一种定量测量脑白质髓鞘内外水分子交换速率的方法与流程

1.本发明涉及磁共振成像的技术领域，特别涉及一种定量测量脑白质髓鞘内外水分子交换速率的方法。


背景技术：

2.髓鞘内外的水分子交换速率是一种可以反映髓鞘完整性和轴突微结构变化的潜在医学影像指标(nedjati-gilani et al.2017；hill et al.2021)。发展一种定量测量髓鞘内外水分子交换速率的方法对了解一些髓鞘发生病变的疾病，如多发性髓鞘硬化有重要意义。目前在体测量大脑水分子交换速率临床可行的技术包括(1)基于磁共振造影剂的方法，如动态对比增强磁共振方法(dynamic contrast enhance，dce)。(2)基于扩散加权磁共振成像的交换过滤成像方法(filter exchange imaging，fexi)。其中第一种方法主要用于血管内外水分子交换速率的测量，如公开号为cn110391016a的中国专利申请。第二种方法，交换过滤成像方法fexi由于其成像序列本身的灵活性也已表现出在测量血管内外水分子交换速率的能力，如公开号为cn111751770a的中国专利申请。然而现在仍缺少一种可以特异性测量髓鞘内外水分子交换速率的可行方法。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种定量测量脑白质髓鞘内外水分子交换速率的方法，本发明提供的方法可以实现对髓鞘内外水分子交换过程的特异性检测、分析出表观的髓鞘内外的水分子交换速率常数。
4.为了达到上述目的，本发明采取以下技术方案：
5.一种定量测量脑白质髓鞘内外水分子交换速率的方法，所述方法包括：
6.(1)通过交换过滤磁共振成像fexi序列，在多扩散加权方向下、采集脑部图像；
7.(2)根据步骤(1)采集的部分图像确定图像中具有方向各异性结构的脑白质区域，简称为各向异性区域，并在该区域中确定每个像素点的神经纤维朝向；
8.(3)从步骤(1)采集的全部图像中筛选出与各向异性区域里的每个像素点的神经纤维朝向垂直的图像；
9.(4)利用步骤(3)中筛选出的图像计算出图像上各向异性区域里每个像素点的显著交换速率axr、表观扩散系数adc以及过滤系数σ，其中axr为反映髓鞘内外水分子交换速率的参数。
10.本发明提供的方法包括磁共振成像数据采集(步骤1)，和数据分析方法(步骤2-4)两部分。
11.在步骤(1)中，所述磁共振成像fexi序列包括过滤模块、交换模块和检测模块；在过滤模块和检测模块中均是单个pgse序列；在过滤模块中设置合适的扩散加权b值和多个扩散加权方向；在交换模块中设置交换时间tm；在检测模块中设置合适的扩散加权b值和多个扩散加权方向检测经过交换时间tm后的磁共振信号；其中在每次图像采集中，过滤模块
和检测模块的扩散加权b均保持方向一致。
12.在步骤(1)中，磁共振成像fexi序列将在不同扩散加权方向下进行图像采集，其中在每个扩散加权方向下均采集两次图像：在采集第一次图像时，过滤模块设置为非0扩散加权，即bf＞0，交换模块设置交换时间tm进行测量，检测模块的扩散加权包括两个b值，设置为b1和b2，分别得到磁共振信号s(tm，b1)和s(tm，b2)；在采集第二次图像时，过滤模块设置为0扩散加权，交换模块设置为最短交换时间，检测模块的扩散加权包括两个b值，设置与第一次图像采集相同，为b1和b2，分别得到磁共振信号s0(b1)，s0(b2)。
13.优选的，过滤模块及检测模块中的回波时间(te)最短可以提高图像信噪比。
14.优选的，所述采集第一次图像时，过滤模块中非0扩散加权中bf为800s/mm
2-1300s/mm2。
15.优选的，所述交换模块中交换时间tm为最短交换时间到1000ms之间。
16.优选的，所述交换模块中设置多次(＞＝2次)交换时间进行多次测量。
17.优选的，所述检测模块中b1为100s/mm
2-250s/mm2，b2为800s/mm
2-1300s/mm2。
18.优选的，所述过滤模块和检测模块的扩散加权的方向可以设置大于等于6次。
19.在步骤(2)中，在图像的各向异性区域中对每个像素点，利用fexi序列在多个扩散加权方向下采集的bf＝0s/mm2的数据进行非线性最小二乘法拟合出的扩散张量，其中该扩散张量的最大特征值所对应的特征向量即为该像素点的神经纤维朝向。具体为：
20.利用fexi序列中过滤模块的扩散加权bf设置为0，交换模块设置为最短交换时间，检测模块的扩散加权包括两个b值的图像通过非线性最小二乘法拟合出每个像素点的扩散张量，将fa在0.35-1之间，且md在0.5-1.3μm2/ms之间的像素点确定为各向异性区域；在各向异性区域中计算出每个像素点的扩散张量的第一特征向量，作为每个像素点的神经纤维朝向。
21.方式一：在步骤(3)中，对图像白质区域(各向异性区域)的每个像素点，从fexi序列采集的多个扩散加权方向的数据中，筛选出其扩散加权方向和该像素点的神经纤维朝向夹角在75
°
到105
°
之间的数据。如果筛选出的扩散加权方向和该像素点的神经纤维朝向垂直(夹角在75
°
到105
°
之间)的个数等于0，则省略对该像素点髓鞘内外水分子交换速率的测量。如果筛选出的扩散加权方向和该像素点的神经纤维朝向垂直(夹角在75
°
到105
°
之间)的个数等于1，则用筛选出来的数据进行以下的拟合步骤，得到axr、adc和σ，其中axr即为反映髓鞘内外水分子交换速率的常数。如果筛选出的扩散加权方向和该像素点的神经纤维朝向垂直(夹角在75
°
到105
°
之间)的个数大于1，则将这些不同扩散加权方向的数据进行数值平均。即不同扩散加权方向下采集到的不同过滤模块的扩散加权bf，不同的交换时间tm和不同检测模块的扩散加权bd下的数据分别进行数值平均。
22.方式二：在步骤(3)中从步骤(1)采集的全部图像中筛选出与各向异性区域里的每个像素点的神经纤维朝向垂直的图像，包括：
23.(3-1)分别计算步骤(1)里所施加的每一个扩散加权方向与各向异性区域里每个像素点的神经纤维朝向的夹角，将与像素点的神经纤维朝向的夹角大于等于165
°
且小于等于180
°
或者夹角大于等于0
°
且小于等于15
°
的扩散加权方向所对应的fexi图像保留；
24.(3-2)如果筛选出来的与像素点的神经纤维朝向垂直的扩散加权方向的个数等于0，则省略对该像素点上髓鞘内外水分子交换速率的测量；如果个数等于1，则将该扩散加权
方向对应的fexi图像用于步骤(4)；如果个数大于1，则将这些扩散加权方向对应的fexi图像进行数值平均用于步骤(4)；其中不同bf，不同tm和不同bd下的fexi图像分别进行平均。
25.在步骤(4)中，计算不同tm下的表观扩散系数adc
′
(tm)，进而对公式adc
′
(tm)＝adc(1-σexp(-tmaxr))采用最小平方和法拟合得到的axr、adc和σ，其中axr即为反映髓鞘内外水分子交换速率的常数；
26.adc
′
(tm)是通过公式计算得到的，其中，si(tm，b1)和si(tm，b2)是第i组扩散加权方向与神经纤维朝向垂直的数据，其分别对应检测模块的两次扩散加权图像采集得到的磁共振信号；
27.其中平衡态下的表观扩散系数adc
′
(tm＝∞)是通过公式＝∞)是通过公式得到，默认为是交换时间无穷大，即tm＝∞，m为检测到与该像素点神经纤维朝向垂直的扩散加权的个数(m≥1)；
28.当采用方式一中扩散加权方向与神经纤维朝向垂直的fexi图像，计算得到反映轴突水分子交换速率的常数；
29.当采用方式二中扩散加权方向与神经纤维朝向垂直的fexi图像，计算得到反映白质中胶质细胞内水分子和细胞间隙水分子的交换速率。
30.优选的，在步骤(2)中，可以单独采集多方向扩散加权的dti(diffusion tensor imaging)图像，用于各向异性区域的确定和该区域中每个像素点的神经纤维朝向的计算。
31.优选的，在步骤(2)和步骤(3)中，可以先对图像进行预处理(涡流、运动矫正等)。
32.本发明提供的方法可以实现对髓鞘内外水分子交换过程的特异性检测，可以实现分析出表观的髓鞘内外的水分子交换速率常数。
附图说明
33.图1为fexi序列示意图；
34.图2为特定扩散梯度方向的fexi序列测量髓鞘内外水分子交换速率的原理示意图；
35.图3为特定扩散梯度方向的fexi序列测量髓鞘内外水分子交换速率的方法示意图；
36.图4为实施例的操作流程图；
37.图5为实施例拟合出的显著交换速率、表观扩散系数和过滤系数。
具体实施方式
38.为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。为了便于更加清楚地说明本发明的技术方案，进行以下技术背景说明：
39.本发明提供的方法不需要使用磁共振造影剂，本发明的磁共振序列采用基于扩散磁共振的过滤交换成像(fexi)，通过多扩散加权方向编码的过滤模块和检测模块，实现了
对髓鞘内外水分子交换过程的特异性检测。
40.本发明的技术原理在于：大脑白质主要是由有髓鞘(磷脂双分子层)包裹的轴突和胶质细胞构成。白质中的水分子根据其存在的位置不同，大致可以分为三种，即轴突中的水分子，胶质细胞中的水分子，轴突外和胶质细胞外的水分子(以下简称细胞间隙的水分子)。由于水分子所处位置的微结构不同，其表观扩散速率常数的特性存在差异。具体解释如下：轴突的形状在空间上具有一定的朝向，而胶质细胞在空间形态上一般无特定朝向。由于轴突结构的方向各异性，使得施加不同方向的扩散加权时，轴突内部的水分子表现出不同的扩散速率。具体为施加平行于神经纤维朝向的扩散加权梯度时，其检测到的表观扩散速率常数大于扩散加权梯度垂直于神经纤维朝向时测得的表观扩散速率常数。胶质细胞由于其结构在空间分布上一般无特定朝向，其细胞内部的水分子在不同扩散加权方向下的表观扩散速率常数无显著区别。利用这种不同扩散加权方向下，不同结构里水分子的表观扩散速率常数的不同，使得fexi序列得到的axr参数呈现出方向依赖性。具体为，当扩散加权方向是垂直神经纤维朝向时，在过滤模块施加的扩散加权使得检测到的存在不同结构里的水分子的表观扩散速率常数存在差异。其中对细胞间隙的水分子的磁共振信号过滤最多，而对髓鞘内的水分子的磁共振信号过滤最少。根据fexi的原理，axr反映的对过滤模块的扩散加权敏感度不同的两个组分间的水分子交换速率。当扩散加权方向是垂直神经纤维朝向时得到的axr反映的是髓鞘内的水分子和细胞间隙的水分子的交换。其原理示意图如图2所示。为了实现测量髓鞘内外水分子交换速率这一目的，本发明通过在fexi序列的过滤模块和交换模块设计多个方向的扩散加权，通过多个方向的扩散加权确定空间中每个像素点的神经纤维朝向，进而筛选出与神经纤维朝向垂直的磁共振数据(其筛选方法如图3所示)，利用不同交换时间下的fexi磁共振信号计算出不同交换时间下的表观扩散系数adc
′
(tm)。并采用最小平方和法对不同交换时间下的adc
′
(tm)进行拟合，得出显著交换速率axr，即髓鞘内外水分子的显著交换速率。
41.fexi可以用来测量两个具有不同扩散系数的组分之间的水分子交换速率。在本发明中所使用的fexi序列如图1所示。该序列包括三个模块，分别是过滤模块(filter block)，交换模块(mixing time)和检测模块(detection block)。在过滤模块和检测模块中均是单个pgse(pulse gradient spin echo)序列。其中在过滤模块和检测模块采用20个方向的扩散加权，如图3中的(a)所示。且在单次采集中过滤模块和检测模块的扩散加权方向保持一致。
42.作为具体实施范例，将本发明提供的测量髓鞘内外水分子交换速率的磁共振成像方法应用在成年健康被试的大脑上，其操作流程图见图4，具体包括以下步骤：
43.步骤一：将成年健康被试置于3t磁共振成像系统中，以头部中心为扫描中心点，进行头部的图像采集。本实施范例共采集了8个成年健康被试的磁共振数据。
44.步骤二：设置fexi序列，分辨率设置为4
×
4mm2，层厚4mm，将大脑胼胝体在从头到脚方向上的中间位置设为扫描fov(field of view)的中间位置，总共采集12层。其中过滤模块的扩散加权值应设置为830s/mm2，扩散加权方向设置为图3中(a)20个方向中的其中1个方向，检测模块的扩散加权值应设置为100s/mm2(b1)及1300s/mm2(b2)，方向设置为图3中(a)20个方向中的其中1个方向。其中过滤模块和检测模块的扩散加权方向应保持一致。交换模块设置不同3个不同的交换时间(tm)分别是25ms，200ms，400ms进行多次测量。过滤模
块的回波时间tef设置为26ms，采集模块的回波时间te设置为37ms，从图1中的第三个90
°
脉冲到下次序列重复开始的时间为2500ms，获得单个扩散加权方向下的fexi序列的成像结果。改变fexi序列中过滤模块和交换模块的扩散加权方向，依次完成对20个扩散加权方向的fexi图像采集。
45.步骤三：将fexi序列中过滤模块扩散加权改为0s/mm2，交换模块的交换时间设置为最短交换时间，其余参数不变，再次进行单个扩散加权方向的fexi数据采集。改变fexi序列中过滤模块和交换模块的扩散加权方向，依次完成对20个扩散加权方向的fexi图像采集。
46.步骤四：使用tortoise软件对步骤三得到的fexi数据利用非线性最小二乘法进行扩散张量模型的拟合并得到图像各个像素点的部分各向异性指数fa，平均扩散速率系数md和扩散张量的第一特征向量。扩散张量的第一特征向量认为是像素点的神经纤维朝向。
47.步骤五：将图像上fa在0.35到0.99且md在0.01μm2/ms-1.0μm2/ms的像素点认为是白质部分(即上述描述的各向异性区域)。根据图3中(c)示意的标准，在每个白质像素点上从20个扩散加权方向的fexi数据中筛选出垂直于该像素点的神经纤维朝向的fexi数据。如果是选出来的方向个数为0，则省略对该像素点的拟合。如果筛选出来的方向个数为1，则利用该方向下采集到的fexi数据进行步骤六中的拟合。如果筛选出来的方向数大于1，则将这些方向对应的fexi数据进行数值平均用于以下拟合。
48.步骤六：利用步骤五得到的数据根据公式计算得到不同tm的表观扩散系数adc
′
(tm)，其中，si(tm，b1)和si(tm，b2)是第i组扩散加权方向与神经纤维朝向垂直的数据，其分别对应检测模块的两次扩散加权图像采集得到的磁共振信号。进一步地对公式adc
′
(tm)＝adc(1-σexp(-tmaxr))采用最小平方和法拟合得到图像上每个白质像素点的显著交换速率(axr)，表观扩散系数(adc)以及过滤系数(σ)。这里使用垂直于神经纤维朝向的fexi数据得到的显著交换速率axr即为反映髓鞘内外水交换速率的系数。
49.为展示本发明在测量髓鞘内外水分子交换速率的效果，下面将结合附图说明该具体实施范例的实验结果：选取大脑横断面上单层图像的结果为例，图5展示了该具体实施例中步骤六拟合出的显著交换速率(axr)，表观扩散系数(adc)，过滤系数(σ)。其中图5中最左侧的axr图即为反映了髓鞘内外水分子交换速率的参数图。图中最底层的为大脑某单一横断层面的部分各向异性(fa)图，其上覆盖的为大脑白质区域的axr分布情况。从图中可以定性观察出大脑白质不同区域的axr值存在差异，这种差异可能与不同白质区域的髓鞘厚度相关。本发明的相关工作表明轴突髓鞘厚度越大的白质束其垂直于白质朝向的axr越小，侧面佐证了垂直于白质朝向的axr反映地是髓鞘内外的水分子交换速率。此外本发明的相关仿真实验结果同样表明垂直于白质朝向的axr更能反映髓鞘内外的水分子交换速率。
50.以上所述的具体实施方式对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的最优选实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。