1.本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及依帕司他或其药学上可接受 的盐在制备预防和/或治疗细菌感染疾病药物中的应用。
背景技术：
2.β-内酰胺类抗生素自其发明以来被广泛应用于临床治疗细菌感染，然而细菌 很快对其产生耐药性，主要原因是细菌自身能产生β-内酰胺酶从而使β-内酰胺 类抗生素酶解失效。金属β-内酰胺酶是β-内酰胺酶的一种，常见的亚家族有imp， vim和ndm，它们具有稳定、高效的碳青霉烯类水解活性，可以催化水解除单 环类β-内酰胺药物外的所有β-内酰胺类抗生素，临床常见革兰氏阴性菌如肺炎 克雷伯菌和大肠杆菌可产生多种金属β-内酰胺酶，耐药严重，其造成的感染治疗 非常困难。
3.为了解决上述问题，本领域技术人员深入研究了金属β-内酰胺酶抑制剂，如 中国申请专利cn101267815a公开了马来酸化合物具有金属β-内酰胺酶抑制的 作用，但其仅对imp亚家族的imp-1型金属β-内酰胺酶和vim亚家族中的vim-2 型金属β-内酰胺酶具有抑制作用，并没有对imp亚家族的imp-7型金属β-内酰 胺酶有抑制作用。可见，现有的金属β-内酰胺酶抑制剂种类少，克服细菌耐药性 问题的药物可选择的范围较窄。
技术实现要素：
4.本发明要解决的技术问题是克服现有金属β-内酰胺酶抑制剂种类少、临床上 细菌耐药性、感染治疗可选药物较少且安全性低的不足，提供一种依帕司他或其 药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌感染疾病药物中的应用。
5.本发明的另一目的是提供一种预防和/或治疗细菌感染疾病的药物。
6.本发明的另一目的是提供依帕司他或其药学上可接受的盐在制备金属β-内 酰胺酶抑制剂药物中的应用。
7.本发明的上述目通过以下技术方案实现：
8.依帕司他或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌感染疾病药物中 的应用。
9.其中，所述依帕司他的结构如下所示：
[0010][0011]
优选地，所述依帕司他或其药学上可接受的盐通过抑制金属β-内酰胺酶来预 防和/或治疗细菌感染疾病。
[0012]
优选地，所述金属β-内酰胺酶为imp-7、ndm-1或vim-2型金属β-内酰胺 酶。
[0013]
更优选地，所述金属β-内酰胺酶为imp-7型金属β-内酰胺酶。
[0014]
优选地，所述细菌分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，所述革兰氏阳性菌包 括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白 喉杆菌或破伤风杆菌。
[0015]
优选地，所述革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、 鲍曼不动杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌或霍乱弧菌。
[0016]
本发明还保护一种预防和/或治疗细菌感染疾病的药物，包括依帕司他或其 药学上可接受的盐和抗生素。
[0017]
本发明通过实验发现，依帕司他或其药学上可接受的盐可以抑制金属β-内酰 胺酶对β-内酰胺类抗生素的水解，从而对该类抗生素起到保护作用，能有效提高 耐药性微生物对β-内酰胺类药物的敏感性。当β-内酰胺类抗生素的各类制剂与 依帕司他联合使用时，可以抑制微生物产生的金属β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗 生素的水解，从而提高β-内酰胺类抗生素的稳定性，恢复该抗生素的抗感染效果。
[0018]
同时，针对现有治疗细菌感染疾病药物毒性大、不能临床的缺点，本发明首 创性的将依帕司他或其药学上可接受的盐应用到治疗细菌感染疾病中，依帕司他 是一个临床在用的药物，其毒性低，符合食品药品监督管理局药品的标准，安全 性有保证。
[0019]
优选地，所述抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、头霉素类、硫 霉素类抗生素。
[0020]
优选地，所述抗生素包括青霉素，氨苄西林，哌拉西林，头孢呋辛，头孢曲 松，头孢克洛，头孢地尼，头孢他啶，美罗培南，亚胺培南。
[0021]
优选地，所述药物为胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。
[0022]
优选地，所述药物适用于人或动物。
[0023]
本发明还保护依帕司他或其药学上可接受的盐在制备金属β-内酰胺酶抑制 剂药物中的应用。
[0024]
优选地，所述金属β-内酰胺酶为imp-7、ndm-1或vim-2型金属β-内酰胺 酶抑制剂。
[0025]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0026]
本发明所述依帕司他或其药学上可接受的盐为可以抑制金属β-内酰胺酶对 β-内酰胺类抗生素的水解，从而对该类抗生素起到保护作用，提高该抗生素的抗 感染效果，还能有效提高耐药性微生物对β-内酰胺类药物的敏感性，克服细菌耐 药性的问题，具有显著抗细菌感染的效果；同时其毒性低、安全有保证。
具体实施方式
[0027]
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形 式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。
[0028]
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0029]
反应过程中使用美罗培南为底物，所用缓冲液由50mm 4-羟乙基哌嗪乙磺酸 (hepes)、100μm zncl2、100μg/ml牛血清白蛋白(bsa)、0.01％聚乙二醇辛 基苯基醚(trion x-100)组成，反应体系的ph＝7.0，反应温度为25℃，使用的 imp-7，vim-2和ndm-1金属β-内
b12孔，依次类推加至最后一列；
[0044]
③
接种：用8通道微量移液器向每孔添加菌液100μl，此时每孔中菌液浓 度约为5
×
105cfu/ml，含iptg 0.5mm。
[0045]
将接种好的稀释管置于37℃培养箱中孵育18～24h，观察不同依帕司他浓度 下细菌的生长状况，得到美罗培南或其与依帕司他联用的最低抑菌浓度(mic)， 并以已知的金属β-内酰胺酶抑制剂ml302f作为阳性对照。结果如下表2所示：
[0046]
表2美罗培南与依帕司他联用的药敏实验结果
[0047][0048]
可以看出，依帕司他与美罗培南联用，能够有效降低美罗培南对产生imp-7 型金属β-内酰胺酶大肠杆菌的mic，其效果优于阳性对照ml302f，说明本发明 的化合物能够抑制耐药细菌产生的金属β-内酰胺酶，进而恢复美罗培南对耐药细 菌的杀灭作用，从而克服细菌产生金属β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素失效 的难题。
[0049]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施 例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替 代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：
1.依帕司他或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌感染疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述依帕司他或其药学上可接受的盐通过抑制金属β-内酰胺酶来预防和/或治疗细菌感染疾病。3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述金属β-内酰胺酶为imp-7、ndm-1或vim-2型金属β-内酰胺酶。4.根据权利要求1～3任一所述应用，其特征在于，所述细菌分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌和破伤风杆菌。5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌和霍乱弧菌。6.一种预防和/或治疗细菌感染疾病的药物，其特征在于，包括依帕司他或其药学上可接受的盐和抗生素。7.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、头霉素类、硫霉素类抗生素。8.根据权利要求7所述药物，其特征在于，所述抗生素包括青霉素、氨苄西林、哌拉西林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢克洛、头孢地尼、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南。9.依帕司他或其药学上可接受的盐在制备金属β-内酰胺酶抑制剂中的应用。10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述β-内酰胺酶抑制剂为imp-7、ndm-1或vim-2型金属β-内酰胺酶抑制剂。
技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及依帕司他或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌感染疾病药物中的应用。本发明所述依帕司他或其药学上可接受的盐可以抑制金属β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素的水解，从而恢复耐药性微生物对β-内酰胺类抗生素的敏感性，具有显著辅助抗细菌感染的效果。具有显著辅助抗细菌感染的效果。
技术研发人员：姜志辉 杨琰 袁进 张冰 石磊 杨晨 邹江冰 吴琼 陈丽丹 张海燕
受保护的技术使用者：中国人民解放军南部战区总医院
技术研发日：2021.10.25
技术公布日：2022/3/4
再多了解一些
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