填充。药典要求在ph1.2介质中，30分钟内释放度≥80％(q)标称量，因此考察了在ph1.2介质中上述各批样品(9-1、9-2、9-3、9-4、9-5)的释放度，结果表明样品释放均合格。结果见下表4和图5：
[0156]
表4
[0157][0158]
以上研究数据说明，本发明的处方混粉在压辊压力25-65kg/cm3，混粉休止角在36-38
°
之间，且颗粒振实密度在0.62-0.72g/cm3之间，干法制粒可压性较好，制备的颗粒混粉流动性较好，易填充于胶囊，填充工艺稳定，填充的胶囊差异较小，样品的含量均匀度均符合2015版药典0941含量均匀度检查法要求，崩解时间小于15min，随着压力进一步增加，崩解时间增加，导致溶出速率减慢。
[0159]
图5表明本发明的处方混粉在压辊压力25-65kg/cm3下，干法制粒后颗粒填充于胶囊，制备的样品在ph1.2介质中的体外释放行为与游离碱形式的胶囊基本一致。由图6所示，9-1～9-5的五个样品在ph6.8条件下的释放度曲线表明，样品9-1～9-5在ph6.8条件下60min释放度大于60％，且释放速率快于游离碱形式胶囊样品。
[0160]
故采用与实施例中相同的干法制粒机进行干法制粒过程中压辊压力控制范围在25-65kg/cm3之间时，能够得到流动性好、易于填充胶囊且在ph6.8条件下60min释放度也能大于60％的样品。
[0161]
实施例10
[0162]
处方组成如下：
[0163][0164]
制备工艺：
[0165]
1.原辅料准备
[0166]
羟乙磺酸哌柏西利、微晶纤维素、交联聚维酮过40目筛，乳糖、胶态二氧化硅、硬脂酸镁过80目筛后备用。
[0167]
2.混合
[0168]
按处方量分别称取羟乙磺酸哌柏西利、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、胶态二氧化硅加入三维运动混合机中混合15min；
[0169]
3.干法制粒
[0170]
设置干法制粒机参数后，将步骤2得到的混合物进行干法制粒；
[0171]
4.总混
[0172]
将硬脂酸镁和干法制粒后得到的颗粒加入三维运动混合机中，总混10min，混合均匀；
[0173]
5.胶囊填充
[0174]
采用胶囊填充机将总混后的颗粒进行胶囊填充，采用0#胶囊(本实施例中采用明胶空心胶囊，生产厂家为苏州胶囊)，填充量为450mg。
[0175]
采用本实施例中的方法制备得到的颗粒，混粉休止角为44
°
，松密度为0.509g/cm3，振实密度为0.567g/cm3，且装量差异(限度要求
±
7.5％)在-5.5％～5.9％范围内，含量均匀度(限度要求a 2.2s≤15)为14.3，颗粒流动性较好，胶囊能够较好填充。
[0176]
采用与前述相同的释放度测定方法对本实施例中的胶囊分别进行ph1.2和ph6.8条件下的释放度测试，结果表明，本实施例制备的胶囊在ph1.2条件下释放行为与游离碱形式胶囊基本一致，但ph6.8条件下释放速率快于游离碱形式，60min释放度大于60％。
[0177]
以上内容是对本发明及其实施方式进行了示意性的描述，该描述没有限制性，实施例中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的实施方式并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。