一种非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物的制作方法

技术特征：
1.结构式(i)的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其中：r1为h或-o-l-a；r2为h；r3为oc
1～6
烷基；r4为-l-a；r5为-nh2、-oh或-o-l-a；a为与靶点结合的生物大分子部分；其中o为氧原子，n为氮原子，h为氢原子。2.根据权利要求1所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述l包含下列结构-l
1-[l2]
m-[aa]
n-l
3-其中，l1为接头，连接生物大分子a；l2为间隔物，l2为连接l1和aa之间的片段，m选自1-6，且m为整数；l3连接为结构式(i)所示毒素的片段；aa为含1～6个氨基酸组成的片段，n为0或1。3.根据权利要求1所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述a为与靶点结合的生物大分子部分，包括抗体、其抗原结合片段、抗体样蛋白或核酸配适体。4.根据权利要求3所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述靶点结合的生物大分子为抗体或其抗原结合片段，选自嵌合抗体、去免疫抗体、人源化抗体、人类抗体、双体、四体或纳米抗体。5.根据权利要求3或4所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述抗原结合片段选自自由fab、f(ab’)、fd、fv、单链fv或二硫键连接的fv(dsfv)组成的组。6.根据权利要求1所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，r1、r4、r5中有且仅有一个含有-l-a结构。7.根据权利要求2所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述l1为接头，连接生物大分子a，选自：
其中波浪线连接生物大分子a。8.根据权利要求2所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述l2为间隔物，选自取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c3-c20的环烷基、取代或未取代c3-c20的杂环烷基、取代或未取代c5-c20芳基、取代或未取代c5-c20杂芳基、-(ch2ch2o)a-，其中a选自1～20，且为整数，中一种或多种，且间隔物与间隔物之间通过合理的化学键相连。9.根据权利要求8所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述取代基选自羟基、巯基、卤素、羧基、氨基、磷酸基、硝基、氰基、磺酸基、取代或未取代c1-c6烷基中一种或多种。10.根据权利要求9所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述取代基选自羟基、巯基、卤素、羧基、氨基、磷酸基、硝基、氰基或磺酸基中一种或多种。11.根据权利要求2所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，aa为1～6个氨基酸组成的片段，所述氨基酸为l-氨基酸，选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。12.根据权利要求11所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述氨基酸选自苯丙氨酸、瓜氨酸、缬氨酸、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或甘氨酸。13.根据权利要求2所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于所述l3选自或任意与毒素的连接基团；其中，波浪线连接aa，星号连接结构式(i)所示毒素。14.根据权利要求13所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述l4选自羰基或单键。15.根据权利要求13所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述r6、r7相互独立的选自氢或c
1-c6烷基。16.根据权利要求13所述的非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分，其特征在于，所述l5为c
2-c
12
烷基。17.一种包括权利要求1～16中任一项所述非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分的药物组合物。
18.一种权利要求1～16中任一项所述非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的制剂成分在制备抗肿瘤药物或抗癌药物中的用途。19.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为抗肺癌药物、抗肾癌药物、抗尿道癌药物、抗结直肠癌药物、抗前列腺癌药物、抗胶质细胞瘤药物、抗卵巢癌药物、抗胰腺癌药物、抗乳腺癌药物、抗黑色素瘤药物、抗肝癌药物、抗膀胱癌药物、抗恶性淋巴瘤药物、抗白血病药物、抗胃癌药物或抗食道癌药物。

技术总结
本发明公开了一种非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物，本发明将毒性与天然鹅膏毒肽类似的非天然鹅膏毒肽通过生物药学上可接受的连接结构与能与靶标结合的生物分子偶联，获得了在血浆中稳定，在细胞中能高效杀死肿瘤细胞的化合物。物。


技术研发人员：朱义 李杰 余永国 万维李 刘威加 卓识
受保护的技术使用者：成都百利多特生物药业有限责任公司
技术研发日：2018.08.18
技术公布日：2022/3/18