药物剂型及其生产方法与流程

1.本发明涉及一种生产药物活性成分的固体或半固体剂型的方法，其中，分别在2d或3d打印设备中提供不含活性成分的载体结构，并且借助打印设备分别通过2d或3d打印工艺将至少一种药物活性成分施加到载体结构的至少一个区域上。本发明还涉及一种能够由本发明的方法生产的半固体或固体剂型。


背景技术：

2.wo 2016/038356 a1中已知一种用于借助于熔丝制造(fused filament fabrication，fff)生产药物剂型的增材3d打印工艺。在类似的工艺中，代替长丝，可以使用其他形式(例如颗粒、丸粒、粉末或薄片)作为起始材料，该起始材料以长丝的形式打印(熔合层建模(fused layer modeling，flm))。


技术实现要素：

3.本发明的所要解决的技术问题在于提供用于生产药物剂型的方法，这种方法能够将经典的固体或半固体剂型的生产的优点与通过增材工艺的剂型生产的优点相结合。
4.上述技术问题通过权利要求、本说明书和附图中所公开的本发明的实施例得以解决。
5.特别地，本发明提供了一种生产固体或半固体药物剂型的方法，该固体或半固体药物剂型包括不含活性成分的载体结构和在载体结构的至少一个区域上提供的至少一种药物活性成分，该方法包括：
6.(i)在设计用于2d和/或3d打印至少一种药物活性成分的打印设备中提供至少一种不含活性成分的载体结构；以及
7.(ii)通过2d和/或3d打印在打印设备中的载体结构的表面的至少一个区域上施加至少一种药物活性成分。
8.根据本发明，在该方法中，借助于作为二维(2d)或三维(3d)打印工艺提供的增材生产工艺将一种或多种药物成分施加在不含药物成分载体上，其中，2d和3d打印工艺也可以结合。
9.在该方法的一个实施例中，该成分以可熔长丝载体物质或长丝基质的形式存在于长丝中，由此可以或也分别旨在使用一种以上的试剂，这些试剂可以一起存在于一根长丝中或存在于不同的长丝中。在该实施例中，根据在例如在wo 2016/038356 a1中描述的、本身已知的fff(熔丝制造)工艺，将这种含活性成分的可熔长丝打印在不含活性成分的载体结构上的至少一些区域中。在另一个实施例中，分别含有一种或多种成分的可熔载体物质或基质以不同的形式存在，优选作为颗粒、丸粒、粉末或薄片，随后通过已知的flm(熔合层建模)通常借助于为flm工艺而设计的打印设备的热熔挤出将其以长丝的形式至少打印在载体结构的区域上。
10.在另一个实施例中，类似于例如在ep 2 968 994 a1中所描述的已知的粘合剂打
印方法可用于打印、优选地3d打印一种或多种药物活性成分。在该实施例中，活性成分存在于粉末中，该粉末除了活性成分之外还含有药学上可接受的添加剂(例如粘合剂、抗氧化剂、香料、甜味剂)或适用于粘合剂喷射方法的类似物质。将一层粉末施加到载体结构上，然后通过打印设备将粘合剂流体施加到粉末层，其中，还可能的是，在粉末被设计为在不含活性成分的载体成分上借助于粘合剂流体形成活性成分的排列的这些位置中，以逐个点或逐个区域区域的方式适当地施加粘合剂流体。可选地，随后去除多余的粉末。可选地，使用含有一种或多种其他药物活性成分的粉末，重复施加粉末层、至少逐个点或逐个区域地施加粘合剂流体以及可选地去除多余粉末的步骤，直到在不含活性成分的载体结构上分别获得一种或多种活性成分的预确定的三维排列。在最后步骤中，可选地，可以去除存在的未结合粉末。
11.根据本发明的另一个优选实施例，用于施加一种或多种活性成分的增材方法以这样的方式进行，即，载体上含活性成分结构的三维形成优选通过流体的单个体积增量(以下也表示为“体素(voxel)”)的逐层施加来完成，其中流体的所施加的体积增量的至少一部分包含活性成分，并且体积增量优选地以这样的方式逐层施加：它们在不含活性成分的载体结构上至少按区域地形成至少半固体、优选固体并且含活性成分的结构。流体可以是例如熔融材料或至少可流动材料或液体，其中，一种或多种含活性成分的体积增量包含在熔融的或至少可流动的材料中的或溶解、分散、或乳化在液体中的一种或多种活性成分。
12.施加的体积增量可以以基本上自由的方式定义，并且可以采用例如液滴、球体、点、圆柱体、立方体、长方体或其他形式的形式。优选的体素形式例如是液滴和球形体素。体积增量的体积的形状(例如以上示例)和大小可以基本上自由地并且彼此独立地组合。
13.单个施加的体积增量之间的粘合可以通过不同的方式完成。在一个实施例中，这种体素之间的粘合可以发生，例如当使用可熔材料时，通过在施加到载体结构上之后的固化而发生，其中，固化可以通过不同的机制进行，例如简单的冷却和/或通过已知物质化学地进行。在不同的实施例中，可以将合适的粘合剂添加到体素材料中，例如分散体或溶液，该粘合剂在施加后使体素硬化，其中粘合剂的硬化可以例如通过能够由打印设备中的合适热源(例如光源、优选激光设备)施加的热量而发生。粘合剂的硬化也可以通过相应的引发分子和/或合适波长的光化学地发生，其中后者优选地通过激光设备再次发射。在另一个实施例中，体积增量的流体可以包含一种或多种起始化合物，通常是一种或多种聚合物的单体，并且在施加体素之后，通过合适的方式例如光、热或其他聚合引发剂开始聚合，其硬化体素并将体素粘合到相邻的体素。
14.在进一步优选的实施例中，将含有药物成分的物质或组合物的二维排列施加(即，打印)到载体结构上。如上所述地，2d打印工艺也可以与描述的3d打印工艺相结合，例如，首先，优选通过上述过程之一至少按区域地施加含活性成分的三维排列，随后在该三维排列上施加包含或不包含活性成分的最终的二维排列。根据优选的实施例，特别是在2d打印工艺中，按区域地施加(即，打印)包含活性成分的流体，优选包含活性成分的溶液、乳液或悬浮液。在施加流体(例如含活性成分的溶液、乳液或悬浮液)之后，流体(例如溶液、悬浮液或乳液)的一部分通常将被载体结构吸收，而另一部分保留在载体结构的表面上。随后，将(剩余的)流体(例如溶液、悬浮液或乳液)蒸发，在此之后，固体的、至少半固体的组分保留在载体结构上，该组分现在负载有活性成分。
15.合适的载体材料或基材是特别用于优选的体素打印方法的材料并且用于flm/fff工艺的材料，其中，存在药物活性成分是例如适用于热熔挤出(hme)的载体，例如低熔点蜡和聚合物。除了低熔点载体之外，hme混合物还可以包含其他加工剂和助剂，例如粘合剂、润肤剂、抗氧化剂、香料、甜味剂或类似物。例如在crowley et al.(2007)drug development and industrial pharmacy,33,第909
–
926页(载体：第917-919页，特别是表1；润肤剂：第917和920页，特别是表2)中公开了合适的hme载体和润肤剂，指在本说明书中提到的上述部分。
16.所提到的增材工艺、特别是体素打印工艺(或“体素喷射”)通常且优选地通过计算机辅助来实施。因此，例如借助于常见的cad程序创建待打印对象的计算的二维或三维，至少打印含有一种或多种活性成分的材料排列。还可以通过扫描预先存在的剂型来获得剂型或至少含活性成分的排列的计算机生成的表示。在优选体素打印的情况下，将计算机生成的模型图片细分为所需的、原则上可自由选择的体积增量(体素)，其中，体积增量越小，实际剂型的分辨率将越高。活性成分和/或有色物质以及进一步可选地需要的材料以及它们的量(体积增量中的浓度)可以被分配给最终打印的每个单独的体积增量。用于体素打印的合适打印设备在例如us 2017/03,68755 a1和us 6,070,107中有所描述。在fff或flm处理的情况下，待打印的排列或剂型分别由计算机辅助细分为相应的长丝。
17.在本发明的一个优选实施例中，在步骤(ii)中施加多于一种活性成分，即两种或多种活性成分，其中，活性成分可以在一个步骤中一起打印或在多个单独的步骤中打印。在该实施例中，可以将活性成分施加到载体结构的相同或不同区域上。在该实施例中，可以将活性成分彼此分离或在空间上彼此叠置地施加到区域中。
18.在一个特别优选的实施例中，根据本发明的方法还包括：通过使用2d和/或3d打印将至少一种有色物质施加到载体结构的至少一个区域上，以使得施加的至少一种有色物质形成在载体结构上可见的至少一种信息结构。因此，一种或多种有色物质可以与一种或多种活性成分分开施加。优选地，将一种或多种有色物质与一种或多种药物活性成分一起施加。在一个实施例中，相应的物质因此可以分别标记一个或多个区域，其中，相应的活性成分已被施加到该一个或多个区域上。因此，该实施例可以提供关于打印在不含活性成分载体上的活性成分的信息及其在完整剂型中的分布的信息。在本发明的该实施例的进一步扩展方案中，含活性成分的区域可包含由相应颜色物质的浓度反映的不同量或浓度的活性成分。应当理解，(例如，在flm/fff工艺的情况下在长丝中，在粘合剂喷射的情况下在粉末中，或者在优选实施例的体素中)可以混合不同颜色的物质，使得通过对混合物的相应选择可以使用完整的可见光谱。
19.根据本发明，术语“有色物质”还包括发光物质，特别是荧光物质。
20.由颜色物质分别形成或产生的信息结构可以显示各种信息，由此可以由不同颜色物质和/或不同数量的相同颜色物质使用多种不同的信息结构，这些信息结构基本上可以自由选择并结合。根据本发明特别意在至少一种信息结构编码关于施加到载体结构上的活性成分的种类或性质的信息、和/或关于施加到载体结构上的活性成分的量的信息、和/或关于服用剂型的预期时间点或预期时间段和/或服用剂型的预期日期的信息、和/或关于患者相关数据的信息(如患者的姓名、年龄、性别、药物疗法和疾病等)、和/或关于成本中心的信息、和/或关于主治医师的信息、和/或关于提供剂型的制药公司的信息、和/或关于分配
剂型的医疗单位的信息。
21.可以从广泛的施加中选择信息结构。因此，一种或多种物质可以以qr码、字符和/或数字的形式打印。应当理解，还可以打印不同的图案，例如线、网格、点、二维图案等，由此体素打印的优选实施例通常提供最多样化的可能性。因此，qr码的打印图像可以包含活性成分，并且同时如上所述编码关于患者、医生、药物成分师和/或合格的医学或制药专业人员的所需数据。
22.技术人员可以理解，取决于所选的特定增材生产工艺，可选地存在的有色物质可以与药物活性成分一起存在于相应的基础组合物中。因此，在flm/fff工艺的情况下，有色物质例如与活性成分一起存在于打印长丝的长丝载体或基础物质中。这同样适用于粘合剂喷射过程中的粉末。此外，在根据本发明优选的体素打印的情况下，有色物质(或更多)与活性成分一起存在于熔融基础物质或溶液或分散体中，旨在用于选定的体积增量。
23.通过使用本发明的方法，可以生产各种固体或半固体剂型，例如片剂(例如椭圆形片剂、锭剂、可植入片剂、多用途片剂、分散片剂、缓释片、阴道片、眼药片、包衣片、基质片、咀嚼片、薄膜包衣片、调释片、漆片和肠溶片)以及胶囊剂、硬膏剂、栓剂或薄膜剂(例如口腔溶解膜或口服降解膜(odf))产品。
24.根据本发明，载体结构还可以通过增材生产工艺生产，由此可以使用如上概述的flm/fff打印、粘合剂喷射和/或体素打印的方法。根据本发明，载体结构因此也可以首先通过这样的工艺在相应的打印设备中生产并且以这样的方式提供，即，随后可以施加含活性成分的排列。替代地，载体结构可以通过药物剂型的常规生产工艺产生，随后在合适的2d或3d打印设备中(特别地优选在为体素打印设计的打印设备中)提供并且最终在载体结构上产生含活性成分的排列。
25.本发明的另一方面是可通过根据本发明的方法生产的半固体或固体剂型，优选上述剂型。
26.因此，本发明涉及包含不含活性成分的载体结构的固体或半固体剂型，至少一种药物活性成分以二维和/或三维排列至少在其区域中施加到该载体结构上。如上概述，也可以将多于一种的药物活性成分(即，两种或多种活性成分)施加到载体结构的相同或不同区域上。如上文针对该方法已经概述的，可以将活性成分彼此分离或在空间上彼此叠置地施加到区域中。
27.优选地，剂型还具有至少施加在载体物质的区域上的有色物质，使得施加的物质可以在载体结构上形成至少一个可见的信息结构。这方面的优选实施例已经在根据本发明的方法的上下文中进行了概述。特别地，至少一种信息结构可以编码其中包含的关于施加到载体结构上的活性成分的种类或性质的信息、和/或关于施加到载体结构上的活性成分的量的信息、和/或关于服用剂型的预期时间点或预期时间段和/或服用剂型的预期日期的信息、和/或关于患者相关数据的信息、和/或关于成本中心的信息、和/或关于主治医师的信息、和/或关于提供剂型的制药公司的信息、和/或关于分配剂型的医疗单位的信息。患者相关数据优选地选自患者的姓名、年龄、性别、药物疗法和疾病。
28.如前所述地，剂型可以包含各种信息结构，优选那些上面针对该方法描述的信息结构。
附图说明
29.图1a至1d示出了本发明的不同示例性剂型的俯视图的示意性表示，其中，含活性成分的排列分别包括患者相关数据或关于服用时间点或类似的信息，并且将这些排列打印到平坦的、不含活性成分的载体结构上。1患者姓名或地址；2用于获得更高分辨率的动态剂量的打印空间的扩展；3批号或患者id；4服用时间点的个性化笔记。
30.图2示出了本发明的示例性剂型的俯视图的照片，其中，将包括qr码的含活性成分的排列打印在不含活性成分的载体上。根据本发明以qr码形式打印的信息结构可以提高患者的安全性并且可以进一步有利地确保与电子病例的连接。
31.图3a和3b示出了本发明的不同示例性剂型的俯视图的示意性表示，其中，施加了图形打印图案，特别是用于儿童和老年患者以确保药物的简单识别并增加依从性。
32.图4a和4b示出了本发明的不同示例性剂型的俯视图的示意性表示，其中，将含活性成分的排列施加在分区上。图4a示出了一种具有用于后续适应的不同剂量的打印区域的剂型。图4b示出了一种剂型，其打印区域具有2种不同的活性成分浓度或活性成分。
33.图5示出了本发明的示例性剂型的俯视图的示意性表示，其中，施加了显示公司徽标的信息结构。以类似的方式，也可以施加诊所、制药公司、制造商的标志或诊所徽标。这种剂型优选用于使用相应标志的单位，以增加对患者的识别。
具体实施例
34.本发明具体涉及以下方面和优选实施例：
35.1、一种生产固体或半固体药物剂型的方法，该固体或半固体药物剂型包括不含活性成分的载体结构和在载体结构的至少一个区域上提供的至少一种药物成分，该方法包括：
36.(i)在设计用于2d和/或3d打印至少一种药物活性成分的打印设备中提供至少一种不含活性成分的载体结构；以及
37.(ii)通过2d和/或3d打印在打印设备中的载体结构的表面的至少一个区域上施加至少一种药物活性成分。
38.2、根据要点1的方法，其中，在步骤(ii)中施加多于一种的活性成分，其中，活性成分在一个步骤中一起施加或在多个单独的部分步骤中施加。
39.3、根据要点2的方法，其中，将活性成分施加到载体结构的相同或不同区域上。
40.4、根据要点3的方法，其中，将活性成分彼此分离或在空间上彼此叠置地施加到区域中。
41.5、根据前述要点中任一项的方法，其中，方法还包括：通过2d和/或3d打印将至少一种有色物质施加到载体结构的至少一个区域上，以使得施加的至少一种有色物质形成在载体结构上可见的至少一种信息结构。
42.6、根据要点5的方法，其中，至少一种有色物质与至少一种药物活性成分一起施加。
43.7、根据要点5或6的方法，其中，至少一种信息结构编码关于施加到载体结构上的活性成分的种类或性质的信息、和/或关于施加到载体结构上的活性成分的量的信息、和/或关于服用剂型的预期时间点或预期时间段和/或服用剂型的预期日期的信息、和/或关于
患者相关数据的信息、和/或关于成本中心的信息、和/或关于主治医师的信息、和/或关于提供剂型的制药公司的信息、和/或关于分配剂型的医疗单位的信息。
44.8、根据要点7的方法，其中，患者相关数据选自由患者的姓名、年龄、性别、药物疗法和疾病组成的组。
45.9、根据要点5至8中任一项的方法，其中，信息结构选自由qr码、字符和数字组成的组。
46.10、根据前述要点中任一项的方法，其中，载体结构以片剂、胶囊剂、栓剂、硬膏剂或薄膜形式存在。
47.11、根据要点10的方法，其中，片剂选自由椭圆形片剂、锭剂、可植入片剂、多用途片剂、分散片剂、缓释片、阴道片、眼药片、包衣片、基质片、咀嚼片、薄膜包衣片、调释片、漆片和肠溶片组成的组。
48.12、根据前述要点中任一项的方法，其中，方法是熔丝制造(fff)方法或熔合层建模(flm)方法。
49.13、根据要点12的方法，其中，活性成分和可选的有色物质存在于一根长丝或不同的长丝中，一根长丝或不同的长丝包含长丝载体物质，活性成分和可选的有色物质嵌入在长丝载体物质中。
50.14、根据要点1至11中任一项的方法，其中，方法是粘合剂喷射法。
51.15、根据要点14的方法，其中，活性成分和可选的有色物质存在于一种或多种粉末载体物质中。
52.16、根据要点1至11中任一项的方法，其中，在步骤(ii)中施加单一体积增量的流体，其中，所施加的流体的体积增量的至少一部分包含活性成分和可选的有色物质，并且其中，体积增量在应用后固化。
53.17、根据要点16的方法，其中，体积增量逐层地施加，以使得体积增量至少部分地彼此接触。
54.18、根据要点16或17的方法，其中，流体是熔融材料或液体。
55.19、根据要点1至11中任一项的方法，其中，步骤(ii)包括以下部分步骤：
[0056]-将含有一种或多种成分的溶液、悬浮液或乳液施加到载体物质的至少一个区域上；以及
[0057]-蒸发溶液、悬浮液或乳液，以使得活性成分保留在载体结构的至少一个区域上。
[0058]
20、根据要点19的方法，其中，在蒸发步骤期间，载体结构吸收部分的溶液、悬浮液或乳液。
[0059]
21、一种固体或半固体药物剂型，其包含至少一种药物活性成分并通过根据前述要点中任一项的方法制备。
[0060]
22、一种固体或半固体剂型，其包括不含活性成分的载体结构，在载体结构上至少按区域地施加含有至少一种药物活性成分的至少二维和/或三维排列。
[0061]
23、根据要点22的剂型，其中，多于一种的活性成分被施加到载体结构上。
[0062]
24、根据要点23的剂型，其中，将活性成分施加在载体结构的相同或不同区域上。
[0063]
25、根据要点24的剂型，其中，活性成分被施加在彼此分离的区域内或在空间上彼此叠置的区域内。
[0064]
26、根据要点23至25中任一项的剂型，其中，至少一种有色物质被进一步施加到载体结构的至少一个区域上，以使得施加的至少一种有色物质形成在载体结构上可见的至少一种信息结构。
[0065]
27、根据要点26的剂型，其中，至少一种信息结构编码关于施加到载体结构上的活性成分的种类或性质的信息、和/或关于施加到载体结构上的活性成分的量的信息、和/或关于服用剂型的预期时间点或预期时间段和/或服用剂型的预期日期的信息、和/或关于患者相关数据的信息、和/或关于成本中心的信息、和/或关于主治医师的信息、和/或关于提供剂型的制药公司的信息、和/或关于分配剂型的医疗单位的信息。
[0066]
28、根据要点27的剂型，其中，患者相关数据选自由患者的姓名、年龄、性别、药物疗法和疾病组成的组。
[0067]
29、根据要点26至28中任一项的剂型，其中，信息结构选自由qr码、字符和数字组成的组。
[0068]
30、根据要点23至29中任一项的剂型，剂型以片剂、胶囊剂、栓剂、硬膏剂或薄膜的形式存在。
[0069]
31、根据要点30的剂型，其中，片剂选自由椭圆形片剂、锭剂、可植入片剂、多用途片剂、分散片剂、缓释片、阴道片、眼药片、包衣片、基质片、咀嚼片、薄膜包衣片、调释片、漆片和肠溶片组成的组。