一种高载药微球的连续流制备方法与流程

1.本发明涉及一种高载多肽、蛋白微球的连续流制备方法，属于药物制剂技术领域。


背景技术：

2.多肽和蛋白质是生物体的重要组成部分之一，具有高活性、高特异性、低毒性的优点。自1982年重组人胰岛素被美国食品药品监督管理局批准上市，多肽、蛋白类药物的开发进入快车道，备受国内外研究者的青睐。目前，全球约有80种多肽、蛋白类药物用于疾病的临床治疗，150多种多肽、蛋白类药物正处于临床开发阶段，另外还有600多种多肽、蛋白类药物正在进行临床前研究。与小分子药物相比，多肽、蛋白类药物占据着独特的地位，2019年多肽、蛋白类药物在全球销售额超过500亿美元，占全球药品市场的5％。
3.与小分子药物相比，多肽、蛋白类药物的结构复杂，对体内的蛋白酶、生理温度和ph值变化敏感，常导致其体内外稳定性差、半衰期短、生物利用度低，使得该类药物的临床应用受到诸多限制。多肽、蛋白类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂或冻干粉针剂，为了维持有效的血药浓度，患者需要频繁给药，导致顺应性差。将多肽、蛋白类药物包封入微球基质中，能保护多肽和蛋白质免受外部环境的影响，提高其稳定性。同时微球基质可以控制药物的释放速率，在较长时间内维持有效血药浓度，从而减少给药频次、提高患者顺应性。
4.对于多肽、蛋白类药物，制成可注射微球制剂是理想的给药途径。然而微球制剂的制备仍有很多需要完善的地方，现有微球制备工艺普遍存在包封效率低、所制备微球载药量有限以及释放行为不可控等问题。提高药物载药量可以大幅度减少辅料的使用，降低生产成本，避免毒副作用，增强疗效、增加患者依从性。而一味增加载药量，常会带来药物突释问题，导致短时间内血药浓度增高，极有可能造成严重的副作用。因此，开发一种同时具有高载药量和可控释放的微球对微球递药系统具有非常重要的意义，其制备方法对药物制剂领域未来的发展具有重要的指导意义。
5.另外传统微球的批次制备方法常导致同一批次微球粒径分布范围宽，不同批次微球的平均粒径、包封率、载药量以及药物释放差异大。而连续流制备不仅可以克服这种批次内和批次间的差异，还可以简化生产工艺、压缩生产周期、提高制造效率、降低制造成本和风险。连续生产具有传统批生产无法比拟的优势，代表着制剂生产现代化的发展方向。目前，制剂生产正经历从批生产向连续生产的革命性变革。


技术实现要素：

6.发明目的：提供一种高载药且药物可控释放的微球的制备方法。
7.技术方案：本发明提供一种高载药微球的制备方法，该方法包括将药物纳米粒的制备，乳化和固化过程通过连续流的装置一步完成。所制备的高载药微球包括由活性药物成分组成的纳米粒及用于控制药物释放的微球基质材料；其中，活性药物成分的质量占整个微球质量的5-80％；活性药物成分的包封率为5％-100％；所述的高载药微球的粒径为1μ
m-2000μm。
8.进一步地，所述的高载药微球的连续流制备方法，包括如下步骤：将第一反应物与第二反应物在第一反应器内混合，得到由活性药物纳米粒和微球基质材料溶液组成的混合体系，该体系不经任何处理，流动至第二反应器，与第三反应物混合制成水包油型乳剂；最后将该水包油型乳剂固化，即可。
9.所述的第一反应物为溶剂i和微球基质材料形成的溶液，溶剂i为活性药物成分的不良溶剂和微球基质材料的良溶剂；所述的第二反应物为多肽、蛋白药物和溶剂ii形成的溶液；所述的第三反应物为水、乳化剂、盐类三者形成的溶液；
10.所述的溶剂i和溶剂ii二者互溶，所述的第一反应物与第二反应物形成的混合物与第三反应物之间不互溶。
11.在所述的第一反应器中，所述的第一反应物的流量大于第二反应物的流量，以保证溶剂i与溶剂ii的体积比大于1：1，从而保证在第一反应物和第二反应物混合的过程中，多肽、蛋白类药物可以完全沉淀形成纳米粒；
12.在所述第二反应器中，所述第三反应物的进入流量大于第一反应器的反应出料的进入流量，以形成水包油型乳剂。
13.进一步地，所述的高载药微球的连续流制备方法，其特征在于，所述的溶剂i为有机溶剂，包括甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、异丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、叔丁醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁氧基乙醇、甲基二乙醇胺、丙酮、二乙醇胺、乙腈、乙胺、二乙烯三胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、吡啶、乙酸、乙醛或二氧六环中的任意一种或几种的混合物。
14.进一步地，所述的高载药微球的连续流制备方法，其特征在于，所述的溶剂ii为水、含酸水溶液、含碱水溶液或含有机溶剂的水溶液。
15.进一步地，所述的高载药微球的连续流制备方法，其特征在于：所述的含酸水溶液包括盐酸、乙酸、冰醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、草酸、硼酸、高氯酸、硅酸、甲酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、乙二酸、癸二酸、富马酸、溴戊酸、三氟乙酸、溴化氢乙酸的水溶液的任意一种或几种的混合物；所述的含碱性水溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙二胺的水溶液的任意一种或几种的混合物；所述的有机溶剂包括二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任意一种或几种的混合物。
16.进一步地，所述的高载药微球的连续流制备方法，其特征在于：所述的乳化剂包括月桂酸皂、松香油皂、油酸皂、硬脂酸皂、烷基磺酸盐、烷基萘基磺酸盐、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、木质素磺酸盐、磷酸酯盐、烷基铵盐、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、硫酸酯盐、季铵盐、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、冠醚型表面活性剂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、含硅表面活性剂、碳氟表面活性剂、生物表面活性剂、明胶、杏树胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、卵黄或固体微粒乳化剂中的任意一种或几种的混合物。
17.进一步地，所述的高载药微球的连续流制备方法，其特征在于：所述的盐类包括氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾、氯化钙、硝酸钙、硫酸钙、氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、氯化镁、硝酸镁、硫酸镁、氯化铝、硝酸铝、硫酸铝、硫酸锌、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾；所述的盐含量范围为20％-75％(w/w)。
18.本发明还公开了一种高载药微球的连续流制备装置，其特征在于：包括第一反应器和第二反应器；第一反应器包括第一进口、第二进口和第一出口，第二反应器包括第三进口、第四进口和第二出口；
19.所述第一进口用于引入第一反应物或第二反应物；
20.所述第二进口用于引入第二反应物或第一反应物；
21.所述第一反应器用于进行第一反应物和第二反应物的混合，形成活性药物纳米粒；
22.所述第一反应器的第一出口与第二反应器的第三进口相连，用于将第一反应物和第二反应物的混合产物输送至第二反应器；
23.所述第四进口用于引入第三反应物；
24.所述第二反应器用于将第一反应物和第二反应物的混合产物与第三反应物进行混合，形成水包油型乳剂。
25.所述第二反应器的第二出口的管道用于水包油型乳剂的固化。
26.进一步地，所述的高载药微球的制备方法，其所制备的高载药微球特征在于：高载药微球包括由活性药物成分组成的纳米粒及用于控制药物释放的微球基质材料；其中，活性药物成分的质量占整个微球质量的5-80％；活性药物成分的包封率为5％-100％；所述的高载药微球的粒径为1μm-2000μm。
27.进一步地，所述的高载药微球，其特征在于，所述的活性药物成分包括水溶性的多肽和蛋白及其混合物。所述的可控制药物释放的微球基质材料包括聚合物和脂质材料中的任意一种及其混合物。
28.进一步地，所述的高载药微球，其特征在于：所述的水溶性的多肽和蛋白包括但不局限于胰岛素、乳清蛋白、牛血清蛋白、乳球蛋白、乳白蛋白、组蛋白、精蛋白、黏蛋白、酪蛋白、伴清蛋白、黏液蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、n，n-二甲基酪蛋白、降钙素、鲑鱼降钙素、酪丝缬肽、西夫韦肽、艾塞那肽、贝拉鲁肽、利拉鲁肽、安替安吉肽、特立帕肽、洛塞那肽、杜拉鲁肽、利司那肽、奈西立肽、依替巴肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、利西拉来、亮丙瑞林、普罗瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、舍莫瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、醋酸兰瑞肽、奥曲肽、胸腺法新、生长抑素、特利加压素、阿托西班、云芝糖肽、人参糖肽、骨肽、肌氨肽苷、谷胱甘肽、甘露聚糖肽、恩夫韦肽、缓激肽、胸腺五肽、脑啡肽、那西肽、可的瑞林、度拉糖肽、胸腺肽、水蛭素、醋酸格拉替雷、蜂毒、蛙毒、抑肽酶、丙氨瑞林、胰酶肽原酶、多粘菌素、曲普瑞林、替莫瑞林、舍雷肽酶、胰高血糖素、血管升压素、组织胺酶、腺垂体促激素、促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、木瓜酶、胰蛋白酶、凝乳酶、无花果酶、纤维蛋白溶解酶、胰脱氧核糖核酸酶、凝血酶、青霉素酶、杆菌肽、格拉替雷、短杆菌肽、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、淀粉酶、纤维素酶、胃蛋白酶、胰酶中的任意一种或几种的混合物。
29.进一步地，所述的高载药微球，其特征在于：所述的聚合物包括疏水性壳聚糖及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚原酸酯及其衍生物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物及其衍生物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物及其衍生物，聚乙二醇-聚原酸酯及其衍生物、聚己内酯及其衍生物、羟丙甲纤维素酞酸酯及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚(n-异丙基丙烯酰胺)及其类似物和衍生物中的任意一种或几种的混合物；所述脂质材料包括甘油酯及其衍生物、脂肪酸及其衍生物、类固醇类材料及
其衍生物、蜡质类材料及其衍生物和磷脂类材料及其衍生物中的任意一种或几种的混合物。
30.有益效果
31.本发明避免了在制备过程中多肽、蛋白类药物的泄漏，实现了多肽、蛋白类药物的高效包封，大大提高了多肽、蛋白类药物在微球中的载药量，减少了载体材料的用量，可有效降低生产成本，避免毒副作用，增强治疗效果。同时，有效避免了高载药微球突释的现象，更好地实现药物的控制释放，可有效避免血药浓度过高引起的不良反应。本发明的制备过程仅涉及一种有机溶剂，能减少使用多种有机溶剂带来的潜在的毒性风险，同时，连续流的制备可以避免多肽、蛋白类药物纳米粒的纯化和浓缩，直接实现多肽、蛋白纳米粒的高效包裹，提高制备效率，压缩生产周期，降低生产成本和风险，可实现大批量的工业生产。此外，连续流的制备方法还可以避免微球批次内和批次间的性质差异，以保证微球质量的可控性。
附图说明
32.图1、实施例1的超高载药微球的连续流制备装置的示意图。
33.图2、实施例2的超高载药微球的连续流制备装置的示意图。
34.图3、实施例3的超高载药微球的连续流制备装置的示意图。
35.图4、实施例4的超高载药微球的连续流制备装置的示意图。
36.图5、实施例5的超高载药微球的连续流制备装置的示意图。
37.图6、胰岛素(insulin)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(ads)质量比为1:1的条件下制备ads包裹的insulin微球(insulin@ads)的光学显微镜照片；
38.图7、牛血清白蛋白(bsa)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(ads)质量比为1:1的条件下制备ads包裹的bsa微球(bsa@ads)的光学显微镜照片；
39.图8、β-乳球蛋白(β-lg)和精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(ads)质量比为1:1的条件下制备ads包裹的β-lg微球(β-lg@ads)的光学显微镜照片；
40.图9、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的胰岛素微球(insluin@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的牛血清白蛋白微球(bsa@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的β-乳球蛋白微球(β-lg@ads)的扫描电镜照片；
41.图10、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的胰岛素微球(insluin@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的牛血清白蛋白微球(bsa@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的β-乳球蛋白微球(β-lg@ads)的包封率(n＝10)。
42.图11、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的胰岛素微球(insluin@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的牛血清白蛋白微球(bsa@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的β-乳球蛋白微球(β-lg@ads)的载药量(n＝10)。
43.图12、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的胰岛素微球(insluin@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的牛血清白蛋白微球(bsa@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的β-乳球蛋白微球(β-lg@ads)的粒径(n＝10)。
44.图13、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的胰岛素微球(insluin@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的牛血清白蛋白微球(bsa@ads)、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的
β-乳球蛋白微球(β-lg@ads)的粒径多分散系数(n＝10)。
45.图14、精胺修饰的缩醛化右旋糖酐包裹的胰岛素微球(insluin@ads)的体外释放曲线。
具体实施方式
46.根据下述实施例，可以更好地理解本发明。实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不限制权利要求书中所详细描述的本发明。
47.实施例1
48.如图1所示，本实施例公开了一种高载药微球的连续流制备装置，包括第一反应器和第二反应器，第一反应器包括第一进口、第二进口和第一出口，第二反应器包括第三进口和第四进口。
49.可选择情形1：第一反应物和第二反应物分别通过第一进口和第二进口进入第一反应器，所得的第一反应物与第二反应物的混合物在泵的作用下，通过第三进口进入第二反应器，同时，第三反应物通过第四进口进入第二反应器，所得的水包油型的乳剂经固化可得到高载药微球。可选择情形2：第一反应物和第二反应物分别通过第二进口和第一进口进入第一反应器，所得的第一反应物与第二反应物的混合物在泵的作用下，通过第三进口进入第二反应器，同时，第三反应物通过第四进口进入第二反应器，所得的水包油型的乳剂经固化可得到高载药微球。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
50.实施例2
51.如图2所示，本实施例公开了一种高载药微球的连续流制备装置。本实施例与实施例1的区别在于第二进口有两个，分别垂直于第一反应器与第一进口形成的直线；第四进口有两个，分别垂直于第二反应器与第三进口形成的直线。
52.第一反应物和第二反应物分别通过第一进口和第二进口进入第一反应器，所得的第一反应物与第二反应物的混合物在泵的作用下，通过第三进口进入第二反应器，同时，第三反应物通过第四进口进入第二反应器，所得的水包油型的乳剂经固化可得到高载药微球。将第一反应物与第二反应物进入第一反应器的进口互换不影响高载药微球的制备。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
53.实施例3
54.如图3所示，本实施例公开了一种高载药微球的连续流制备装置。本实施例与实施例2的区别在于第二进口有一个，第一进口与第二进口皆与第一反应器形成一个夹角(0～180度)，其余部分相同。
55.第一反应物和第二反应物分别通过第一进口和第二进口进入第一反应器，所得的第一反应物与第二反应物的混合物在泵的作用下，通过第三进口进入第二反应器，同时，第三反应物通过第四进口进入第二反应器，所得的水包油型的乳剂经固化可得到高载药微球。将第一反应物与第二反应物进入第一反应器的进口互换不影响高载药微球的制备。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
56.实施例4
57.如图4所示，本实施例公开了一种高载药微球的连续流制备装置。本实施例与实施例3的区别在于第四进口有一个，第三进口与第四进口皆与第二反应器形成一个夹角(0～
180度)，其余部分相同。
58.第一反应物和第二反应物分别通过第一进口和第二进口进入第一反应器，所得的第一反应物与第二反应物的混合物在泵的作用下，通过第三进口进入第二反应器，同时，第三反应物通过第四进口进入第二反应器，所得的水包油型的乳剂经固化可得到高载药微球。将第一反应物与第二反应物进入第一反应器的进口互换不影响高载药微球的制备。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
59.实施例5
60.如图5所示，本实施例公开了一种高载药微球的连续流制备装置。本实施例与实施例1-4的区别在于第一反应物与第二反应物在第一反应器中通过搅拌作用混合形成混合物，该混合物进入第二反应器后，与第三反应物通过搅拌作用混合。
61.第一反应物和第二反应物分别通过第一进口和第二进口进入第一反应器，所得的第一反应物与第二反应物的混合物在泵的作用下，通过第三进口进入第二反应器，同时，第三反应物通过第四进口进入第二反应器，所得的水包油型的乳剂经固化可得到高载药微球。将第一反应物与第二反应物进入第一反应器的进口互换不影响高载药微球的制备。中间的虚线部分表示，反应器的长度可以调节。
62.实施例6
63.本实施例公开了一种高载多肽、蛋白类药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(ads)包裹的胰岛素(insulin)微球的制备。
64.ads的丙酮溶液作为第一反应物，insulin的盐酸溶液作为第二反应物，2％的聚乙烯醇(pva)和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。所得微球的包封率为91.1％(图10)，载药量为45.6％(图11)，平均粒径为24.5微米(图12)，多分散系数为4.9％(图13)。
65.实施例7
66.本实施例公开了一种高载多肽、蛋白类药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(ads)包裹的牛血清白蛋白(bsa)微球的制备。
67.ads的乙腈溶液作为第一反应物，bsa的水溶液作为第二反应物，2％的聚乙烯醇(pva)和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。所得微球的包封率为97.8％(图10)，载药量为48.9％(图11)，平均粒径为34.0微米(图12)，多分散系数为4.2％(图13)。
68.实施例8
69.本实施例公开了一种高载多肽、蛋白类药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(ads)包裹的β-乳球蛋白(β-lg)微球的制备。
70.ads的四氢呋喃溶液作为第一反应物，β-lg的水溶液作为第二反应物，2％的聚乙烯醇(pva)和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。所得微球的包封率为96.0％(图10)，载药量为48.0％(图11)，平均粒径为28.8微米(图12)，多分散系数为3.9％(图13)。
71.实施例9
72.本实施例公开了一种高载多肽、蛋白类药物微球，精胺修饰的缩醛化右旋糖酐(ads)包裹的艾塞那肽(ext)微球的制备。
73.ads的乙腈溶液作为第一反应物，ext的水溶液作为第二反应物，2％的聚乙烯醇(pva)和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。
74.实施例10
75.本实施例公开了一种高载药物微球，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)包裹的降钙素(ct)微球的制备。
76.plga的丙酮溶液作为第一反应物，降钙素的水溶液作为第二反应物，2％的聚乙烯醇(pva)和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。
77.实施例11
78.本实施例公开了一种高载药物微球，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)包裹的甲状旁腺激素(pth)微球的制备。
79.plga的乙醇溶液作为第一反应物，pth的水溶液作为第二反应物，1％的普朗尼克f127和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。
80.实施例12
81.本实施例公开了一种高载药物微球，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)包裹的万古霉素(vcm)微球的制备。
82.plga的甲醇溶液作为第一反应物，vcm的水溶液作为第二反应物，2％的普朗尼克f127和60％的六水合硫酸镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。
83.实施例13
84.本实施例公开了一种高载药物微球，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)包裹的布舍瑞林(ba)微球的制备。
85.hpmcas的乙腈溶液作为第一反应物，ba的水溶液作为第二反应物，2％的聚乙烯醇(pva)和60％的六水合硫酸镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。
86.实施例14
87.本实施例公开了一种高载药物微球，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)包裹的胸腺五肽(tpp)微球的制备。
88.hpmcas的四氢呋喃溶液作为第一反应物，tpp的水溶液作为第二反应物，2％的聚
乙烯醇(pva)和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。
89.实施例15
90.本实施例公开了一种高载药物微球聚乳酸(pla)包裹的那法瑞林(naf)微球的制备。
91.pla的乙腈溶液作为第一反应物，naf的水溶液作为第二反应物，2％的聚乙烯醇(pva)和60％的六水合氯化镁(w/w)的混合溶液作为第三反应物。在微流控装置中，将第一反应物和第二反应物混合后，加入第三反应物混合得到水包乳型乳剂，最后通过溶剂扩散使乳滴固化，即得微球。
92.实施例16～35
93.其它实验方法及参数同实施例1，具体原料选择见表1。
94.表1
[0095][0096]