一种稳定的抑菌组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及一种稳定的抑菌组合物及其制备方法和应用，尤其涉及含植物精油或其活性物的抑菌组合物及其制备方法和应用，主要用于化妆品、湿巾、面膜、洗涤等个人护理品及家居用品的防腐防霉。


背景技术：

2.防腐剂作为个人护理品及家居用品中的必要组分一直以来就是人们关注的焦点，从安全性、稳定性到配伍性甚至水溶性都影响其使用和推广。虽然大多数国家和地区允许使用的传统“目录品种”都是经过长期的应用实践检验和安全性评价，但其中的一些品种如甲醛缓释体类、尼泊金酯类、异噻唑啉酮类等随着限用条件越来越多、法规越来越严格以及消费者使用习惯的改变，其市场占有率正逐步下降。而一些具有抑菌作用的“目录外品种”，如对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸等使用频率逐年加大。此外，植物来源的抑菌剂，如植物提取物、提取液、精油等具有抑菌功效的原料也纷纷出现在厂家的产品宣传手册中。无论是目录内的传统防腐剂还是目录外的防腐功效原料，每个品种都有自己的特点，其颜色、气味、溶解性、配伍性、稳定性等理化性质都是影响其应用的重要因素。尤其对于植物精油或其活性物的抑菌原料，难溶于水，光稳定性差，易变色，易影响终端产品的外观品质；而精油类原料一般都具有挥发性，很少量即具有强烈气味，也限制了使用范围。以上特性都在一定程度上妨碍了诸多抑菌原料的广泛应用。
3.环糊精(cyclodextrin，简称cd)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个葡萄糖单元。由于环糊精外缘亲水而内腔疏水的独特结构，能与很多化合物形成包埋复合物，起到增溶、稳定、缓释、乳化、抗氧化、抗分解、保温、防潮、当变色、掩蔽异味等作用，从而在食品、化妆品、医药、香精、农药、环保等众多领域的应用不断扩大。常用的研究较多且有重要实际意义的环糊精品种是分别由6、7、8个葡萄糖单体形成的α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。在此基础上，为了增大环糊精的溶解度等性能，进一步扩大应用范围，经改性的环糊精衍生物如羧甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-α-环糊精等品种，也常被用作缓释剂、保护剂、除味剂等应用于各行业。结构不同的各种环糊精不仅环状空腔大小不同，适合包合物质的分子大小和复杂程度不一样，而且各种环糊精在水中的溶解度差异较大，直接影响包合效果。根据相关文献数据，25℃时，100g水中的溶解度：α-环糊精14.5g、β-环糊精1.85g、γ-环糊精23.2g；而羟丙基改性的环糊精最高的更是达到了230g。
4.在现有专利技术中，将植物精油或其活性物等包埋于环糊精中用于增加溶解度和稳定的方法有不少。
5.中国专利申请公布号cn 103271996 a，申请公布日2013年9月4日，公布了一种α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的混合物与肉桂精油在水中进行包合的技术方案，提高了包合率，增加了溶解度和稳定性，并且避免了在生产过程中使用有机溶剂。
6.中国专利申请公布号cn 106538926 a，申请公布日2017年3月29日，公开了一种水
溶性肉桂醛缓释包合物及其制备方法，以羟丙基-β-环糊精为主体分子，肉桂醛为客体分子，乙醇为促溶溶剂生成水溶性肉桂醛超分子包合物，该方法操作简单、方便、成本低，包合物水溶性好，结构稳定。
7.中国专利申请公布号cn 109200293 a，申请公布日2019年1月15，公布了一种香芹酚增溶固体化组合物及其制备方法与应用，将香芹酚与无水乙醇的溶液滴加到改性β-环糊精的水溶液中，包合后经真空干燥得到香芹酚增溶固体化组合物。
8.中国专利申请公布号cn 111184692 a，申请公布日2020年5月22日，公布了一种白藜芦醇的制剂及其制备方法，具体涉及一种基于协同超饱和作用的使难溶化合物白藜芦醇增溶的制剂及其制备方法。
9.中国专利申请公布号cn 111544327 a，申请公布日2020年8月18日，公开了一种醇溶性活性物和环糊精的包合物，所述包合物通过以下步骤制备：(a)将醇溶性活性物用多元醇进行溶解，作为活性物相，(b)将环糊精溶解在水性溶剂中，作为环糊精相，(c)将所述活性物相加入所述环糊精相，(d)加入水溶性抗氧化剂。所述的醇溶性活性物为白藜芦醇、阿魏酸、四氢姜黄素，制成的包合物用于化妆品。
10.中国专利申请公布号cn 111346023 a，申请公布日2020年6月30日，公布了一种植物抑菌组合物及含该组合物的漱口水及其制备方法，所述植物抑菌组合物为番石榴叶精油、肉桂精油和桃柁酚组成的精油组合物，所述的漱口水主要包含植物抑菌组合物、缓释剂、增溶剂及其他口腔可接受的辅料，其中羟丙基-β-环糊精增加难溶性精油的水溶性和稳定性，提高活性成分的生物利用度；羟丙基-β-环糊精还具有调整和控制活性成分释放速度的作用，增加活性成分的长效性，此外，它还能降低活性成分对黏膜组织的刺激性，并可掩盖或矫正精油的一些特征气味，降低对产品香味的影响。
11.以上现有专利技术多选用水溶性非常好的、经过改性的天然环糊精衍生物品种作为包合基材，而天然的环糊精由于水溶性很低则较少使用。但这些衍生的环糊精品种，例如羟丙基-β-环糊成本较天然环糊精原料价格几乎高出十倍，这在控制产品成本方面显然是不利的。
12.本发明的目的是提供一种含有植物精油或其活性物的稳定抑菌组合物，将一些难溶于水、稳定性差(易变色、不耐热、易氧化等)、具有强烈气味的抑菌原料，通过与其他成分的有机协同组合和优化，制成水溶、稳定、安全的、不起泡的液体或固体制剂。本发明的组合物主要用于化妆品、湿巾、面膜、洗涤等个人护理品及家居用品的防霉防腐。


技术实现要素：

13.本发明提供一种稳定的抑菌组合物，包括抑菌活性物、环糊精、协同增效剂、溶剂，通过各组分有机结合，优化比例，发挥协同作用，在加热、超声、高速搅拌等条件下，用精滤、喷雾干燥或冷冻干燥等方法，制备得到液体或固体形式的组合物，该组合物具有水溶性好、稳定性佳、气味小、刺激性低、使用时不起泡等优点，在较低的添加量(≤2.0％)下，对常见细菌、真菌及酵母菌具有优异的抑杀作用。相较于单一使用环糊精包合的方法，本发明组合物能够降低环糊精的使用量，提高β-环糊精等低水溶性环糊精的包合效率及溶解性，提高产品稳定性，降低成本。
14.本发明所述组合物中的抑菌活性物为植物精油或其活性物中的一种或至少两种
混合物；
15.所述植物精油为包括柠檬香茅叶油、牛至(叶)油、麝香花/草油、艾叶油、欧百里香油、互生叶白千层油、甜橙果皮油、蓝桉叶油、肉桂(叶)油、丁香花蕾油中的一种或至少两种混合物；
16.所述植物活性物为包括丁香酚、香芹酚、肉桂醛、厚朴酚、白藜芦醇中的一种或至少两种混合物。
17.本发明所述组合物中的环糊精为包括α-环糊精(α-cd)、β-环糊精(β-cd)、γ-环糊精(γ-cd)、羟丙基-α-环糊精(hp-α-cd)、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、羧甲基-β-环糊精(cm-β-cd)中的一种或至少两种混合物。
18.本发明所述组合物中的协同增效剂为包括羟乙基纤维素(hec)、甲基纤维素(mc)、羧甲基纤维素(cmc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)中的一种或至少两种混合物。
19.本发明所述组合物中的溶剂为水或甲基丙二醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种和水的混合物。
20.其中，所述组合物中抑菌活性物的重量百分含量为1-20％，优选为5-15％。
21.所述组合物中环糊精重量百分含量为20-88％，优选为40-70％。
22.所述组合物中抑菌活性物与环糊精重量比为1:1-7.5，优选为1:4-7。
23.所述组合物中协同增效剂于环糊精的比例关系1:1.25-8，优选为1:1.25-5。
24.所述组合物中协同增效剂与溶剂重量百分含量为50-92％，优选为50-80％。
25.本发明组合物制备方法为制备方法1：将环糊精、协同增效剂及溶剂加入容器后搅拌，升温至60-70℃，转速5000～6000r/min，0.5h后加入抑菌活性物，超声或搅拌或均质1h后，采用冷冻干燥或喷雾干燥即得固态制剂。
26.本发明组合物制备方法还可为制备方法2：将环糊精、协同增效剂及溶剂加入容器后搅拌，升温至60-70℃，转速5000～6000r/min，0.5h后加入抑菌活性物，超声或搅拌或均质1h后，降温精滤即得液态制剂。
27.本发明组合物极大地提高了难溶性抑菌原料的水溶性，改善了稳定性差(易变色、不耐热、易氧化等)抑菌原料的稳定性，并降低了抑菌原料的不愉快气味及刺激性，抑菌原料包合后不影响其抑菌剂效果，协同增效剂的加入降低了高成本环糊精原料的使用量，并且增加了溶解度较低环糊精的包合物溶解性，使用时不起泡，产品适用性更广，符合日化产品要求，具有很高的实用价值。
28.所述组合物可用于各种个人护理品、家居洗涤用品，特别是加入到含水量较高的水性体系及以冷配工艺生产的产品中起到防腐防霉作用。
29.本发明所述的个人护理品、家居洗涤用品等包括但不限于膏霜、乳液、洗面奶、啫喱、洗发水、沐浴露、洗手液、牙膏、爽肤水、洗涤剂、洗衣液、湿巾类等产品。
附图说明
30.图1为本发明组合物2#颜色变化对比图。
31.图2为本发明组合物9#颜色变化对比图。
32.图3为本发明组合物14#颜色变化对比图。
具体实施方式
33.下面的实施例有助于本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。在这些实施例中，所有用量和比例均按重量计。
34.实施例1
35.表1抑菌组合物各组分含量(重量份)
36.[0037][0038]
制备方法1：将环糊精、协同增效剂及溶剂加入容器后搅拌，升温至60-70℃，转速5000r/min，0.5h后加入抑菌活性物，超声或搅拌或均质1h后，采用冷冻干燥或喷雾干燥即得固态制剂。
[0039]
制备方法2：将环糊精、协同增效剂及溶剂加入容器后搅拌，升温至60-70℃，转速5000r/min，0.5h后加入抑菌活性物，超声或搅拌或均质1h后，降温精滤即得液态制剂。
[0040]
实施例2
[0041]
考察实施例1中部分组合物常温下(25℃)在水中的溶解性。
[0042]
分别称取组合物样品，加入100g水中，充分混匀；然后分别在常温放置72h、5℃冷藏放置24h后观察。以未包裹精油为对照样品。结果见表2。
[0043]
配制方法1分别考察实施例1(即组合物1#)、实施例3(即组合物3#)、实施例4(即组合物4#)、实施例6(即组合物6#)、实施例8(即组合物8#)、实施例11(即组合物11#)、实施例12(即组合物12#)组合物常温下(25℃)在水中溶解性。
[0044]
实验方法：分别称取以上实验样品，加入100g水中，充分混匀；然后分别在常温放置72小时、5℃冷藏放置24小时后观察。以未包裹精油为对照样品。结果见表2。
[0045]
表2部分组合物(固体)水溶性观察
[0046][0047]
表2显示出实施例1组合物在试验条件下可在水溶液中完全溶解且在各储存条件下不析出，说明配制方法1所得固体组合物具有良好的水溶性，对比可以看出各组合物均不同程度提高了纯品在水中的实际溶解度。以各抑菌剂的推荐使用剂量计算，本发明组合物完全可以满足实际应用时对溶解度的需求。
[0048]
表2中组合物6#与8#比较，加入cmc，降低了hp-β-cd的用量，所得组合物的水溶性没有降低，在得到了更高活性物含量的包合物同时显示出了更好的低温稳定性，说明cmc与环糊精具有较好的协同作用；同时降低hp-β-cd用量在保证稳定性的前提下可以使原料成本减少将近50％。
[0049]
表2中组合物11#与12#比较，使用hpmc部分取代了β-cd，溶解度显示出二者的组合包合较单一使用β-cd具有更好的增溶效果。
[0050]
实施例3
[0051]
考察环糊精在组合物中对抑菌活性物的稳定化作用。对比实施例1中按配制方法2所得部分组合物环糊精添加前后经光照后的颜色变化，将组合物2#、组合物9#、组合物14#
中环糊精及协同增效剂更换为溶剂，置于阳光直射条件下14天并观察，结果见表3、图1-3。
[0052]
表3环糊精对组合物颜色的影响
[0053][0054]
表3可以看出一些在溶剂中易变色的抑菌剂原料经过环糊精包合增溶后对比未包合样品显示出更好的颜色稳定性。
[0055]
实施例4
[0056]
考察环糊精在组合物中对气味的掩蔽作用，对比环糊精添加前后组合物气味的变化。
[0057]
将实施例1中组合物5#按配制方法1进行配制；对比样品将相同量抑菌剂按1：2比例使用非离子表面活性剂溶于水中。将实施例1中组合物13#按配制方法2进行配制；对比样品经计算取相同活性物含量按1：4比例使用非离子表面活性剂溶于水中。闻气味并观察溶解状态。
[0058]
结果显示使用环糊精包合的组合物挥发出更少的气味，溶解过程迅速不产生泡沫。
[0059]
以上说明添加环糊精的组合物能够将精油类或具有特征性气味的化学物质包合其中，稳定活性成分的同时降低原料固有气味，使用时易溶于水且不起泡。
[0060]
实施例5
[0061]
考察组合物的刺激性变化，对比环糊精添加前后抑菌剂的刺激性。
[0062]
刺激性检测——鸡胚绒毛尿囊膜血管试验(camva)
[0063]
camva是一种用来评价化妆品、化妆品原料/化学品眼刺激性/腐蚀性作用的筛选和检测的方法。通过测试受试物引起鸡胚绒毛尿囊膜毒性变化的能力，评价被评估物质潜在的眼刺激性。结果见表4。
[0064]
表4化妆品(原料)眼刺激性评分结果评价
[0065]
[0066]
表4可以看出0.25％柠檬香茅油经评价具有中度刺激，经环糊精包合后刺激评分为降为0.6，无刺激性，说明包合具有降低化合物刺激性的作用。
[0067]
实施例6
[0068]
考察组合物的致敏性变化，对比环糊精添加前后抑菌剂的致敏性。
[0069]
致敏性检测——直接多肽反应试验(dpra)
[0070]
直接多肽反应试验是化妆品用原料皮肤致敏性的体外替代试验方法，以受试物消耗的多肽量来评价原料的致敏性。消耗越多，致敏可能性越高，反之则越低。结果见表5。
[0071]
表5化学原料致敏性多肽判定模型和结果
[0072][0073]
表5可看出肉桂油的多肽消耗量在强反应等级，是一种具有强致敏性的化学原料。经过包合后的肉桂油多肽消耗量大大减少，反应等级为弱反应。说明环糊精的包合降低了肉桂油发生过敏反应的可能性。
[0074]
实施例7
[0075]
用抑菌圈试验考察组合物的抑菌性能。
[0076]
抗(抑)菌试验(ⅰ)——抑菌圈测定。
[0077]
参照《消毒技术规范》(2002年版)第二部分消毒产品检验技术规范2.1.8.2抑菌环试验。
[0078]
1.试验菌株：大肠杆菌e.coli、金黄色葡萄球菌s.aureus、黑曲霉a.niger、白假丝酵母菌c.albicans。含菌浓度为5
×
105cfu/ml～5
×
106cfu/ml。
[0079]
2.在牛津杯中加入按配制方法1配制部分抑菌组合物的水溶液，含量以活性物计相同，以无菌蒸馏水为空白对照，勿使其外溢。盖好平皿，置37℃培养箱，培养16h～18h观察结果。结果见表6。
[0080]
表6组合物抑菌作用(抑菌圈)
[0081][0082]
表6为对比部分组合物在包合前后相同含量下的抑菌圈数值，可以看出包合对抑菌活性物的抑菌效果无影响。
[0083]
实施例8
[0084]
部分组合物对面膜配方的防腐效能测试(挑战性试验ⅰ)。
[0085]
参考美国化妆品香料香精协会(ctfa)推荐的防腐体系效能评价方法，进行28天单次接菌挑战性试验。
[0086]
1.试验菌株：细菌(大肠杆菌e.coli、金黄色葡萄球菌s.aureus、铜绿假单胞菌p.aeruginosa；真菌(黑曲霉a.niger、白假丝酵母菌c.albicans)。采用混合菌接种，细菌混合菌悬浊液107cfu/ml；真菌混合菌悬浊液106cfu/ml。
[0087]
2.试验样品：按配方(芦荟提取物0.25％、维生素c磷酸酯钠1.0％、羟基脲0.5％、1，3-丁二醇3.0％、甘油5.0％、羟乙基纤维素0.35％、汉生胶0.25％、乙二胺四乙酸二钠0.05％、透明质酸0.01％、防腐剂适量、去离子水加至100％)配制面膜配方，其中防腐剂分别为a(1.5％1#，配制方法1)、b(1.5％2#，配制方法2)、c(1.5％3#，配制方法1)、d(1.2％4#，配制方法1)、e(1.2％5#，配制方法1)、f(2.0％6#，配制方法1)、含量添加(并以防腐剂编号作为样品编号)，以考察不同防腐剂的抑菌效果。
[0088]
3.样品接种：分别称取上述化妆品a、b、c、d、e、f100克各2份，分别加入1ml混合细菌悬浊液和1ml混合真菌悬浊液，混合均匀，将样品于室温(22.5
±
2.5℃)保存，并分别于0、2、7、14、21、28天检测化妆品中的菌落数，以判断防腐剂效能。
[0089]
4.试验结果
[0090]
在接种的0、2、7、14、21和28天取样检测，其结果见表7。
[0091]
表7组合物微生物挑战性试验结果
[0092][0093]
表7显示添加环糊精后各组合物在面膜配方产品挑战试验中均可通过，具有较好的防腐功效。可用于乳液、膏霜、爽肤水、啫喱、面膜、湿巾等驻留型产品中。
[0094]
实施例9
[0095]
部分组合物对沐浴露配方的防腐效能测试(挑战性试验ⅱ)。
[0096]
参考美国化妆品香料香精协会(ctfa)推荐的防腐体系效能评价方法，进行28天单次接菌挑战性试验。
[0097]
1.试验菌株：同实验例7中。
[0098]
2.试验样品：按配方(脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠10.0％、月桂酰胺丙基甜菜碱
2.0％、椰油酰胺丙基甜菜碱3.0％、矿盐0.02％、柠檬酸0.12％、聚季铵盐-71.0％、氯化钠2.0％、防腐剂适量、去离子水100％)配制沐浴露配方，其中防腐剂分别为按g(1.2％7#，配制方法1)、h(1.0％9#，配制方法2)、i(1.2％10#，配制方法1)、j(1.0％11#，配制方法1)、k(0.8％13#，配制方法2)、l(2.0％14#，配制方法2)含量添加(并以防腐剂编号作为样品编号)，以考察不同防腐剂的抑菌效果。
[0099]
3.样品接种：分别称取上述沐浴露f、g、h、i、j、k、l100克各2份，分别加入1ml混合细菌悬浊液和1ml混合真菌悬浊液，混合均匀，将样品于室温(22.5
±
2.5℃)保存，并分别于0、2、7、14、21、28天检测化妆品中的菌落数，以判断防腐效能。
[0100]
4.试验结果
[0101]
在接种的0、2、7、14、21和28天取样检测，其结果见表8。
[0102]
表8组合物微生物挑战性试验结果
[0103][0104]
表8显示添加环糊精后各组合物在沐浴露产品挑战试验中均可通过，具有较好的防腐功效。可用于洗面奶、洗发水、护发素、沐浴露等洗去型产品中。也可用于洗手液、洗衣液、洗涤剂等个人护理和家居产品中。