抗微生物组合物和包含该组合物的制品的制作方法

1.本公开涉及包含螯合剂化合物的制品和抗微生物组合物，该螯合剂化合物包括多元羧酸化合物、水溶性或水分散性聚合物和水溶性增塑剂组分。


背景技术：

2.微生物几乎无处不在，通常浓度很高，是造成大量疾病和感染的原因。出于多种原因，需要杀死和/或消除这些微生物。
3.细菌带来了特殊的挑战，因为它们可以多种形式(例如，浮游生物、孢子和生物膜)存在，并且它们的自我保存机制使它们极其难以处理和/或根除。例如，生物膜或孢子中的细菌为下调的(固着的)并且不主动分裂，这使得它们能够抵抗在其生命周期的活跃部分(例如，细胞分裂)期间攻击细菌的大量抗生素和抗微生物剂的攻击。
4.在生物膜中，细菌与表面相互作用并附着至表面，并且形成有利于持续生长的菌落。细菌产生胞外多糖(eps)和/或细胞外多糖(ecps)大分子，这些大分子保持细菌附着到表面并形成有效抵御多种形式攻击的保护屏障。保护最可能归因于基质中流动通道的小直径，这限制了可到达底层细菌的分子的大小，以及通过与eps/ecps大分子基质的部分以及其中包含的细菌分泌物和废物的相互作用而消耗生物杀灭剂。(某些真菌也可形成生物膜，其中许多会带来与本文所提到的相同类型的挑战。)
5.细菌也可形成孢子，其为渗透性和易感性降低的蛋白质/多糖外壳或包衣。孢子通过防止来自对细菌有害的材料的攻击，提供了对根除工作的额外抵抗。
6.由于大分子基质(生物膜)或外壳(孢子)提供的保护及其下调状态，处于这些状态下的细菌非常难以处理。有效处理这种形式的细菌的生物杀灭剂和抗微生物剂的类型为气体(例如，蒸汽、环氧乙烷等)以及强酸性和/或氧化性组合物，通常涉及卤素原子、氧原子或两者。常见的示例包括次氯酸盐溶液(例如，漂白剂)、酚类、无机酸(例如hcl)、h2o2等。必须允许大剂量的此类化学品长时间接触生物膜或孢子才能有效，这使得它们在许多应用中不实用。
7.动物组织伤口既为细菌甚至生物膜的生长提供了良好的环境，同时表面或基底还需要温和处理，从而使本就困难的问题变得更加棘手。
8.医院内获得性感染或医源性感染(hai)可由病毒、细菌和/或真菌病原体引起，并且可能涉及身体的任何系统。hai是患者死亡的主要原因，并且它们增加了患者的住院时间、死亡率和医疗费用；在发达国家，估计有5％-10％的住院患者会出现这种情况，儿科和新生儿患者的比例甚至更高。它们通常与医疗器械或血液制品输血有关。hai的三个主要部位是血流、呼吸道和泌尿道。大多数患有hai的患者都有侵入性支持措施，诸如中央静脉输液管、机械通气和导管，这些措施为病原微生物提供了侵入点。呼吸机相关肺炎可由金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)、白色念珠菌(candida albicans)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)、嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)、艰难
梭状芽胞杆菌(clostridium difficile)和肺结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)引起，而其他hai包括尿道感染、肺炎、胃肠炎、抗万古霉素肠球菌(vre)和军团菌病。
9.医疗设备，诸如内窥镜、胃镜、血液学和透析仪设备的流道、呼吸设备的气流路径、ise、hplc和某些导管被设计为多次使用。由于存在残余污垢和/或不适当的消毒或灭菌，导致与不充分或不适当的清洁相关联的显著风险，直至并包括如下原因所致的hai：污染装置诸如被肺结核分枝杆菌污染的支气管镜，以及在结肠镜检查规程期间丙型肝炎病毒向患者的传播。
10.细菌也定殖在急性和慢性伤口两者中，并且可能以孢子、浮游生物或生物膜形式存在。细菌污染通常涉及多个菌种。在不阻碍伤口愈合的情况下从伤口根除细菌可能特别具有挑战性。
11.仍然需要可用于处理微生物诸如细菌的组合物和制品。此外，能够在受伤时和在愈合的所有阶段以及在慢性伤口的治疗中处理定植于急性伤口的细菌的方法和制品也是非常需要的。


技术实现要素：

12.所公开的可用于处理或消除微生物的组合物和制品包括但不限于细菌，而不管它们是浮游生物还是生物膜的形式，也不管它们是作为单一物种存在还是作为混合培养物存在。
13.该组合物和制品包含大比例的含多元羧酸的螯合组分，并且仍然令人惊讶地保持不易碎甚至柔韧。
14.当与含水环境(例如，包含血液、血清或伤口渗出物的伤口部位)接触时，该组合物释放出对可能存在于环境中的广谱革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及其他微生物诸如病毒、真菌、霉菌和酵母致死的溶质。
15.本发明还提供了用于处理伤口区域的制品和方法。可将包含(例如，作为层)固体组合物的制品施加到伤口区域，并可将其留在原处一段时间以有效抑制伤口部位中微生物的增加和/或减少其数量。在某些实施方案中，可将制品暂时施加到伤口治疗区域，允许溶质释放到伤口环境中一段时间，然后移除。
16.此外，可通过将抗微生物组合物施用到位于医疗设施中的表面或医疗装置的表面上以防止或去除生物膜和/或杀灭粘附到其上的细菌来预防或补救hai。患有hai的患者也可用抗微生物组合物或包含或基于该组合物的制品进行治疗。
17.另外，可对永久性或可移除植入式物体的表面进行处理以防止生物膜形成，或者可在植入后进行处理以去除此类表面上的生物膜。
18.在一个方面，本公开提供了第一制品。第一制品可包括：基底，该基底具有第一主表面和任选地与第一主表面相对的第二主表面；以及粘附到第一主表面和任选地与第一主表面相对的第二主表面的至少一个层；以及粘附到第一主表面的至少一个层，其中所述至少一个层包含组合物。该组合物可包含：与水溶性增塑剂组分混合的二羧酸或三羧酸螯合剂组分或其盐；以及溶解和/或分散于增塑剂组分中的tg大于或等于20℃的水溶性或水分散性聚合物。该组合物包含至少约10％(w/w)的螯合剂组分。水溶性增塑剂组分具有大于
105℃的沸点并且具有小于5000原子质量单位的分子量。该组合物包含小于10重量％的溶剂，该溶剂具有小于或等于100℃的沸点。该组合物在25℃下为固体。当以1:9的质量比与去离子水混合时，该组合物形成ph为约2.5-5.5的含水混合物。
19.在另一方面，本公开提供了第二制品。第二制品可包括：基底，该基底具有第一主表面和任选地与第一主表面相对的第二主表面；以及粘附到第一主表面和任选地与第一主表面相对的第二主表面的至少一个层；以及粘附到第一主表面的至少一个层，其中所述至少一个层包含组合物。该组合物可包含：与水溶性增塑剂组分混合的四羧酸螯合剂组分或其盐；以及溶解和/或分散于增塑剂组分中的具有大于或等于20℃的tg的水溶性或水分散性聚合物。该组合物包含至少约10％(w/w)的螯合剂组分。水溶性增塑剂组分具有大于105℃的沸点并且具有小于5000原子质量单位的分子量。该组合物包含小于10重量％的溶剂，该溶剂具有小于或等于100℃的沸点。该组合物在25℃下为固体。当以1:9的质量比与去离子水混合时，该组合物形成ph为约2.5-5.5的含水混合物。
20.在第一制品或第二制品的上述任一个实施方案中，螯合剂化合物包含脂族多元羧酸或其盐、芳族多元羧酸或其盐、或它们的组合物。在上述任一个实施方案中，所述至少一个层可为柔韧的，如通过将经涂覆的膜样品折叠180度、通过在拇指和食指之间夹捏来折皱折叠、展开构造、移除一个衬垫以及观察膜未开裂或剥落的能力所限定的；其中该经涂覆的膜样品包括所述至少一个层，所述至少一个层具有150微米的厚度并且设置在两个固化的有机硅剥离衬垫之间，每个衬垫具有50微米的厚度。在上述任一个实施方案中，螯合剂化合物可以至多约60重量％存在于组合物中。在上述任一个实施方案中，增塑剂组分可以约15重量％至约75重量％存在于组合物中。在上述任一个实施方案中，水溶性或水分散性聚合物可以约5重量％至约75重量％存在于组合物中。在上述任一个实施方案中，该组合物可基本上不含水。在上述任一个实施方案中，所述至少一个层可为约50微米厚至约5000微米厚。在上述任一个实施方案中，该制品还可包括具有第一侧面和第二侧面的背衬层，其中基底粘附到该背衬层的第一侧面。
21.在另一方面，本公开提供处理生物膜或防止生物膜形成的第一方法。第一方法可包括使组织与第一制品或第二制品的上述实施方案中的任一个实施方案的制品的至少一个层接触。
22.在另一方面，本公开提供处理组织以减少存在于其中或其上的微生物数量的方法。该方法可包括使组织与第一制品或第二制品的上述实施方案中的任一个实施方案的制品的至少一个层接触。
23.在第一方法或第二方法的上述任一个实施方案中，使组织与组合物或制品接触包括使组织与制品的至少一个层接触约2小时至约72小时。
24.在另一个实施方案中，本公开提供了第一组合物。第一组合物可包含：与水溶性增塑剂组分混合的二羧酸或三羧酸螯合剂组分或其盐；以及溶解和/或分散于增塑剂组分中的具有大于或等于20℃的tg的水溶性或水分散性聚合物。第一组合物可包含至少约10％(w/w)的螯合剂组分。水溶性增塑剂组分具有大于105℃的沸点并且具有小于5000原子质量单位的分子量。第一组合物包含小于10重量％的溶剂，该溶剂具有小于或等于100℃的沸点。第一组合物在25℃下为固体。当以1:9的质量比与去离子水混合时，第一组合物形成ph为约2.5-5.5的含水混合物。
25.在另一个实施方案中，本公开提供了第二组合物。第二组合物可包含：与水溶性增塑剂组分混合的四羧酸螯合剂组分或其盐；以及溶解和/或分散于增塑剂组分中的具有大于或等于20℃的tg的水溶性或水分散性聚合物。第二组合物可包含至少约10％(w/w)的螯合剂组分。水溶性增塑剂组分具有大于105℃的沸点并且具有小于5000原子质量单位的分子量。第二组合物包含小于10重量％的溶剂，该溶剂具有小于或等于100℃的沸点。第二组合物在25℃下为固体。当以1:9的质量比与去离子水混合时，第二组合物形成ph为约2.5-5.5的含水混合物。
[0026]“微生物(microorganism/microbe)”是指细菌、酵母、霉菌、真菌、原生动物、支原体以及病毒(包括类脂包膜的rna和dna病毒)。
[0027]“抗生素”是指由微生物制备的有机化学品，该有机化学品在稀浓度中具有破坏或抑制微生物的能力并且用于治疗传染病。这还可以涵盖半合成化合物或合成化合物，半合成化合物为由微生物制备的化合物的化学衍生物，合成化合物作用于对于细胞存活必要的非常具体的生化路径。
[0028]“抗菌剂”是指杀死病原的和非病原的微生物的抗微生物组分化学试剂。抗菌剂通常更广泛地妨碍细胞代谢和/或细胞外被膜。抗菌剂有时被称为消毒剂，尤其是当用于处理硬质表面时。合适的抗菌剂包括例如：抗微生物类脂；酚类抗菌剂；阳离子抗菌剂；碘和/或碘伏；过氧化物抗菌剂；抗微生物天然油；或它们的组合物。这些物质如us20180207122中所述，该专利以引用方式并入本文。
[0029]“有效量”是指螯合剂组分和/或额外抗微生物组分的量(当在组合物中时)总体上提供抗微生物(包含，例如抗病毒素、抗菌素或杀真菌素)活性，该活性减少、预防或消除一种或多种微生物种类，最终得到可接受的微生物水平。通常，这种水平足够低，不会引起临床症状，并且有利地为不能检测到的水平。应当理解，在组合物中组分的浓度或含量(当分别考虑时)杀灭微生物时可能不能达到可接受的水平，或者可能不能杀灭那样广谱的不期望的微生物，或可能不那么快地杀灭微生物；然而，当一起使用时，上述组分提供增强的(优选增效的)抗微生物活性(如与在相同条件下单独使用的相同成分相比)。
[0030]“治疗”或“处理”是指通常根据状况的临床症状改善主体有关痛苦的状况。
[0031]“去集落化”是指存在于组织内或组织上的、未必导致即刻临床症状的微生物(例如，细菌和真菌)在数量上的减少。去集落化的示例包括但不限于鼻腔和伤口中的去集落化。通常，与受感染的组织相比，集落化的组织中存在较少的微生物。当组织完全去集落化时，则微生物已被根除。
[0032]“受试者”和“患者”包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠或其他哺乳动物。
[0033]“痛苦”是指由患病、疾病、创伤、细菌繁殖等造成的身体病症。
[0034]“伤口”是指受试者的创伤，其涉及在暴露于组织下的正常皮肤屏障的破裂，由例如撕裂、手术、烧伤引起的对皮下组织例如压疮、不良循环等的损伤。伤口被理解为既包括急性伤口也包括慢性伤口。
[0035]
术语“包括”及其变型在说明书和权利要求书中出现这些术语的地方不具有限制的含义。
[0036]
如本文所用，“一个”、“一种”、“该/所述”、“至少一种”和“一种或多种”可互换使用。术语“和/或”是指所列出的要素(例如，预防和/或治疗病痛是指预防、治疗或既治疗又
预防进一步的病痛)中的一个或全部。
[0037]
另外，在本文中，通过端点表述的数值范围包含该范围内所含的所有数值(例如，1至5包含1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
[0038]
以上发明内容并非旨在描述本发明的每个公开的实施方案或每一种具体实施。以下描述更具体地举例说明了例示性实施方案。在本技术全文的若干处，通过实施例列表提供了指导，这些实施例能够以各种组合使用。在每种情况下，所引用的列表都只用作代表性的组，并且不应被理解为排他性列表。
附图说明
[0039]
图1a是根据本公开的制品的一个实施方案的平面图。
[0040]
图1b是图1a的制品的分解侧视图。
[0041]
图2a是根据本公开的制品的另选实施方案的分解透视图。
[0042]
图2b是图2a的制品的分解侧视图。
具体实施方式
[0043]
在一个方面，本公开提供可用于处理、消除和/或防止微生物在伤口部位中和/或医疗装置上定植的抗微生物组合物。本公开的组合物可用于处理或防止伤口部位或医疗装置被一种或多种感染性微生物定植。具体地讲，该组合物可用于处理在伤口部位中和/或医疗装置上的生物膜或防止其形成。
[0044]
任何潮湿或变得潮湿的表面都会形成生物膜。因此，医疗装置(例如，导管、支架、人工关节、牙科植入物)旨在用于永久性或临时性地放置在患者身上或体内。需要采取极端措施来防止生物膜形成，因为一旦形成，它们基本上不可能在体内根除，并且可引起生命改变，甚至造成致死的感染。
[0045]
该组合物可用于提供有效的局部抗微生物活性，从而治疗和/或预防多种病痛。例如，它们可以用于治疗和/或预防由在皮肤和/或粘膜诸如在鼻子(前鼻孔、鼻咽腔、鼻腔等)、外耳和中耳、口、直肠、阴道或其他相似组织中的那些上的微生物(例如，革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、原生动物、支原体、酵母、病毒和甚至类脂包膜病毒)引起或加重的病痛。造成或加剧这种病痛的特别相关的生物体包括：葡萄球菌属物种(staphylococcus spp.)、链球菌属物种(streptococcus spp.)、假单胞菌属物种(pseudomonas spp.)、肠球菌属物种(enterococcus spp.)和埃希杆菌属物种(esherichia spp.)、细菌，以及疱疹病毒、曲霉菌属物种(aspergillus spp.)、镰刀菌属物种(fusarium spp.)、念珠菌属物种(candida spp.)以及它们的组合物。特别毒性的生物体包括：金黄色葡萄球菌(包括抗性菌株，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)、抗万古霉素肠球菌(vre)、铜绿假单胞菌、大肠杆菌(escherichia coli)、黑曲霉(aspergillus niger)、烟曲霉(aspergillus fumigatus)、棒曲霉(aspergillus clavatus)、腐皮镰刀菌(fusarium solani)、尖孢镰刀菌(fusarium oxysporum)、厚孢镰刀菌(fusarium chlamydosporum)、白色念珠菌、光滑念珠菌(candida glabrata)、克鲁斯念珠菌(candida krusei)，以及它们的组合物。
[0046]
组合物可在多种表面上使用。例如，它们可用于哺乳动物组织(特别是皮肤、粘膜组织、慢性伤口、急性伤口、烧伤等)和硬质表面，诸如医用(例如，外科手术)装置、地砖、工作台面、盆、盘以及手套(例如，外科手术手套)。它们也可由例如拭子、布、海绵、泡沫、非织造物和纸制品(例如，纸巾和擦拭物)递送。
[0047]
应当理解，组合物可用于没有病痛临床指征的情况。例如，组合物可用于使被细菌定植的急性或慢性伤口或其他组织表面，例如，受试者的鼻腔(即，鼻前庭后方的空间)、前鼻孔(即，鼻中通向鼻腔的开口，也称为外鼻孔)和/或鼻咽(即，咽的位于食物进入咽的点上方的部分，即，咽喉)、食道、阴道腔等的至少一部分进行去集落化的方法。
[0048]
使用组合物的去集落化方法尤其可用于免疫低下患者(包括肿瘤患者、糖尿病患者、hiv患者、移植物患者等)，尤其可用于真菌诸如曲霉属物种和镰刀菌属物种。
[0049]
具体地讲，该组合物可用于慢性伤口以消除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，其可显示或可不显示感染的临床征象，诸如炎症、脓、渗出物等。
[0050]
在一些实施方案中，该组合物在相对长的时间内为大量的，以确保足够功效。例如，某些组合物在施用部位保持抗微生物活性至少4小时，并且更优选至少8小时，更优选至少24小时，并且甚至更优选至少48小时。
[0051]
在一些实施方案中，该组合物是物理稳定的。在此定义的“物理稳定的”组合物为在23℃下储存至少3个月、并且优选至少6个月而不会由于基本的沉降、结晶、相分离等而显著改变原始状态。
[0052]
当作为游离薄膜(即，未涂覆在基底上)或基底上的涂层(例如，大约0.05mm厚至大约5mm厚)设置时，本公开的固体组合物为柔韧的并且可变形而不会使膜或涂层断裂、碎裂或剥落。
[0053]
本公开的组合物包含有效量的多元羧酸螯合剂化合物。该量能有效防止微生物生长和/或能有效杀灭与组合物接触的表面上的微生物。“研究微生物生物膜发育和抗生物膜治疗剂的粘膜模型”，《微生物方法杂志》，2013年，第92卷，第201-208页(a mucosal model to study microbial biofilm development and anti-biofilm therapeutics,journal of microbiological methods 92(2013)201
–
208)。
[0054]
在某些实施方案中，多元羧酸螯合剂化合物(无论是脂族的、芳族的还是它们的组合)包含至少两个羧酸基团。在某些实施方案中，多元羧酸螯合剂化合物(无论是脂族的、芳族的还是它们的组合)包含至少三个羧酸基团。在某些实施方案中，多元羧酸螯合剂化合物(无论是脂族的还是芳族的)包含至少四个羧酸基团。
[0055]
适用于本发明组合物的含多元羧酸的螯合剂化合物包括脂族多元羧酸、芳族多元羧酸、同时具有一种或多种脂族羧酸和一种或多种芳族羧酸的化合物，以及它们的盐或混合物。合适的含多元羧酸的螯合剂化合物的非限制性示例包括柠檬酸、戊二酸、谷氨酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乙二胺四乙酸、邻苯二甲酸、均苯三甲酸和均苯四甲酸。
[0056]
优选的盐包括由一价无机碱形成的那些盐，并且包括阳离子诸如k 、na 、li和ag 以及它们的混合物。在一些组合物中，多价碱可为合适的，并且包括阳离子诸如ca 、mg 、zn 。另选地，可使用有机碱诸如伯胺、仲胺、叔胺或季铵来形成多元羧酸的盐。
[0057]
含多元羧酸的螯合剂化合物以相对高的浓度(基于重量计)存在于固体组合物中，而组合物令人惊讶地保持不易碎。组合物中螯合剂化合物的最小有效量与螯合剂化合物中
羧基的数目有关。具有两个羧酸的琥珀酸比具有相同羧酸基团的谷氨酸更有效，因为在谷氨酸中cooh是具有-nh2的两性离子。
[0058]
粘酸是另一个示例，其中存在2个羧酸基团但不如琥珀酸有效，因为cooh基团因空间位阻相距更远。在某些实施方案中，可通过沉积更大量的干燥组合物来提高组合物的功效。功效取决于组合物中酸的量以及所沉积的组合物的量。
[0059]
因此，在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占干燥的基本上无溶剂的组合物的至少约5％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约10％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约15％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约20％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约25％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约30％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占组合物的至少约35％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约40％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约45％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占组合物的至少约50％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约55％。
[0060]
术语“基本上干燥”或“基本上无溶剂”应理解为意指已被处理以除去大部分溶剂或已以不需要溶剂的方式进行处理的组合物。这通常是待售制品，例如在其被施加到患者之前。一般来讲，溶剂是相对挥发性的化合物，该化合物在760mmhg环境压力下具有小于150℃的沸点，并且用于加工该组合物，但是被移除以制得最终待售制品。例如，首先将某些前体组合物与作为载体的水混合以形成溶液、乳液或分散体。涂布该前体组合物并在基底上干燥，使得涂层的水含量小于10重量％，优选小于5重量％，并且最优选小于2重量％。
[0061]
在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约15％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约20％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约25％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约30％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约35％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约40％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约45％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约50％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约55％。在一些实施方案中，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至多约60％。
[0062]
在某些实施方案中，其中含多元羧酸的螯合剂化合物包含两个脂族羧酸基团(例如，琥珀酸)，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约10％。在某些实施方案中，其中含多元羧酸的螯合剂化合物包含三个脂族羧酸基团(例如，柠檬酸)，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约10％。在某些实施方案中，其中含多元羧酸的螯合剂化合物包含四个脂族羧酸基团(例如，乙二胺四乙酸)，基于重量计，螯合剂化合物占基本上干燥的组合物的至少约5％。
[0063]
当制备本公开的组合物时，将含多元羧酸的螯合剂化合物溶解和/或分散于水溶性增塑剂组分和任选的溶剂诸如水中。增塑剂组分具有大于105℃的沸点并且具有小于5000原子质量单位的分子量。优选地，增塑剂组分在环境温度(23℃)下为液体。通常但不一定，增塑剂组分是其中溶解和/或分散有含多元羧酸的螯合剂化合物的组合物中最丰富的溶剂。在其中将水用于制备组合物的某些实施方案中，随后移除基本上所有的水(例如，在已将组合物涂覆到基底上之后)。
[0064]
在某些实施方案中，螯合剂化合物包含脂族和/或芳族多元羧酸，其中两个或更多个羧基可用于螯合而无需任何两性离子相互作用。虽然相对于不包含α氨基基团的类似化合物(例如，戊二酸、琥珀酸)，潜在的两性离子相互作用(例如，诸如在l-谷氨酸中)可降低抗微生物功效，但此类两性离子化合物已被证明在根据本公开的组合物中表现出抗微生物活性。此外，含多元羧酸的螯合剂化合物中的两个或更多个羧酸基团应彼此足够接近地设置在螯合剂化合物中，或者该化合物应能够折叠/适形以使羧酸足够接近以有利于金属离子的螯合。
[0065]
在某些实施方案中，螯合剂化合物包含脂族多元羧酸或其盐、芳族多元羧酸或其盐或它们的组合物。在某些实施方案中，螯合剂化合物包含脂族部分。在某些实施方案中，螯合剂化合物包含脂族部分。羧酸可设置在脂族部分上和/或芳族部分上。包含其上设置有羧酸基团的脂族部分和其中设置有羧酸基团的芳族部分的螯合剂化合物的非限制性示例包括3-(2-羧基苯基)丙酸、3-(4-羧基苯基)丙酸和4-[(2-羧基苯基)氨基]苯甲酸。
[0066]
在某些实施方案中，可通过沉积更大量的干燥组合物来提高组合物的功效。功效取决于组合物中酸的量以及组合物的量。
[0067]
本公开组合物的合适增塑剂组分包括但不限于甘油、具有2-20个甘油单元的聚甘油、用具有至少两个游离羟基的c1-c18烷基羧酸部分酯化的聚甘油(例如，六甘油单月桂酸酯、十甘油单月桂酸酯、聚甘油基-6癸酸酯、聚甘油基-4油酸酯、聚甘油基-10三月桂酸酯等)、聚环氧乙烷、聚乙二醇、由本文讨论的任何二醇引发的聚乙二醇诸如聚乙二醇甘油醚、丙二醇、双丙二醇、三丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、山梨醇、二甲基异山梨醇、季戊四醇、三羟甲基丙烷、双三羟甲基丙烷、无规eo/po共聚物或低聚物、嵌段eo/po共聚物或低聚物，以及前述增塑剂组分中的任意两种或更多种的组合物。
[0068]
增塑剂组分以相对高的浓度(基于重量计)存在于固体组合物中。
[0069]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约10％。
[0070]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约15％。
[0071]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约20％。
[0072]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约25％。
[0073]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约30％。
[0074]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约35％。
[0075]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约40％。
[0076]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约45％。
[0077]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约50％。
[0078]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约55％。
[0079]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约60％。
[0080]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约65％。
[0081]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至少约70％。
[0082]
在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约20％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约25％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约30％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约35％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约40％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约45％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约50％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约55％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约60％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约65％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约70％。在一些实施方案中，基于重量计，增塑剂组分占组合物的至多约75％。
[0083]
在某些实施方案中，增塑剂组分可用作湿润剂。有利的是，这可维持伤口中的潮湿环境以有助于促进伤口组织的愈合。在这些和其他实施方案中，包含组合物的制品可任选地包装在防潮包装中，诸如箔包装或美国专利8,105,306中公开的任何非箔防潮包装选项；该专利全文以引用方式并入本文中。
[0084]
有利的是，组合物中相对高浓度的增塑剂和/或水溶性或水分散性聚合物可用作控释调节剂，其有利于在延长的时间段内递送抗微生物剂。在一些实施方案中，增塑剂组分可用作抗微生物组分。
[0085]
根据本发明的组合物在25℃下为固体。在某些实施方案中，组合物可包含沸点小于或等于100℃的溶剂。此类溶剂的非限制性示例包括水和低级(c2-c5)醇。优选地，在使用前，组合物包含极少的沸点小于或等于100℃的溶剂(例如，小于或等于约10重量％)。在一些实施方案中，组合物包含小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或甚至小于1％(按重量计)的沸点小于或等于100℃的溶剂。在某些实施方案中，组合物可基本上不含(在使用之前)此类溶剂或沸点小于100℃的任何化合物。
[0086]
本公开的组合物包含水溶性或水分散性聚合物。水溶性或水分散性聚合物具有大于或等于20℃的tg。在使用中，该聚合物可用于使组合物形成内聚形状诸如膜，同时还吸收伤口渗出物，并且维持可促进伤口部位组织愈合的潮湿环境。
[0087]
适用于根据本公开的组合物中的水溶性或水分散性聚合物的非限制性示例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丁二醇乙烯醇及其共聚物、多糖诸如淀粉、瓜尔胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、透明质酸、琼脂、藻酸酯、黄蓍胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、结冷胶和黄原胶，以及这些聚合物的改性形式诸如羟乙基衍生物、羟丙基衍生物或阳离子衍生物；改性的纤维素聚合物(例如，羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阳离子纤维素诸如聚季铵盐4等)、聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、水溶性和水溶胀性聚丙烯酸酯(例如，基于丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸、丙烯酰胺、peg丙烯酸酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯等)、以及前述水溶性或水分散性聚合物中的任意两种或更多种的组合物。在某些实施方案中，水溶性或水分散性聚合物可包括聚季铵盐聚合物。
[0088]
在一些实施方案中，基于重量计，该水溶性或水分散性聚合物占组合物的至少约5％。在一些实施方案中，基于重量计，该水溶性或水分散性聚合物占组合物的至多约65％。
[0089]
在某些实施方案中，螯合剂化合物的抗微生物活性可通过向组合物中添加任选的抗微生物组分来补充。适用于根据本公开的组合物的任选的抗微生物组分包括但不限于抗生素、us20180207122中公开的以引用方式并入本文中的抗菌剂以及其他合适的抗微生物剂。优选的另外的抗微生物剂包括抗微生物脂质、酚类抗菌剂、阳离子抗菌剂、碘和/或碘伏、过氧化物抗菌剂、抗微生物天然油、c6-c12链烷二醇、银、银盐和络合物、氧化银、铜、铜盐或它们的组合物。优选的附加抗微生物化合物包括抗微生物季铵化合物(例如，苯扎氯铵)或其盐、阳离子表面活性剂(例如，十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基三甲基溴化铵等)、聚阳离子化合物诸如奥替尼啶或其盐、双胍化合物(例如，氯己定、聚六亚甲基双胍(phmb)或其盐、(c6-c12)1,2-有机二醇(例如，1,2-辛二醇)、抗微生物脂肪酸单酯化合物，以及前述抗微生物组分中的任意两种或更多种的组合物。
[0090]
在某些实施方案中，使用抗微生物季铵化合物(例如，苯扎氯铵)或其盐，在添加到组合物中时可显示出比没有它们时更优质的膜。
[0091]
组合物中许多具有例外的广谱抗微生物活性，因此一般不是最终灭菌的，但如果需要，可以通过多种工业标准技术灭菌。例如，使用电子束在组合物的最终包装形式下将其灭菌可能为优选的。通过γ辐射、二氧化氮灭菌或加热灭菌样品也是可以的。其他灭菌形式可能是可接受的。在制剂中包含防腐剂以抑制某些生物体的生长也是合适的。合适的防腐剂包括：工业标准化合物，诸如对羟基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等)、2-溴-2-硝基-1,3-二醇；5-溴-5-硝基-1,3-二恶烷、氯丁醇、重氮烷基脲；丁基氨基甲酸碘丙酯、苯氧基乙醇、卤代甲酚、甲基氯异噻唑啉酮等，以及这些化合物的组合物。抗微生物季铵化合物(例如，苯扎氯铵)或其盐、阳离子表面活性剂(例如，奥替尼啶)或其盐、双胍化合物(例如，phmb)或其盐、(c6-c12)1,2-有机二醇(例如，1,2-辛二醇)、抗微生物脂肪酸单酯化合物，以及前述抗微生物组分中的任意两种或更多种的组合物也可充当抗菌剂。
[0092]
组合物能很好地粘附到哺乳动物组织(尤其是，皮肤、粘膜组织和伤口)上，以在长时间内甚至在存在出汗、引流(例如，粘膜分泌物)或轻度灌洗的情况下将抗微生物剂递送至预期的位点。在使用中，组合物通常为非水性的。
[0093]
可使用多种技术来递送组合物。通常，组合物以下面的方式给药到皮肤和/或粘膜组织上：允许组合物渗透到皮肤和/或粘膜组织中，相对于穿过组织进入血流。这在需要处理的位点处局部浓缩组合物。
[0094]
当接触伤口部位时，本公开的组合物和/或制品被组织流体和伤口渗出物水合。根据本公开的组合物包含多元羧酸螯合剂化合物，其在含水环境中在酸性ph下具有抗微生物性质。因此，本公开的组合物包含适当量的酸性组分(例如，多元羧酸螯合剂化合物的游离酸)和碱性组分(例如，naoh或多元羧酸螯合剂化合物的盐)，使得该组合物在以1:9的质量比与去离子水充分混合时形成ph为约2.5至5.5的含水混合物。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至少2.5。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至少3.0。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至少3.5。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至少4.0。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至少4.5。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至多约3.0。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至多约3.5。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至多约4.0。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至多约4.5。在某些实施方案中，所得含水混合物的ph为至多约5.0。在某些实施方案中，所得
含水混合物的ph为至多约5.5。
[0095]
可将多种其他成分添加至抗菌剂组合物以获得所需的效果。这些包括(但不限于)表面活性剂、皮肤润肤剂和湿润剂(诸如美国专利5,951,993(scholz等人)中所述的那些)、芳香剂、着色剂、增粘剂、增塑剂等。可使用组合物递送至皮肤的其他活性剂包括化妆品组合物的组分。这些包括但不限于维生素、草药提取物、抗氧化剂、类固醇或其他抗炎剂、血管扩张剂、趋化化合物、剥脱剂诸如α-羟基酸或β-羟基酸、生长因子、酶、漂白剂或着色剂、乳化剂、皮肤抚慰剂、紧肤剂、抗皱剂、皮肤修复剂、皮脂抑制剂、皮脂刺激剂、蛋白酶抑制剂、止痒成分、毛发生长抑制剂、毛发生长加速剂、皮肤增感剂、抗痤疮治疗剂、脱毛剂、收敛剂、毛发移除剂、或者鸡眼、茧和疣去除剂、装饰剂诸如闪光剂、芳香剂(包括芳香治疗剂、香料)、防晒剂、驱虫剂、除臭剂和止汗剂、染发剂、漂白剂、去头皮屑剂。活性剂的多种组合可用于组合物。
[0096]
在另一方面，本公开提供了一种制品。该制品包括由根据本发明的抗微生物组合物的任何实施方案制成的固体组合物。在一些实施方案中，该制品包括组合物的薄膜。膜可为片状的，并且任选地可设置在表面上(例如，设置到如本文所讨论的基底、医用敷料或医疗装置上)。制品可例如通过共混(例如，在匀化器中)组分并涂布(例如，刮涂、喷涂、槽模涂布、浸涂、帘式涂布、将所得制剂挤出到表面上)来制备。在一些实施方案中，可将溶剂诸如水添加到成分中以促进涂覆过程。任选地，可干燥涂层制剂以除去过量的水。在其中增塑聚合物表现为热塑性塑料的一些实施方案中，可使用挤出机(诸如双螺杆挤出机)在无溶剂的情况下加工组合物。
[0097]
转向附图，图1a和图1b示出了根据本公开的制品100的一个实施方案的各种视图。制品100包括基底10，该基底具有第一主表面12和与该第一主表面相对的第二主表面14。此外，制品100包括粘附到第一主表面12的至少一个层(例如，层30)。在一些实施方案中，至少一个层30包括根据本公开的抗微生物组合物的任何实施方案。在一些实施方案中，至少一个层30基本上由根据本公开的抗微生物组合物的任何实施方案组成。在一些实施方案中，至少一个层30由根据本公开的抗微生物组合物的任何实施方案组成。
[0098]
在一些实施方案中，至少一个层30直接粘附到基底10。任选地，制品100可包括粘附到第一主表面12的表面积的至少一部分(例如，至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％)的第一粘合剂20。因此，在一些实施方案中，至少一个层30可粘附到第一粘合剂20。在一些实施方案中，第一粘合剂20的至少一部分(例如，部分20a，如图1a的例示性实施方案所示)不与至少一个层30重叠。因此，第一粘合剂的暴露部分20a可用于将制品100固定到表面(例如，邻近或围绕伤口部位的皮肤，未示出)。
[0099]
基底10可包括适用于医疗制品的任何材料。合适的基底包括但不限于纤维材料、泡沫、片材材料、非织造材料、织造材料、固体聚合物材料、聚合物膜、塑料、纸材、模塑纤维、橡胶、玻璃、陶瓷、金属、金属箔、医疗装置的表面，以及前述基底中的任意两种或更多种的组合物。经干燥的组合物可与基底以任何布置方式放置。可存在由相同材料或不同材料制成的干燥组合和流体吸收材料的层。优选地，基底为不起毛的。流体吸收材料包括棉、人造丝、羧甲基纤维素、丙烯酸树脂、乙酸纤维、藻酸酯以及其他合成的和天然的聚合物或共混物。银涂覆的纤维。如今，非织造纤维伤口敷料更常用于处理高度渗出的伤口。羧甲基纤维
素(cmc)和藻酸酯纤维是常用的纤维。泡沫材料包括聚乙烯泡沫、交联聚乙烯泡沫、聚氨酯泡沫、网状聚氨酯泡沫、三聚氰胺泡沫等。
[0100]
在一些实施方案中，膜形式的干燥组合物可单独放置在伤口内。在一些实施方案中，膜和流体吸收材料形式的干燥组合物可单独放置在伤口内。
[0101]
可以设想的是，当其上设置有组合物的基底是医疗装置(例如，导管)的一部分时，其上设置有组合物的第一主表面(例如，作为涂层)可以是波状外形表面(即，不一定是大致平坦的平坦表面)，并且基底可不包括与第一主表面相对的第二主表面。
[0102]
在某些实施方案中，基底在涂覆之前是多孔的。可以设想的是，本公开的组合物可设置在多孔基底的表面上以及孔内(例如，至少部分地在孔内)，并且可完全延伸穿过孔。
[0103]
在一些实施方案中，可使用例如医用胶带或透明粘合剂敷料将包括多孔基底的制品固定到患者(例如，在伤口部位处)。
[0104]
图2a和图2b示出了包括多孔基底的制品200的另选的实施方案。制品200包括如上文针对图1a至图1b的制品100所述的基底10、任选的第一粘合剂20和至少一层30。此外，制品200包括背衬层50，该背衬层具有第一侧面52和与第一侧面相对的第二侧面54。此外，基底10的第二主表面14(例如，经由任选的第二粘合剂40)粘附到背衬层50的第一侧面52。任选的第二粘合剂20粘附到背衬层50的第一侧面52的至少一部分(例如，表面积的至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％)。在一些实施方案中，第二粘合剂40的至少一部分(未示出)不与基底10重叠。因此，第二粘合剂的暴露部分可用于将制品200固定到表面(例如，邻近或围绕伤口部位的皮肤，未示出)。
[0105]
背衬层优选地为液体和细菌的屏障，但是为高湿气可透过膜，诸如在美国专利3,645,835和4,595,001中所述，这些美国专利的公开内容以引用方式并入本文。在一个实施方案中，背衬层由弹性体聚氨酯、聚酯或聚醚嵌段酰胺膜构成。这些膜组合了回弹性、弹性、高湿气渗透性和透明性的期望特性。用于构造背衬层的材料的这种特征的描述可见于公布的美国专利5,088,483和5,160,315中，这些美国专利的公开内容据此以引用方式并入本文。背衬层的可能合适的片材材料的可商购获得的示例可包括以商品名tegaderm(3m公司(3m company))、opsite(smith&nephew公司(smith&nephew))等出售的薄聚合物膜背衬。也可使用许多其他背衬层材料，包括在外科手术开刀巾(例如，以商品名steridrape和ioban由3m公司制造的开刀巾)的制造中通常使用的那些等等，如在美国专利5,985,395中所述，该专利全文以引用方式并入本文。
[0106]
在某些实施方案中，其上设置有组合物作为层的基底(例如，聚合物膜、织造材料、非织造材料)为柔韧的。因此，包括其上设置有本公开的组合物的柔性层的基底的制品可有利地施加到并适形于可能存在于患者身体或医疗装置上的不规则(例如，弯曲的、有角度的、有坑的、凹凸不平的)表面的形状。在某些实施方案中，设置在制品的基底上的组合物层至少与制品的基底一样柔韧。
[0107]
在一些实施方案中，涂覆有相对较薄(例如，小于约5mm、小于约4mm、小于约3mm、小于约2mm或小于约1mm)的基本上干燥的抗微生物组合物的至少一个层是基本上光学透明的，并且有利地允许观察和检查设置在该层下面的物体(例如，伤口组织、医疗装置)。透明度是组合物组分相容性的指示并且可通过将组合物涂覆到合适的平坦剥离衬垫上、干燥组
合物并评估透射百分比来评估。这在实施例中有所描述。为了进行有意义的比较，应将组合物以指定的厚度涂覆在光学平坦的隔离衬垫上，适当干燥，并在测试前保持干燥。相容性和透明度可能受到各种因素的影响，包括决定螯合剂电离程度的ph、表面活性剂(诸如以引用方式并入本文的美国专利8,512,723中所公开的那些表面活性剂以及抗微生物表面活性剂诸如苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓等)的添加，以及增塑剂的类型和量。最后，膜厚度和膜粗糙度可影响透射率％，因此膜应保持相对较薄，例如《5mm，并且光学平坦衬垫是优选的。
[0108]
在某些实施方案中，其上设置有组合物作为层的基底(例如，聚合物膜)为基本上光学透明的。因此，包括其上设置(例如，涂覆)有本公开组合物的光学透明层的光学透明基底的制品有利地提供了对设置在制品下方的物体(例如，伤口组织、医疗装置)的视觉检查。优选的组合物允许护理人员观察伤口，在该伤口上施加包含该组合物的敷料而无需移除该敷料。优选的敷料在最初和在吸收透明伤口流体之后均为透明的。
[0109]
在一些实施方案中，形成片材或层(例如，小于约3mm、小于约2mm、小于约1mm、小于约0.5mm或小于约0.mm)的组合物的制品是柔性的(即，能够适形于不规则表面而不会破裂和/或剥落至引起片材或层崩解的程度)。有利地，这允许将制品施加到可能存在于患者身体或医疗装置上的不规则(例如，弯曲的、有角度的、有坑的、凹凸不平的)表面。
[0110]
在某些实施方案中，根据本公开的组合物可设置(例如，作为层或涂层)在医疗装置上。医疗装置包括当医疗装置位于患者身上或患者体内时微生物可在其上形成菌落或生物膜的医疗装置。此类医疗装置的非限制性例子包括静脉或导尿管、插管、气管切开套管、造口术凸缘、造口术垫圈和造瘘袋。
[0111]
组合物在涂覆和干燥时是柔性的，这意味着当在干燥之后立即进行该测试时，这些组合物之一的薄膜自身弯曲时不会断裂或碎裂，并且薄膜仍为膜形式。
[0112]
在另一方面，本公开提供处理生物膜或防止生物膜(例如，在伤口部位中或在医疗装置上)形成的方法。
[0113]
从微生物学的角度来看，正常、完整的人和动物皮肤的主要功能是控制生活在皮肤表面上的微生物群体，并防止潜在的病原体定植和侵入下面的组织。皮下组织(即伤口)的暴露提供了有利于微生物定植和增殖的潮湿、温暖且有营养的环境。由于伤口定植大多是多微生物的，涉及许多具有潜在致病性的微生物，因此任何伤口都有被感染的风险。如果伤口感染不能愈合，患者会遭受增加的创伤以及增加的治疗成本。
[0114]
大多数伤口感染由金黄色葡萄球菌(20％)、表皮葡萄球菌(14％)、肠球菌属物种(12％)、大肠杆菌(8％)、铜绿假单胞菌(8％)、肠杆菌属物种(enterobacter spp.)(7％)、变形杆菌属物种(proteus spp.)(3％)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)(3％)、链球菌(streptococci)(3％)和白色念珠菌(3％)。伤口愈合和感染受细菌在伤口环境中建立稳定群落的能力与宿主控制细菌群落的能力之间的关系的影响。由于细菌在附着到表面后能够快速形成其自身的保护性微环境(生物膜)，因此随着生物膜群落成熟，宿主控制这些生物体的能力可能会降低。在稳定的生物膜群落内，好氧细菌和厌氧细菌之间的相互作用可能增加它们的净致病作用，从而增强它们引起感染和延迟愈合的可能性。
[0115]
根据本公开的方法包括使组织与根据本公开的组合物的任何实施方案接触。使组织与组合物接触还可包括用保护层(例如，胶带、敷料)覆盖组合物和组织。
[0116]
另选地，根据本公开的方法包括使组织与包含根据本公开的组合物的任何实施方
案的制品接触。包含该组合物的制品还可包括基底，其中该组合物作为层设置在如本文所公开的基底上和/或基底中。
[0117]
在某些实施方案中，使组织与组合物接触包括使伤口部位(例如，急性伤口、慢性伤口、外科伤口、经皮插入医疗装置诸如针或线的部位)与组合物接触。
[0118]
在某些实施方案中，使组织与包含组合物的制品(例如，涂覆有组合物的医疗装置)接触包括使组织与包含组合物的医疗装置接触。另选地，可将组合物直接涂覆在医疗装置上并干燥。此类医疗装置的非限制性示例包括静脉或导尿管、插管、气管切开套管、鼻胃管、外科工具(包括但不限于结肠镜、膀胱镜、腹腔镜、支气管镜等)、造口术凸缘、造口术垫圈、造瘘袋和口腔植入物。
[0119]
使组织与组合物或包含该组合物的制品接触(例如，作为涂层)包括使组织与该组合物接触一段时间。该时间段优选为约0.5小时至约72小时。
[0120]
在某些优选的实施方案中，将制品(例如，薄膜或经涂覆的基底)附接到伤口流体吸收材料(例如，医用敷料)，然后将伤口流体吸收材料放置在伤口部位上。
[0121]
下面的实例进一步说明了目的和优点，但这些实例中列举的特定物质和量以及其他条件和细节不应解释为是对本发明的不当限定。
[0122]
实施例
[0123]
材料
[0124]
表1.实施例中所用的材料
[0125][0126][0127]
抗生物膜抗微生物活性的测试方法：体外猪粘膜组织生物膜测定
[0128]
组织制备：修剪体外猪阴道粘膜组织，转移到rpmi 1640培养基 5％青霉素/链霉素溶液(部件号p4458，得自美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich,st.louis,mo))中。制备活检组织穿孔(5mm直径)以得到用于该测定的外植体。用新的外科手术刀刀片移除大部分剩余肌肉组织。用10
±
2ml rpmi(无抗生素，无胎牛血清)冲洗外植体三次。将外植体用置于37℃培养箱中的新鲜培养基覆盖约30分钟。在孔中用2.0
±
0.5ml rpmi(无抗生素，无胎牛血清)制备6孔板，并且将transwell小室置于每个孔中。将组织外植体以粘膜侧向上转移到transwell小室中(3个外植体/孔)。
[0129]
细菌制备：将铜绿假单胞菌的产生生物膜的菌株用于这些实验。在两周的实验内由冷冻储液制备每种细菌菌株的新鲜琼脂培养物。用若干菌落接种含有todd hewitt发酵液的培养管，并将其置于振荡培养箱中(37
±
2℃，200
±
50rpm)过夜。从过夜培养物中取出1
±
0.1ml部分的过夜培养物并置于无菌微量离心管中。将微量离心管离心(在最大速度下1
±
0.5分钟)以沉淀细菌。用1
±
0.1ml rpmi(无abx，无fcs)洗涤沉淀物。洗涤后，将沉淀物重悬于1
±
0.1ml新鲜rpmi中。将300
±
20μl部分的重悬细胞稀释到5
±
0.5ml新鲜rpmi中。将所得的稀释细菌悬浮液(每种外植体2
±
1μl)添加到每个transwell小室中，并将6孔板放回37℃培养箱中2
±
0.5小时，以感染外植体。
[0130]
处理：将抗微生物组合物(一片10mm
×
10mm的下述干燥抗微生物膜)直接施加到接种了微生物的粘膜组织(外植体)。施加干燥的膜后，将微孔板在37
±
2℃处温育24
±
4小时。
[0131]
取样：将外植体转移到250
±
20μl标准取样溶液中然后涡旋混合30
±
10秒，短暂超声处理以破坏细胞聚集体，然后再涡旋混合30
±
10秒。将所得超声处理物的一部分保存在4℃下。将超声处理物的另一部分以适当的稀释度接种在溴棕三甲铵选择性琼脂上，孵育过夜并对菌落进行计数。如果初始菌落数太多而无法计数，则将超声处理物的冷藏部分进一步稀释，涂布在溴棕三甲铵琼脂上，孵育，并在孵育后对菌落进行计数。
[0132]
实施例1-12.包含甘油作为水溶性增塑剂组分的抗微生物组合物。
[0133]
组合物的制备：
[0134]
根据表2中所列的配方，以100g的量制备所有组合物。制备l-pvpk60的混合物(47重量％的水溶液)。表2中所示的所有组合物除了表中所列的组分之外，还包含50g l-pvpk60的前述含水混合物。对于每种组合物，将除l-pvpk60之外的所有成分添加到max 100杯(美国南卡罗来纳州兰德拉姆市的弗莱克泰克公司(flacktec inc.；landrum,sc))中，并使用dac 400fvz speedmixer
tm
仪器(弗莱克泰克公司(flacktec,inc.))以3500rpm混合1分钟。随后，将50g的l-pvpk60含水混合物添加到杯中并以3500rpm再混合一分钟。
[0135]
包含组合物的制品的制备：
[0136]
当天，如上所述制备每种组合物，分别使用127微米、254微米、381微米、508微米、635微米、762微米、1016微米和1270微米的间隙将粘性组合物刮涂到剥离衬垫上，以便制备具有各种厚度的膜。将涂层在对流烘箱中于80℃下干燥10分钟，以从涂层中除去基本上所有的水。将干燥的抗微生物膜从衬垫上剥离，并如上所述测试抗生物膜抗微生物活性。抗微生物测试的结果示于表3中。
[0137]
表2.实施例1-13的抗微生物组合物的组分。
[0138][0139]1–
50％(w/w)naoh水溶液
[0140]
表3：实施例1-12的组合物的抗微生物活性。根据本文所述的方法，通过从暴露于组合物之前的活细菌的log
10
数目减去暴露于组合物之后的活细菌的log
10
数目来计算对数减少值(lrv)。
[0141]
实施例lrv15.9527.5737.5743.8257.1662.0477.5782.7296.79103.40114.27123.42
[0142]
表3中的数据表明，含有各种多元羧酸螯合剂化合物的每种组合物对生物膜测试模型中使用的微生物表现出杀菌活性。
[0143]
比较例1-4.含多元羧酸的螯合剂化合物的浓度的影响。
[0144]
组合物的制备：
[0145]
根据表4中所列的配方，以100g的量制备所有组合物。制备l-pvpk60的混合物(47
重量％的水溶液)。表4中所示的所有组合物除了表中所列的组分之外，还包含50g l-pvpk60的前述含水混合物。对于每种组合物，将除l-pvpk60之外的所有成分添加到max 100杯(美国南卡罗来纳州兰德拉姆市的弗莱克泰克公司(flacktec inc.；landrum,sc))中，并使用dac 400fvz speedmixer
tm
仪器(弗莱克泰克公司(flacktec,inc.))以3500rpm混合1分钟。随后，将50g的l-pvpk60含水混合物添加到杯中并以3500rpm再混合一分钟。
[0146]
如实施例1-12所述制备每种组合物的制品(即，涂覆在衬垫上的薄膜)，并如上文所述测试其抗微生物活性。是否测量了ph？抗微生物测试的结果示于表5中。
[0147]
表4.比较例1-4的组合物的组分。
[0148][0149]
表5.比较例1-4的组合物的抗微生物活性。如上所述计算对数减少值(lrv)。
[0150]
比较例lrv1《12《13《14《1
[0151]
表5中的数据表明，含有各种相对低浓度的多元羧酸螯合剂化合物的每种组合物对生物膜测试模型中使用的微生物不表现出显著的杀菌活性。
[0152]
实施例13-19.包含各种水溶性增塑剂组分的抗微生物组合物。
[0153]
组合物的制备：
[0154]
根据表6中所列的配方，以100g的量制备所有组合物。制备l-pvpk60的混合物(47重量％的水溶液)。表6中所示的所有组合物除了表中所列的组分之外，还包含50g l-pvpk60的前述含水混合物。对于每种组合物，将除l-pvpk60之外的所有成分添加到max 100杯(美国南卡罗来纳州兰德拉姆市的弗莱克泰克公司(flacktec inc.；landrum,sc))中，并使用dac 400fvz speedmixer
tm
仪器(弗莱克泰克公司(flacktec,inc.))以3500rpm混合1分钟。随后，将50g的l-pvpk60含水混合物添加到杯中并以3500rpm再混合一分钟。
[0155]
如实施例1-12所述制备每种组合物的制品(即，涂覆在衬垫上的薄膜)，并如上文所述测试其抗微生物活性。抗微生物测试的结果示于表7中。
[0156]
表6.实施例13-19的抗微生物组合物的组分。
[0157][0158]
表7.实施例13-19的组合物的抗微生物活性。如上所述计算对数减少值(lrv)。
[0159]
实施例lrv138.01147.22154.06165.11177.34188.01192.66
[0160]
表7中的数据表明，含有各种多元羧酸螯合剂化合物的每种组合物对生物膜测试模型中使用的微生物表现出杀菌活性。
[0161]
柔韧性和光学透明度测试
[0162]
对以下实施例组合物进行柔韧性和透射率％测试：
[0163][0164]
柔韧性测试：为了获得膜的柔韧性，在如前所述配混成分后立即将膜以大约0.15mm的厚度涂覆到厚度为50微米的uv固化的经有机硅涂覆的衬垫上。将膜在80℃下干燥10-20分钟，然后从烘箱中取出，使其达到室温，并且立即在具有22℃的温度和66％的相对湿度的室内测试柔韧性。将附加的衬垫放置在薄膜的顶部上，并且切割两侧均具有衬垫的10.16厘米
×
25.4厘米的一片薄膜。然后将该片以180度角大致对半折叠，并用成年男子的中指在折痕上移动一次来折皱。此后，将膜连同两侧的衬垫一起展开，取下顶部衬垫，并且目视检查膜是否断裂、碎裂或剥落。没有可见的膜断裂、碎裂或剥落被称为通过。
[0165]
透射率测试：为了获得膜的透射率％，在如前所述配混成分之后立即将膜涂覆到
衬垫上。将膜在80℃下干燥10-20分钟，然后从烘箱中取出，使其达到室温，并且立即在具有22℃的温度和63％的相对湿度的室内测试透射率％。将附加的衬垫放置在薄膜的顶部上，并且切割两侧均具有衬垫的10.16厘米
×
10.16厘米的一片薄膜。在从薄膜的一侧取出衬垫并将载玻片放置在薄膜上后，将尺寸为7.62厘米
×
5.08厘米、厚度为1.016毫米的载玻片放置在薄膜上。为了测量透射率％，将衬垫从另一侧剥离，并将具有薄膜的载玻片垂直置于hewlett packard 8453uv-vis分光光度计中的比色皿后面。在膜的三个不同位置处记录读数，并且以透射率％报告值。
[0166]
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