本发明涉及阿片类药物(特别是吗啡及其盐)的低剂量速释口服药物形式，并涉及其制备方法。
背景技术：
阿片类药物(特别是吗啡)用于治疗中度至重度疼痛。吗啡也用于治疗慢性疼痛。口分散片或ODT代表完全膨胀的盖仑制剂形式，其在过去几年中已经发展了很多。实际上，口分散片具有许多优点并且特别适用于吞咽困难的患者，例如儿童和老年人。然而，这些人群不是唯一经历吞咽问题的人群，因为约30％-50％的人群受此问题影响。口分散片也适用于不易接近水的个体，特别是在旅行期间。所述片剂的另一个优点是它们允许实际和不连续的使用。因此，即使口分散片仍然是患者所喜欢的非常广泛的形式，特别是对于其实际和快速的使用，申请人进行的研究已经表明片剂在口中的味道和感觉对于患者来说似乎是非常重要的参数，因此味道差和/或不愉快的口感是不依从药物治疗的主要原因之一，因此不成功。为了能够快速崩解，口分散片具有孔结构并且在低于常规片剂的压力下压缩，缺点是它们可能更易碎并且难以操作。在专利申请WO01/19336中，所述口分散片通过直接压缩获得。然而，这种直接压缩方法并不总是完全令人满意，特别是在由此获得的片剂的易碎性和崩解时间方面。以TakedaChemicalIndustries名义的专利申请WO00/06126公开了一种ODT形式，其可含有非阿片类活性成分、糖和5-7％的羟丙基纤维素。活性成分的量为0.01-70重量份。ODT片剂由包衣颗粒制备。以TakedaChemicalIndustries名义的专利申请WO00/78292公开了一种ODT形式，其可在其核中含有吗啡并由甘露醇制备。活性成分的量为0.01-70重量份。该申请还公开了微晶纤维素作为粘合剂和交聚维酮作为崩解剂的用途。由EurandInc.提交的专利申请WO2009/086046公开了一种ODT形式，其可以在其核中含有吗啡。该申请还公开了作为粘合剂的聚维酮或HPC，作为崩解剂的交聚维酮，作为稀释剂的微晶纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁。以本申请人名义的专利申请WO2007/141328描述了舌下片剂，其包含核上包衣的低剂量活性成分。然而，目前仍然存在某些限制口分散片工业发展的特征，特别是低剂量的活性成分含量均匀性。表述“低剂量的活性成分”是指相对于片剂的总重量为0.1-5重量％，优选0.2-3重量％并且甚至更优选0.5-1.5重量％的活性成分的剂量，其中每片的活性成分含量为7-0.5mg，优选5.5-1.5mg，甚至更优选约5mg、2.5mg或1mg。因此，目前证明有必要提供一种含有低剂量阿片类药物，特别是吗啡或其盐的口分散片，其即使在低剂量下也表现出含量均匀性，以及令人愉快的口感。发明概述申请人现已令人惊讶地发现，通过非常特定的制剂，可以在工业上获得含有低剂量阿片类药物的口分散片，其表现出令人满意的含量均匀性、快速崩解时间和完全令人满意的口腔可接受性。因此，提供了低剂量口分散阿片类药物片剂，其包含：相对于片剂总重量的10-30重量％，优选15-25重量％并且甚至更优选约20重量％的阿片类药物颗粒，和相对于片剂总重量的70-90重量％，优选75-85重量％并且甚至更优选约80重量％的压缩赋形剂的混合物，所述颗粒包含相对于所述颗粒重量的8-27重量％，优选10-25重量％的所述阿片类药物和相对于所述颗粒重量的72-93重量％，优选70-90重量％的稀释剂和粘合剂的混合物，所述压缩赋形剂的混合物包含至少一种崩解剂、一种可溶性稀释剂、一种润滑剂、一种渗透剂和任选的甜味剂、调味剂和/或着色剂，所述润滑剂与所述渗透剂之比大于或等于1，相对于片剂的总重量，润滑剂的量为1-2重量％，优选1.05-1.50重量％，并且相对于片剂的总重量，渗透剂的量为0.5-5重量％，优选1-2.5重量％。根据另一方面，提供了制备口分散片的方法。根据另一方面，本发明提出给定量的硬脂酸镁和对水性介质具有高亲和力的二氧化硅，用以改进低剂量口分散片的阿片类药物均匀性的用途，所述二氧化硅为例如胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅、或胶态二氧化硅和沉淀二氧化硅的混合物，优选沉淀二氧化硅。发明详述本发明涉及低剂量口分散阿片类药物片剂，其包含：相对于片剂总重量的10-30重量％，优选15-25重量％并且甚至更优选约20重量％的阿片类药物颗粒，和相对于片剂总重量的70-90重量％，优选75-85重量％并且甚至更优选约80重量％的压缩赋形剂的混合物，所述颗粒包含相对于所述颗粒重量的8-27重量％，优选10-25重量％的所述阿片类药物和相对于所述颗粒重量的72-93重量％，优选70-90重量％的稀释剂和粘合剂的混合物，所述压缩赋形剂的混合物包含至少一种崩解剂、一种可溶性稀释剂、一种润滑剂、一种渗透剂和任选的甜味剂、调味剂和/或着色剂，所述润滑剂与所述渗透剂之比大于或等于1，相对于片剂的总重量，润滑剂的量为1-2重量％，优选1.05-1.50重量％，并且相对于片剂的总重量，渗透剂的量为0.5-5重量％，优选1-2.5重量％。为了本发明的目的，口可分散的片剂是仅在与唾液接触时，在小于60秒内，优选在小于40秒内，甚至更优选在小于30秒内，在口腔中崩解或分解，同时形成易于吞咽的悬浮液的片剂。在口中的崩解(或分解)时间对应于这样的时间，其一方面在片剂被置于口中与唾液接触的时刻分离，另一方面在由片剂与唾液接触的崩解(分解)产生的悬浮液被吞咽的时刻分离。该崩解时间对应于体内崩解时间。还可以测量根据本发明的口分散片的体外崩解时间。该崩解时间根据欧洲药典2.9.1在ErwekaZT301装置或用于测量片剂崩解时间的任何其它装置(对应于欧洲药典2.9.1)上测量。根据本发明的片剂的体外崩解时间为10-20秒。本发明的颗粒涉及颗粒聚集物，其包含作为活性成分的阿片类药物，稀释剂和粘合剂。阿片类药物选自吗啡、丁丙诺啡、脱吗啡、二氢吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮。阿片类药物可以是游离形式或酯、盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或其它药学上可接受的形式。本发明特别适用于吗啡或硫酸吗啡。在下文中，术语“硫酸吗啡”将不加区别地使用。相对于颗粒的总重量，阿片类药物以8-27重量％，优选15-25重量％，甚至更优选约20％重量的比例存在于颗粒中。存在于颗粒中的稀释剂是药学上可接受的稀释剂，其是可溶的并且选自甘露醇、微晶纤维素及其混合物。存在于颗粒中的粘合剂是药学上可接受的粘合剂，优选纤维素衍生物，特别是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素，及其混合物。颗粒中稀释剂与粘合剂的重量比为20:1-10:1，优选15:1。本发明的颗粒可以通过本身已知的方法获得，例如挤出-滚圆、湿法制粒或热法制粒。颗粒以片剂总重量的10-30重量％，优选15-25重量％，更优选约20重量％的比例存在于口分散片中。低于10％，难以获得活性成分的良好均匀性。超过30％，片剂的崩解时间减少，并且口感不是非常令人满意。口分散片还包含压缩赋形剂的混合物。压缩赋形剂的混合物中存在的稀释剂选自微晶纤维素，含有少于13个碳原子的多元醇，特别是甘露醇、木糖醇、山梨醇和/或麦芽糖醇，或其混合物。稀释剂为可直接压片的产品形式，其平均粒径为100-500μm，或为粉末形式，其平均粒径小于100μm。优选使用至少两种不同的稀释剂，例如甘露醇60和甘露醇SD200。相对于片剂的重量，选择用于构成口分散片的稀释剂的比例为30-90重量％。分解剂，也称为崩解试剂或崩解剂，特别选自下组：在本领域中由术语交联羧甲纤维素表示的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物。根据该崩解剂的选择和比例，当片剂在密封包装中储存至高达至少30℃的温度时，片剂保持对于处理片剂的正常条件可接受的硬度。相对于片剂的重量，选择用于构成口分散片的分解剂的比例为1-15重量％，优选2-10重量％，更优选约5重量％。优选用于该赋形剂的混合物的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、微粉化聚乙二醇(微粉化聚乙二醇6000)及其混合物。它可以以相对于片剂总重量1-2重量％的比例使用。优选使用硬脂酸镁。小于1％的量在工业条件下可能是不足的，特别是对于低剂量，并且可能引起粘附。大于2％的量增加了片剂的崩解时间。作为片剂的渗透剂，使用特别选自对水性溶剂具有高亲和力的二氧化硅，例如胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅(例如已知商标为的沉淀二氧化硅)、麦芽糊精、b-环糊精及其混合物。根据本发明片剂的一个有利实施方案，渗透剂选自沉淀二氧化硅、胶态二氧化硅及其混合物，甚至更有利地，渗透剂是沉淀二氧化硅。这是因为，不仅这些二氧化硅有助于片剂更好的分解，而且由于它们的渗透/流动剂性质，它们在压缩过程中促进特定的重排，并且它们可以一方面降低确保在优化条件下生产所需的疏水性润滑剂的量，并且另一方面降低压缩力的强度以获得可以在工业条件下处理的片剂。渗透剂相对于片剂重量的比例为0.5-5％重量，优选相对于片剂的总重量为1-2.5％重量。为了在工业生产中毫无困难地获得活性成分的良好均匀性和令人满意的崩解时间，重要的是润滑剂与渗透剂的重量比大于或等于1。进入根据本发明的片剂组合物的赋形剂的混合物还可包含甜味剂、调味剂和着色剂。甜味剂可以选自特别是阿斯巴甜、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷二氢查耳酮及其混合物。调味剂和着色剂是制药工业中通常用于制备片剂的那些。与已经存在的所述类型的片剂相比，根据本发明的片剂显示出适口性，特别是味道和质地的改进，并且可以降低片剂/活性成分剂量重量比。它们具有令人满意的硬度，这允许它们在标准操作条件下被处理而无需特别的操作预防措施。作为指示，指出对应于这些条件的硬度通常为20-70牛顿。根据一个具体实施方案，根据本发明的片剂包含：10-30％的阿片类药物颗粒；60-85％的稀释剂；2-10％的崩解剂；1-2％的润滑剂；0.5-5％的渗透剂；0-5％的甜味剂、调味剂和/或着色剂，百分比是相对于片剂总重量的重量百分比。本发明还涉及制备如上所述的口分散片的方法，其包括：-通过用稀释剂和粘合剂对所述阿片类药物进行湿法制粒、干法制粒、热法制粒和/或滚圆来制备阿片类药物颗粒；-制备包含崩解剂、稀释剂、渗透剂和任选的调味剂、甜味剂和/或着色剂的粉状混合物；-将阿片类药物颗粒与在前面步骤中获得的粉状混合物混合；-通过添加润滑剂润滑混合物；-压缩润滑的混合物。颗粒通过以下方式制备：混合活性成分、稀释剂和粘合剂的步骤在30-10℃，优选25-15℃，甚至更优选20℃的温度下，以200-80rpm(每分钟转数)，优选170-110rpm，甚至更优选140rpm的桨速进行。该步骤的持续时间为500-75秒，优选400-150秒，甚至更优选300秒，以获得均匀的混合物。然后，根据本领域技术人员的一般知识，根据使用的起始材料的量进行润湿步骤。最后，在30-10℃，优选25-15℃，甚至更优选20℃的温度下，以170-50rpm(每分钟转数)，优选140-80rpm，甚至更优选110rpm的桨速进行造粒步骤；块料破碎机的速度为1500-500rpm，优选1250-750rpm，甚至更优选1000rpm。将通过造粒获得的颗粒干燥至40-24℃，优选36-28℃，甚至更优选32℃的温度。继续干燥直至达到小于3.00％的干燥失重。该干燥损失通过MettlerHR73热天平(在105℃下10分钟)进行。然后，通过研磨机(刀/锤式研磨机或锥形研磨机)进行降低粒径的步骤，随后通过具有1100μm-100μm，优选800μm-200μm且甚至更优选500μm的开口的格栅筛分。除润滑剂外，单独制备压缩赋形剂的混合物。然后，添加先前制备的颗粒。也可以将颗粒与一部分压缩赋形剂混合，然后添加剩余的赋形剂。润滑步骤以如下方式进行。将总量的润滑剂(优选硬脂酸镁)添加到先前制备的混合物中，并且基于混合物的重量，以1-20rpm，优选5-15rpm，甚至更优选10rpm的转速进行润滑1-12分钟，优选3-9分钟，甚至更优选6分钟。压缩步骤在旋转机器上进行，设置所述旋转机器以获得具有给定目标重量和硬度特性的片剂。最后，本发明涉及润滑剂/渗透剂之比>1的1-2％的润滑剂和渗透剂，用以改进低剂量口分散片的阿片类活性成分的均匀性的用途，％按相对于口分散片重量的重量计。下文的实施例使得可以更清楚地理解本发明。它们仅以说明的方式给出，但不是限制性的。具体实施方式实施例1：制备含有1mg、2.5mg和5mg剂量的硫酸吗啡的口分散片。如下文所示制备这些片剂，其中组分呈现于下表1中。在约20℃的温度下以140rpm的桨速进行混合以下起始材料的步骤：HPCSL、甘露醇60PhE、硫酸吗啡。该步骤的持续时间为300秒以获得均匀的混合物。通过蠕动泵进行润湿上述混合物的步骤。该步骤的持续时间为1-10分钟，优选2-5分钟，甚至更优选3分钟。最后，在110rpm的桨速和20℃的温度下进行造粒；块料破碎机速度为1000rpm。造粒步骤的持续时间为约60秒。将获得的颗粒在32℃的温度下干燥。继续干燥直至达到小于3.00％的干燥失重。然后，通过具有500μm开口的格栅的研磨机对颗粒进行尺寸减小步骤。然后，进行外相的预混合和混合。将以下材料在容器中预混合：先前获得的硫酸吗啡颗粒、交联聚维酮ultra、乙酰磺胺酸钾、调味剂、Syloid244、总量的一半的甘露醇200SD。容器的转速设定为10rpm下1-2分钟，优选5-15分钟，甚至更优选10分钟。然后，在10rpm的容器转速下进行混合步骤30分钟，其中添加另一半甘露醇200SD，甘露醇60和微晶纤维素。润滑步骤：向先前产生的混合物中添加总量的硬脂酸镁；润滑以10rpm的转速进行6分钟。将获得的混合物在旋转机器上压缩，以获得对于含有1mg、2.5mg和5mg剂量的吗啡片剂具有表2-4中分别给出的目标重量和硬度特征的片剂。[表4]参数目标重量50mg硬度40N[表5]参数目标重量125mg硬度55N[表6]参数目标重量250mg硬度60N对于每个片剂，在口中分解的平均时间为40秒。实施例2使用下表7中给出的组合物，如实施例1进行该程序。对于1％的片剂，压缩期间观察到轻微的粘附。实施例3：使用以下组合物如实施例1进行该程序。在这些片剂的生产过程中没有明显的困难。它们在口中的崩解时间小于40秒，并且在口中完全令人满意。当前第1页12
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阿片类药物(特别是吗啡)用于治疗中度至重度疼痛。吗啡也用于治疗慢性疼痛。口分散片或ODT代表完全膨胀的盖仑制剂形式，其在过去几年中已经发展了很多。实际上，口分散片具有许多优点并且特别适用于吞咽困难的患者，例如儿童和老年人。然而，这些人群不是唯一经历吞咽问题的人群，因为约30％-50％的人群受此问题影响。口分散片也适用于不易接近水的个体，特别是在旅行期间。所述片剂的另一个优点是它们允许实际和不连续的使用。因此，即使口分散片仍然是患者所喜欢的非常广泛的形式，特别是对于其实际和快速的使用，申请人进行的研究已经表明片剂在口中的味道和感觉对于患者来说似乎是非常重要的参数，因此味道差和/或不愉快的口感是不依从药物治疗的主要原因之一，因此不成功。为了能够快速崩解，口分散片具有孔结构并且在低于常规片剂的压力下压缩，缺点是它们可能更易碎并且难以操作。在专利申请WO01/19336中，所述口分散片通过直接压缩获得。然而，这种直接压缩方法并不总是完全令人满意，特别是在由此获得的片剂的易碎性和崩解时间方面。以TakedaChemicalIndustries名义的专利申请WO00/06126公开了一种ODT形式，其可含有非阿片类活性成分、糖和5-7％的羟丙基纤维素。活性成分的量为0.01-70重量份。ODT片剂由包衣颗粒制备。以TakedaChemicalIndustries名义的专利申请WO00/78292公开了一种ODT形式，其可在其核中含有吗啡并由甘露醇制备。活性成分的量为0.01-70重量份。该申请还公开了微晶纤维素作为粘合剂和交聚维酮作为崩解剂的用途。由EurandInc.提交的专利申请WO2009/086046公开了一种ODT形式，其可以在其核中含有吗啡。该申请还公开了作为粘合剂的聚维酮或HPC，作为崩解剂的交聚维酮，作为稀释剂的微晶纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁。以本申请人名义的专利申请WO2007/141328描述了舌下片剂，其包含核上包衣的低剂量活性成分。然而，目前仍然存在某些限制口分散片工业发展的特征，特别是低剂量的活性成分含量均匀性。表述“低剂量的活性成分”是指相对于片剂的总重量为0.1-5重量％，优选0.2-3重量％并且甚至更优选0.5-1.5重量％的活性成分的剂量，其中每片的活性成分含量为7-0.5mg，优选5.5-1.5mg，甚至更优选约5mg、2.5mg或1mg。因此，目前证明有必要提供一种含有低剂量阿片类药物，特别是吗啡或其盐的口分散片，其即使在低剂量下也表现出含量均匀性，以及令人愉快的口感。发明概述申请人现已令人惊讶地发现，通过非常特定的制剂，可以在工业上获得含有低剂量阿片类药物的口分散片，其表现出令人满意的含量均匀性、快速崩解时间和完全令人满意的口腔可接受性。因此，提供了低剂量口分散阿片类药物片剂，其包含：相对于片剂总重量的10-30重量％，优选15-25重量％并且甚至更优选约20重量％的阿片类药物颗粒，和相对于片剂总重量的70-90重量％，优选75-85重量％并且甚至更优选约80重量％的压缩赋形剂的混合物，所述颗粒包含相对于所述颗粒重量的8-27重量％，优选10-25重量％的所述阿片类药物和相对于所述颗粒重量的72-93重量％，优选70-90重量％的稀释剂和粘合剂的混合物，所述压缩赋形剂的混合物包含至少一种崩解剂、一种可溶性稀释剂、一种润滑剂、一种渗透剂和任选的甜味剂、调味剂和/或着色剂，所述润滑剂与所述渗透剂之比大于或等于1，相对于片剂的总重量，润滑剂的量为1-2重量％，优选1.05-1.50重量％，并且相对于片剂的总重量，渗透剂的量为0.5-5重量％，优选1-2.5重量％。根据另一方面，提供了制备口分散片的方法。根据另一方面，本发明提出给定量的硬脂酸镁和对水性介质具有高亲和力的二氧化硅，用以改进低剂量口分散片的阿片类药物均匀性的用途，所述二氧化硅为例如胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅、或胶态二氧化硅和沉淀二氧化硅的混合物，优选沉淀二氧化硅。发明详述本发明涉及低剂量口分散阿片类药物片剂，其包含：相对于片剂总重量的10-30重量％，优选15-25重量％并且甚至更优选约20重量％的阿片类药物颗粒，和相对于片剂总重量的70-90重量％，优选75-85重量％并且甚至更优选约80重量％的压缩赋形剂的混合物，所述颗粒包含相对于所述颗粒重量的8-27重量％，优选10-25重量％的所述阿片类药物和相对于所述颗粒重量的72-93重量％，优选70-90重量％的稀释剂和粘合剂的混合物，所述压缩赋形剂的混合物包含至少一种崩解剂、一种可溶性稀释剂、一种润滑剂、一种渗透剂和任选的甜味剂、调味剂和/或着色剂，所述润滑剂与所述渗透剂之比大于或等于1，相对于片剂的总重量，润滑剂的量为1-2重量％，优选1.05-1.50重量％，并且相对于片剂的总重量，渗透剂的量为0.5-5重量％，优选1-2.5重量％。为了本发明的目的，口可分散的片剂是仅在与唾液接触时，在小于60秒内，优选在小于40秒内，甚至更优选在小于30秒内，在口腔中崩解或分解，同时形成易于吞咽的悬浮液的片剂。在口中的崩解(或分解)时间对应于这样的时间，其一方面在片剂被置于口中与唾液接触的时刻分离，另一方面在由片剂与唾液接触的崩解(分解)产生的悬浮液被吞咽的时刻分离。该崩解时间对应于体内崩解时间。还可以测量根据本发明的口分散片的体外崩解时间。该崩解时间根据欧洲药典2.9.1在ErwekaZT301装置或用于测量片剂崩解时间的任何其它装置(对应于欧洲药典2.9.1)上测量。根据本发明的片剂的体外崩解时间为10-20秒。本发明的颗粒涉及颗粒聚集物，其包含作为活性成分的阿片类药物，稀释剂和粘合剂。阿片类药物选自吗啡、丁丙诺啡、脱吗啡、二氢吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、羟考酮、羟吗啡酮。阿片类药物可以是游离形式或酯、盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或其它药学上可接受的形式。本发明特别适用于吗啡或硫酸吗啡。在下文中，术语“硫酸吗啡”将不加区别地使用。相对于颗粒的总重量，阿片类药物以8-27重量％，优选15-25重量％，甚至更优选约20％重量的比例存在于颗粒中。存在于颗粒中的稀释剂是药学上可接受的稀释剂，其是可溶的并且选自甘露醇、微晶纤维素及其混合物。存在于颗粒中的粘合剂是药学上可接受的粘合剂，优选纤维素衍生物，特别是羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素，及其混合物。颗粒中稀释剂与粘合剂的重量比为20:1-10:1，优选15:1。本发明的颗粒可以通过本身已知的方法获得，例如挤出-滚圆、湿法制粒或热法制粒。颗粒以片剂总重量的10-30重量％，优选15-25重量％，更优选约20重量％的比例存在于口分散片中。低于10％，难以获得活性成分的良好均匀性。超过30％，片剂的崩解时间减少，并且口感不是非常令人满意。口分散片还包含压缩赋形剂的混合物。压缩赋形剂的混合物中存在的稀释剂选自微晶纤维素，含有少于13个碳原子的多元醇，特别是甘露醇、木糖醇、山梨醇和/或麦芽糖醇，或其混合物。稀释剂为可直接压片的产品形式，其平均粒径为100-500μm，或为粉末形式，其平均粒径小于100μm。优选使用至少两种不同的稀释剂，例如甘露醇60和甘露醇SD200。相对于片剂的重量，选择用于构成口分散片的稀释剂的比例为30-90重量％。分解剂，也称为崩解试剂或崩解剂，特别选自下组：在本领域中由术语交联羧甲纤维素表示的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物。根据该崩解剂的选择和比例，当片剂在密封包装中储存至高达至少30℃的温度时，片剂保持对于处理片剂的正常条件可接受的硬度。相对于片剂的重量，选择用于构成口分散片的分解剂的比例为1-15重量％，优选2-10重量％，更优选约5重量％。优选用于该赋形剂的混合物的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、微粉化聚乙二醇(微粉化聚乙二醇6000)及其混合物。它可以以相对于片剂总重量1-2重量％的比例使用。优选使用硬脂酸镁。小于1％的量在工业条件下可能是不足的，特别是对于低剂量，并且可能引起粘附。大于2％的量增加了片剂的崩解时间。作为片剂的渗透剂，使用特别选自对水性溶剂具有高亲和力的二氧化硅，例如胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅(例如已知商标为的沉淀二氧化硅)、麦芽糊精、b-环糊精及其混合物。根据本发明片剂的一个有利实施方案，渗透剂选自沉淀二氧化硅、胶态二氧化硅及其混合物，甚至更有利地，渗透剂是沉淀二氧化硅。这是因为，不仅这些二氧化硅有助于片剂更好的分解，而且由于它们的渗透/流动剂性质，它们在压缩过程中促进特定的重排，并且它们可以一方面降低确保在优化条件下生产所需的疏水性润滑剂的量，并且另一方面降低压缩力的强度以获得可以在工业条件下处理的片剂。渗透剂相对于片剂重量的比例为0.5-5％重量，优选相对于片剂的总重量为1-2.5％重量。为了在工业生产中毫无困难地获得活性成分的良好均匀性和令人满意的崩解时间，重要的是润滑剂与渗透剂的重量比大于或等于1。进入根据本发明的片剂组合物的赋形剂的混合物还可包含甜味剂、调味剂和着色剂。甜味剂可以选自特别是阿斯巴甜、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷二氢查耳酮及其混合物。调味剂和着色剂是制药工业中通常用于制备片剂的那些。与已经存在的所述类型的片剂相比，根据本发明的片剂显示出适口性，特别是味道和质地的改进，并且可以降低片剂/活性成分剂量重量比。它们具有令人满意的硬度，这允许它们在标准操作条件下被处理而无需特别的操作预防措施。作为指示，指出对应于这些条件的硬度通常为20-70牛顿。根据一个具体实施方案，根据本发明的片剂包含：10-30％的阿片类药物颗粒；60-85％的稀释剂；2-10％的崩解剂；1-2％的润滑剂；0.5-5％的渗透剂；0-5％的甜味剂、调味剂和/或着色剂，百分比是相对于片剂总重量的重量百分比。本发明还涉及制备如上所述的口分散片的方法，其包括：-通过用稀释剂和粘合剂对所述阿片类药物进行湿法制粒、干法制粒、热法制粒和/或滚圆来制备阿片类药物颗粒；-制备包含崩解剂、稀释剂、渗透剂和任选的调味剂、甜味剂和/或着色剂的粉状混合物；-将阿片类药物颗粒与在前面步骤中获得的粉状混合物混合；-通过添加润滑剂润滑混合物；-压缩润滑的混合物。颗粒通过以下方式制备：混合活性成分、稀释剂和粘合剂的步骤在30-10℃，优选25-15℃，甚至更优选20℃的温度下，以200-80rpm(每分钟转数)，优选170-110rpm，甚至更优选140rpm的桨速进行。该步骤的持续时间为500-75秒，优选400-150秒，甚至更优选300秒，以获得均匀的混合物。然后，根据本领域技术人员的一般知识，根据使用的起始材料的量进行润湿步骤。最后，在30-10℃，优选25-15℃，甚至更优选20℃的温度下，以170-50rpm(每分钟转数)，优选140-80rpm，甚至更优选110rpm的桨速进行造粒步骤；块料破碎机的速度为1500-500rpm，优选1250-750rpm，甚至更优选1000rpm。将通过造粒获得的颗粒干燥至40-24℃，优选36-28℃，甚至更优选32℃的温度。继续干燥直至达到小于3.00％的干燥失重。该干燥损失通过MettlerHR73热天平(在105℃下10分钟)进行。然后，通过研磨机(刀/锤式研磨机或锥形研磨机)进行降低粒径的步骤，随后通过具有1100μm-100μm，优选800μm-200μm且甚至更优选500μm的开口的格栅筛分。除润滑剂外，单独制备压缩赋形剂的混合物。然后，添加先前制备的颗粒。也可以将颗粒与一部分压缩赋形剂混合，然后添加剩余的赋形剂。润滑步骤以如下方式进行。将总量的润滑剂(优选硬脂酸镁)添加到先前制备的混合物中，并且基于混合物的重量，以1-20rpm，优选5-15rpm，甚至更优选10rpm的转速进行润滑1-12分钟，优选3-9分钟，甚至更优选6分钟。压缩步骤在旋转机器上进行，设置所述旋转机器以获得具有给定目标重量和硬度特性的片剂。最后，本发明涉及润滑剂/渗透剂之比>1的1-2％的润滑剂和渗透剂，用以改进低剂量口分散片的阿片类活性成分的均匀性的用途，％按相对于口分散片重量的重量计。下文的实施例使得可以更清楚地理解本发明。它们仅以说明的方式给出，但不是限制性的。具体实施方式实施例1：制备含有1mg、2.5mg和5mg剂量的硫酸吗啡的口分散片。如下文所示制备这些片剂，其中组分呈现于下表1中。在约20℃的温度下以140rpm的桨速进行混合以下起始材料的步骤：HPCSL、甘露醇60PhE、硫酸吗啡。该步骤的持续时间为300秒以获得均匀的混合物。通过蠕动泵进行润湿上述混合物的步骤。该步骤的持续时间为1-10分钟，优选2-5分钟，甚至更优选3分钟。最后，在110rpm的桨速和20℃的温度下进行造粒；块料破碎机速度为1000rpm。造粒步骤的持续时间为约60秒。将获得的颗粒在32℃的温度下干燥。继续干燥直至达到小于3.00％的干燥失重。然后，通过具有500μm开口的格栅的研磨机对颗粒进行尺寸减小步骤。然后，进行外相的预混合和混合。将以下材料在容器中预混合：先前获得的硫酸吗啡颗粒、交联聚维酮ultra、乙酰磺胺酸钾、调味剂、Syloid244、总量的一半的甘露醇200SD。容器的转速设定为10rpm下1-2分钟，优选5-15分钟，甚至更优选10分钟。然后，在10rpm的容器转速下进行混合步骤30分钟，其中添加另一半甘露醇200SD，甘露醇60和微晶纤维素。润滑步骤：向先前产生的混合物中添加总量的硬脂酸镁；润滑以10rpm的转速进行6分钟。将获得的混合物在旋转机器上压缩，以获得对于含有1mg、2.5mg和5mg剂量的吗啡片剂具有表2-4中分别给出的目标重量和硬度特征的片剂。[表4]参数目标重量50mg硬度40N[表5]参数目标重量125mg硬度55N[表6]参数目标重量250mg硬度60N对于每个片剂，在口中分解的平均时间为40秒。实施例2使用下表7中给出的组合物，如实施例1进行该程序。对于1％的片剂，压缩期间观察到轻微的粘附。实施例3：使用以下组合物如实施例1进行该程序。在这些片剂的生产过程中没有明显的困难。它们在口中的崩解时间小于40秒，并且在口中完全令人满意。当前第1页12
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