用于预测不可手术切除的原发性肝癌患者血管侵犯概率的系统的制作方法

1.本发明属于适用于医学领域的信息处理技术领域，具体涉及一种用于预测肝癌患者血管侵犯概率的系统。


背景技术：

2.原发性肝癌(primary hepatic carcinoma)是我国常见恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究署(iarc)发布的2020年全球癌症负担数据，按癌症发病数计算，原发性肝癌是我国排名第五的癌症；按癌症相关死亡数计算，原发性肝癌则排名第二，仅次于肺癌。因此，原发性肝癌给患者和医保系统都带来了沉重的负担。手术切除、肝移植、经导管动脉化疗栓塞(tace)、射频消融术(rfa)和化疗是目前治疗原发性肝癌的主要手段。这些方法都可以一定程度上延长患者生命。但是无论采取哪种治疗方法，肝癌复发率都居高不下。有报道，约68.9％的患者在rfa后出现肿瘤复发(kocabayoglu p,等.expression of fibrogenic markers in tumor and tumor-surrounding tissue at time of transplantation correlates with recurrence of hepatocellular carcinoma in patients undergoing liver transplantation.ann transplant 2017；22:446
–
54.)。很多研究表明，门静脉、肝静脉和下腔静脉的大血管侵犯(macroscopic vascular invasion)是原发性肝癌患者复发和不良预后的独立预测因子。yao liu等报道了一种预测早中期肝细胞肝癌大血管侵犯的评分模型(yao liu,等.a new scoring model predicting macroscopic vascular invasion of early-intermediate hepatocellular carcinoma. medicine 2018,97(49):1-7)。该评分模型基于cox多因素回归分析，选取凝血酶原时间(pt)、天冬氨酸转氨酶水平(ast)和bclc(巴塞罗那肝癌临床分期系统)b期作为预测因子，对患者进行评分。该研究人群样本量过少，仅324人用于建模队列，缺乏代表性，不能符合大部分人群的特征，研究结论的真实性和普遍性目前还不能肯定。其次，该研究应用不够直观，仅仅予研究指标赋分，未将模型可视化，其预测模型的结果不具有可读性，并不方便临床对患者进行评估。最后该研究人群较局限，仅涉及bclc a-b期接受了tace联合rfa治疗的人群，适用范围较窄。


技术实现要素：

3.为了克服现有技术的不足，本发明提供一种用于预测不可手术切除的原发性肝癌患者血管侵犯概率的系统。
4.为此，本发明采用了如下技术方案：
5.一种用于预测不可手术切除的原发性肝癌患者血管侵犯概率的系统，包括：
6.数据收集模块：用于获取所述患者的病因、bclc分期、治疗方式、是否肝硬化、肿瘤直径、甲胎蛋白(afp)水平和c反应蛋白(crp)水平的数据；
7.计算血管侵犯概率模块：利用已经建立的预测不可手术切除的原发性肝癌患者血
管侵犯的可视化nomogram模型，对所述病因、bclc分期、治疗方式、是否肝硬化、肿瘤直径、甲胎蛋白(afp)水平和c反应蛋白 (crp)水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的血管侵犯概率；所述可视化nomogram模型如图1所示；其中，hbv(乙肝)得分为46，非hbv得分为0；肝硬化得分为93，非肝硬化得分为0； bclc b期得分为41，bclc 0-a期得分为0，rfa治疗得分为80，tace 治疗得分为48，tace联合rfa治疗得分为0；肿瘤直径≥5cm得分为62，肿瘤直径《5cm得分为0；甲胎蛋白(afp)≥400ng/ml得分为52，甲胎蛋白(afp)＜400ng/ml为0；c反应蛋白(crp)≥5mg/l得分为100， c反应蛋白(crp)＜5mg/l为0。
8.优选地，所述血管侵犯概率是指所述患者自预测之日起1年内血管侵犯的发生概率。
9.本发明还提供一种预测不可手术切除的原发性肝癌患者血管侵犯概率的方法，所述方法基于上述系统，包括如下步骤：
10.s-1.数据采集步骤
11.获取患者的病因、bclc分期、治疗方式、是否肝硬化、肿瘤直径、甲胎蛋白(afp)水平和c反应蛋白水平的数据；
12.s-2.数据输入步骤
13.将步骤s-1采集的所述数据输入所述数据收集模块；
14.s-3.血管侵犯概率计算步骤
15.利用已经建立的预测不可手术切除的原发性肝癌患者血管侵犯的可视化nomogram模型，对所述病因、bclc分期、治疗方式、是否肝硬化、肿瘤直径、甲胎蛋白(afp)水平和c反应蛋白(crp)水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的血管侵犯概率。
16.经过与现有技术(yao liu,等.a new scoring model predictingmacroscopic vascular invasion of early-intermediate hepatocellular carcinoma. medicine 2018,97(49):1-7)报道的预测模型比较，本发明构建的用于预测不可手术切除的原发性肝癌患者血管侵犯概率的模型区分度更高，结果更准确，从而能够为临床治疗手段和用药选择提供更有价值的参考。
附图说明
17.以下结合附图，对本发明进一步说明。
18.图1示出的是本发明构建的预测肝癌患者血管侵犯的可视化nomogram 模型。
19.图2示出的是网页版的本发明构建的可视化nomogram模型。
20.图3示出的是本发明构建的预测肝癌患者血管侵犯的nomogram模型的roc，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。
21.图4示出的是本发明构建的预测肝癌患者血管侵犯的nomogram模型的tdroc，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。
22.图5示出的是本发明构建的预测肝癌患者血管侵犯的nomogram模型的校准曲线，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。
23.图6示出的是本发明构建的预测肝癌患者血管侵犯的nomogram模型的临床决策曲线(dc)，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。
24.图7示出的是本发明构建的预测肝癌患者血管侵犯的nomogram模型的临床影响曲线(cic)，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。
25.图8示出的是本发明构建的预测肝癌患者血管侵犯的nomogram模型的k-m生存曲线，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。图中：标号1的区域为高风险，标号2区域的为中风险，标号3区域为低风险。
26.图9示出的是不同治疗方式的mvi发生率曲线，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。
27.图10示出的是本发明构建的可视化nomogram模型和比较例1的yaoliu的模型的roc曲线。
具体实施方式
28.以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
29.下述研究例和实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
30.术语缩写：
31.afp(α-fetoprotein)：甲胎蛋白；
32.alb(serum albumin)：血清白蛋白；
33.alt(alanine aminotransferase)：丙氨酸转氨酶；
34.ast(aspartate aminotransferase)：天冬氨酸转氨酶；
35.auc(area under curve)：曲线下面积；
36.bclc(barcelona clinic liver cancer)：巴塞罗那肝癌临床分期系统；
37.ca-199(carbohydrate antigen199)：糖类抗原199；
38.cea(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原；
39.ci(confidence interval)：置信区间；
40.cic(clinical impact curve)：临床影响曲线；
41.crp(c-reactive protein):c反应蛋白；
42.ct(computed tomography)：计算机断层扫描；
43.dca(decision curve analysis)：决策曲线分析；
44.hcc(hepatocellular carcinoma)：
45.hbeag：乙型肝炎e抗原；
46.hbsag：乙型肝炎表面抗原；
47.hbv：乙型肝炎病毒；
48.hbv-dna：乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸；
49.hr(hazard ratio)：风险比；
50.mri(magnetic resonance imaging)：磁共振成像；
51.mvi(macroscopic vascular invasion)：大血管侵犯；
52.nri(net reclassification index)：
53.or(odds ratio)：比值比；
54.plt(platelet)：血小板；
55.pta(prothrombin time activity)：凝血酶原活动度；
56.rbc(red blood cell)：红细胞；
57.rfa(radiofrequency ablation)：射频消融；
58.roc(receiver operating curve)：接收机工作曲线；
59.tace(transcatheter arterial chemoembolization)：经导管动脉化疗栓塞；
60.tdroc(time-dependent receiver operating characteristics curve)：时间依赖接收机工作曲线；
61.wbc(white blood cell)：白细胞。
62.研究例1预测肝癌患者mvi的可视化nomogram模型的构建
63.1研究对象
64.回顾性收集首都医科大学附属北京地坛医院2008年6月至2019年12 月首次确诊为原发性肝癌的患者，按照随机化分组7:3的方法分为建模组和验证组。
65.2诊断标准
66.2.1原发性肝癌诊断标准：a.病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为 plc，此为金标准。b.临床诊断标准：根据2019年中华人民共和国卫生部正式修订的《原发性肝癌诊疗规范》，要求在同时满足以下条件中的
①
a一项或者
①
b
②
两项时，可以确立原发性肝癌的临床诊断：
67.①
典型的原发性肝癌影像学特征：
68.a如果肝脏占位直径》2cm，至少有一项影像学检查(动态增强mri、增强ct、超声造影及普美显动态增强mri)显示肝脏占位具有典型的肝癌特征，即可诊断肝细胞癌；
69.b如果肝脏占位直径≤2cm，则需要上述四项影像学检查中至少两项都显示肝脏占位具有典型的肝癌特征，方可诊断原发性肝癌，以加强诊断的特异性。
70.若以上影像学不能除外肝癌诊断，则可进行2-3月影像学随访或肝穿刺活检。
71.②
血清afp≥400ug/l即afp持续超出正常值，进行上述影像学检查至少一项符合典型肝癌特征，并能排除其他原因引起的afp升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及上消化道癌等。
72.2.2血管侵犯诊断标准：国际上对血管侵犯的诊断标准未明确界定。根据我国《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》(2018年版) 14.及《肝细胞癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》(2019 版)
15.认为随访过程中发现ct或mri显示癌栓且符合原发性肝癌的影像学标准：(1)超声示血管内栓子和主瘤灶的回声相似，主要呈低回声；(2) ct增强扫描示血管内可见低密度充盈缺损；(3)mri增强示血管内充盈缺损，表现与ct相似，以上满足1条及以上即可诊断血管侵犯成立。
73.3 纳排标准
74.3.1 纳入标准
75.(1)符合原发性肝癌诊断标准者；
76.(2)年龄18-75岁，性别不限；
77.(3)进行局部(tace或rfa)治疗。
78.3.2排除标准
79.(1)已发生血管侵犯患者；
80.(2)发生远端转移患者；
81.(3)转移性肝癌患者；
82.(4)合并hiv、结核感染者；
83.(5)合并严重心、脑、肺、肾等重要脏器严重疾病伴功能不全者；
84.(6)合并严重精神疾病患者；
85.(7)孕妇及哺乳期女性；
86.(8)临床资料不完善者。
87.4资料的收集与整理
88.采用回顾性队列研究的方法，以入院行局部治疗的时间为研究的起点，进行为期1年的随访观察，观察的主要终点为发生血管侵犯，次要终点为死亡、远端转移。通过查阅电子病例记录如下信息：
89.(1)基本信息和人口学特征：患者姓名、性别、年龄、初次和末次就诊日期、家族史、吸烟史、饮酒史、治疗方法、用药史等；
90.吸烟史定义：每日吸烟大于10支，连续一年以上；
91.饮酒史定义：每日饮酒超过20g，每周大于5次，持续一年以上。
92.(2)实验室检查：
93.血常规：白细胞、红细胞、血小板等；
94.凝血功能：纤维蛋白原等；
95.生化分析：肝功能、肾功能等；
96.病毒学指标：hbsag、hbeag、hbv-dna；
97.肿瘤指标：afp、cea、ca-199。
98.(3)影像学资料：b超、ct、mri、胸片。
99.5统计学方法
100.(1)本文为回顾性研究，研究对象为符合入组标准的患者，根据随访结果将其随机分为建模组和验证组进行分析，采用r4.1.0进行统计分析，使用rms,survival,rmda,timeroc等安装包。p《0.05为有统计学意义；
101.(2)计数资料用频数表示，比较采用χ2检验；
102.(3)使用logistic回归模型进行单因素及多因素分析筛选出影响肝癌患者血管侵犯的危险因素；
103.(4)使用r语言根据多因素绘制可视化nomogram模型；
104.(5)采用kalplan-merier法绘制患者生存曲线，log-rank检验法比较生存率；
105.(6)模型的区分度使用c指数和时间依赖roc曲线下面积来检验，通过绘制校准曲线来检验模型的校准度；
106.(7)dca和cic用来描述本模型的临床净获益和性能改良。
107.6研究结果
108.6.1入组肝癌患者的基线特征比较
109.本研究纳入原发性肝癌1273例，按照随机化原则，使用随机数字将所有患者分为建模组和验证组，建模组893例(70％)，验证组380例(30％)。其中建模组用来拟合预测肝癌
患者生存的nomogram模型，验证组用来对构建的模型的预测能力进行评估。建模组和验证组的患者在年龄、性别、个人史、肿瘤学特征和实验室指标如血常规、肝功能、和凝血功能等方面分布无差别(p》0.05)。建模组和验证组的患者临床特征见表1所示。
110.表1建模组和验证组临床特征
111.[0112][0113]
6.2影响肝癌患者mvi发生率的logistic单因素及多因素回归分析
[0114]
如表2所示,通过logistic单因素和多因素风险回归分析发现:病因(or ＝1.799，95％ci：1.079-3.11)、bclc分期(or＝2.728，95％ci：1.344-5.626)、肝硬化(or＝3.276，95％ci：1.581-7.506)、肿瘤大小(or ＝1.773，95％ci： 1.08-2.883)、afp(or＝1.945，
95％ci：1.278-2.946)、crp(or＝3.276， 95％ci：2.256-4.763)是肝癌患者血管侵犯的独立危险因素(p《0.05)；治疗方式(or＝0.57，95％ci：0.391-0.832)是保护因素。以tace治疗组为参照，rfa治疗组和tace-rfa联合治疗组血管侵犯的or值分别为1.645 (95％ci：0.847-3.127；p＝0.133)、0.57(95％ci：0.391-0.832；p＝0.003)，即相比于tace治疗组，tace-rfa联合治疗组的血管侵犯发生率降低了 43％。这些指标也都纳入并用于构建nomogram模型。
[0115]
表2 logistic单因素和多因素回归分析影响患者1年血管侵犯发生率的独立危险因素
[0116][0117][0118]
6.3构建预测肝癌患者mvi的可视化nomogram模型
[0119]
将筛选出来的相关因素的数据导入开源的数据分析用r软件(3.6.3版本，https://www.r-project.org)，得到病因(etiology)、是否肝硬化(criihosis)、bclc分期、
治疗方式(treatment)、肿瘤直径(tumor size)、afp和crp的赋分值，以及总得分对应的mvi发生率。据此，绘制出了nomogram图，包括各相关因素的赋分，总得分轴和mvi发生率轴，如图1所示。
[0120]
图1中，最上面的横轴为单因素分数轴(0～100)。分数轴以下依次平行排列各个单因素的赋分轴、总分数轴(0～650)和mvi发生率轴。其中病因 hbv(乙肝)得分为46，非hbv得分为0；肝硬化得分为93，非肝硬化得分为0；bclc b期得分为41，bclc 0-a期得分为0，rfa治疗得分为 80，tace治疗得分为48，tace联合rfa治疗得分为0；肿瘤直径≥5cm 得分为62，肿瘤直径《5cm得分为0；afp≥400ng/ml得分为52，afp＜ 400ng/ml为0；crp≥5mg/l得分为100，crp＜5mg/l为0。使用本发明构建的可视化nomogram时，在赋分轴上找到每个因素相应的得分，然后将所有因素的得分相加，在总分数轴上找到相应的点，通过该点画一条垂直于总分数轴的直线并与下面的mvi发生率轴相交，该交点的数值即是mvi发生的概率。
[0121]
本发明构建的模型已经制作成网页版，可以供在线使用，根据患者信息直接选择选项，直观给出患者的mvi发生率(如图2所示)。网址为： https://hccnomogran.shinyapps.io/dynnomomvi/。
[0122]
6.4预测模型的验证与评价
[0123]
6.4.1预测模型的区分度评价
[0124]
为了评价本发明建立的可视化nomogram模型的区分度，绘制了roc，见图3所示，图中a是建模组的roc，b是验证组的roc。本发明构建的模型预测肝癌患者1年血管侵犯的roc曲线下面积在建模组和验证组分别为0.785和0.762，均大于0.75，具有较好的区分度。用于区分有无mvi时，建模组的特异性和敏感性分别为79.1％和65.1％，验证组的特异性和敏感性分别为77.6％和66.2％。
[0125]
考虑到肝癌生存时间的连续性，分别绘制建模组和验证组的tdroc，见图4，图中a是建模组的tdroc，b是验证组的tdroc。通过分析tdroc 的auc，发现在建模组和验证组中预测模型在预测肝癌患者4-10个月任何生存时间点的auc值均高于0.7，说明模型性能良好。
[0126]
6.4.2预测模型的校准度评价
[0127]
预测模型的校准度(calibration)，是评价临床预测模型准确性的重要指标。根据nomogram模型绘制校准曲线，见图5，图中a是建模组的校准， b是验证组的校准曲线。图5显示了肝癌患者1年血管侵犯的实际发生率与预测概率之间的校准度。计算建模组模型的c指数为0.785，验证组模型的c指数为0.762(见图5的a,b)。通过绘制校准度图，不难发现预测模型在建模组和验证组均有较好的拟合，能很好地拟合患者实际血管侵犯发生率。
[0128]
6.4.3预测模型的临床决策曲线分析(dca)
[0129]
建模组和验证组的临床决策曲线见图6，其中a是建模组的曲线，b 是验证组的曲线。dca用于以一定的阈值概率评估不同临床决策下的净收益。经过dca，表明与治疗所有患者或不治疗任何患者的措施相比，使用该nomogram预测mvi可以增加更多益处。横坐标为阈概率：在风险评价工具中，患者i诊断为血管侵犯的概率记为pi；当pi达某个阈值(记为pt)，就界定为阳性，采取治疗措施。在这一阈值时有的患者会因治疗而获益，也会有非病人治疗的伤害以及病人未治疗的损失。而纵坐标就是获益减去损失之后的净获益。图6中a中的黑色曲斜线代表建模组中的预测模型，底部深灰色直线表示不给予治疗时的情况，净获益为0。斜的浅灰色直线代表都是阳性样本，所有人都接受了治疗，净获益是斜率为负值的反斜
线，通过决策曲线分析我们不难发现，建模组中模型预测有效率为0.25-0.76的患者均可以净获益。在验证组也看到了类似的结果，图6中b中的黑色曲斜线代表验证组中的预测模型，模型预测有效为率为0.2-0.58的患者均可以净获益。
[0130]
6.4.4预测模型的临床影响评价
[0131]
本发明构建的可视化nomogram模型的cic见图7，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。使用预测模型预测1,000人的风险分层，显示“损失”及“获益”轴，图中黑色实线(高风险人数)表示建模组/验证组在每个阈值概率下被预测模型分类为阳性(高风险)的人数；灰色虚线是每个阈值概率的真实阳性数。cic提示个体化的模型对临床获益具有重要影响。
[0132]
6.5 nomogram模型预测肝癌患者mvi的风险分层分析
[0133]
根据nomogram模型评分的四分位数间距分为高、中、低风险组，低风险组《139.3291分；中风险组139.3291-281.0578分；高风险组＞281.0578 分。绘制k-m生存曲线，见图8，其中a是建模组的曲线，b是验证组的曲线。在建模组人群中，以低风险组为参照，中风险和高风险总生存的风险比(hr)值分别为2.93(95％ci:1.75-4.91；p《0.001)和11.28(95％ci: 6.87-18.52；p《0.001)；在验证组人群中，以低风险组为参照，中风险和高风险总生存的hr值分别为2.98(95％ci:1.24-7.17；p＝0.015)和8.52(95％ci: 3.62-20.09；p《0.001)。可见，无论是建模组还是验证组,nomogram模型可以按照不同的死亡风险对所有患者进行明显地区分。
[0134]
6.6不同治疗方式的mvi发生率分析
[0135]
建模组和验证组0～12个月内未发生mvi的患者数量，见表3和表4所示；0～12个月两个组的mvi发生率见图9。
[0136]
表3建模组患者未发生mvi的患者数
[0137][0138]
表4验证组患者未发生mvi的患者数
[0139][0140]
图9中a示出，在建模组人群中，12个月时tace治疗方式、rfa治疗方式和tace-rfa联合治疗方式的血管侵犯发生率分别为34.6％、27.5％和 17.1％。以tace治疗为参照，rfa治疗和tace-rfa联合治疗血管侵犯的风险比(hr)值分别为1.37(95％ci:0.84-2.24；p＝0.206)和0.60(95％ci: 0.36-0.98；p＝0.038)。图9中b示出，验证组人群中，12个月时tace治疗方式、rfa治疗方式和tace-rfa联合治疗方式的血管侵犯发生率分别为 27.6％、34.4％和14.2％。以tace治疗为参照，rfa治疗和tace-rfa联合治疗血管侵犯的hr值分别为
0.79(95％ci:0.40-1.56；p＝0.506)和0.38 (95％ci:0.19-0.75；p＝0.004)。
[0141]
比较例1本发明构建的可视化nomogram模型和现有技术模型的预测结果比较
[0142]
本发明构建的可视化nomogram模型与yao liu的模型(yao liu,等.a new scoring model predicting macroscopic vascular invasion ofearly-intermediate hepatocellular carcinoma.medicine 2018,97(49):1-7)在模型预测结果方案的比较，绘制roc曲线(见图10)。图10示出无论是建模组还是验证组，本发明构建的可视化nomogram的模型曲线下面积明显高于yao liu的模型，说明本模型区分度更高。
[0143]
应用例1本发明构建的nomogram模型在临床上的应用
[0144]
如一名hbv感染(46分)基于肝硬化(93分)的肝癌患者，处于bclc b期(41分)，获得了tace联合rfa治疗(0分)，其肿瘤直径《5cm(0 分)，afp≥400ng/ml(52分)和crp≥5mg/l(100分)，总分等于332，对应于预测的mvi发生率52％。