一种可口服用萘普生溶液制剂及其制备方法与应用与流程

1.本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可口服用萘普生溶液制剂及其制备方法与应用。


背景技术：

2.萘普生(naproxen)又名( )-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，是一种广泛用于治疗疼痛、发热、炎症的非甾体药物，可抑制前列腺素的合成而发挥抗炎镇痛的作用，其作用强于阿司匹林，吸收迅速，完全，2小时达最高血浓度，适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、急性通风等，其作用效果好而副作用较小，是全球畅销的非处方药之一。萘普生口服制剂产品中，片剂、胶囊剂和颗粒剂是长期以来市场上广泛临床应用的主要产品。除了上述剂型外，在欧美市场临床应用还有萘普生混悬剂，相对口服固体制剂产品而言，口服混悬制剂吸收更快一些，而且给儿童、老年和吞咽困难的患者带来方便，同时混悬制剂容易通过量取不同的体积对剂量进行调节也是一个明显的优点。
3.萘普生混悬剂是一种固液混合亚稳态平衡状态存在的形态，萘普生以固体微粒的形式存在，通过加入多种必须的辅助剂来达到悬浮平衡的作用，制备过程复杂。特别是在储存或者运输过程中由于重力和震动等作用会导致原先混悬液中含量相对均匀分布的萘普生的固体微粒沉降在液体底部，从而使产品含量分布不均匀，对服药剂量的准确性会产生影响，最终影响患者的用药安全和疗效；而各种不产生药效的混悬辅助剂对人体具有潜在的健康危害，增加不必要的人体代谢负担，同时也是一种资源的浪费。
4.有鉴于此，开发一种组成简单的可口服用萘普生溶液制剂来解决上述问题，可以给患者提供更有效、更安全的治疗。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于克服现有技术的不足，首次提供一种可口服用萘普生溶液制剂。
6.为了获得口服用的萘普生溶液制剂，必须解决萘普生在水中溶解性能差的问题，使得在5ml或10ml的口服液体中达到临床应用的萘普生的剂量。其衍生出的萘普生钠在水中的溶解度能满足这一要求，但是萘普生钠在口腔的刺激味道和吞咽时的不适作用是临床应用需要解决的另一个难题，并且萘普生钠水溶液呈较强的碱性，其在ph较高的介质中稳定性比较差，长期存放时产生分解产物，不利于临床应用。
7.本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂可以在ph小于8.0的范围内将溶液中相应于萘普生的总浓度提高到25～50mg/ml，同时可口服用萘普生溶液制剂是一种无色、澄清透明的溶液，萘普生和萘普生钠以分子状态溶解在溶液中，分布均匀，不会发生沉降和沉淀现象，物理稳定性好；ph值降低到接近中性的范围，化学稳定性好，具有药物吸收更快、剂量更准确、生物利用度更高等优点。
8.本发明的一个目的在于提供一种可口服用萘普生溶液制剂。
9.一种可口服用萘普生溶液制剂，所述可口服用萘普生溶液制剂包括萘普生，碳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐中的至少一种，甜味剂，香精，纯化水，其中，所述萘普生总含量为1.5～6.0％(w/v)。
10.进一步地，所述萘普生总含量优选为2.5％(w/v)和5.0％(w/v)。
11.进一步地，所述可口服用萘普生溶液制剂还包括聚乙烯吡咯烷酮，所述碳酸盐、所述磷酸盐、所述柠檬酸盐中的至少一种或多种的总量与所述萘普生的重量比为(0.3～3)：1，所述甜味剂含量为0.05～30％(w/v)，所述香精含量为0.05～3％(w/v)，所述聚乙烯吡咯烷酮含量为0～3.0％(w/v)。
12.进一步地，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种组合。
13.进一步地，所述磷酸盐选自磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的一种或多种组合；
14.进一步地，所述柠檬酸盐选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸氢二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钾和柠檬酸二氢钾中的一种或多种组合。
15.进一步地，所述甜味剂选自糖精钠、糖精、甜菊糖苷、阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖、山梨醇和甜蜜素中的一种或多种，所述香精选自甜橙香精、桔子香精中的一种或多种，所述聚乙烯吡咯烷酮选自k17，k30，k90的一种或多种。
16.进一步地，所述可口服用萘普生溶液制剂的ph值为7.0～8.5，优选为7.5～8.2。
17.本发明中，碳酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐是多元酸盐，碳酸盐(钠盐或钾盐)的一或二钠(钾)盐，磷酸盐(钠盐或钾盐)的三或二钠(钾)盐、或柠檬酸盐(钠盐或钾盐)的三钠(钾)盐，它们的水溶液都呈碱性，能够增加萘普生在水中的溶解性能；一方面，碳酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐与萘普生和萘普生钠构成一个多元化的复合缓冲体系，从而增强萘普生溶解性能，同时使得整个萘普生溶液制剂口服液ph值稳定，在接近中性的范围内能长时间保持稳定，无固体析出；另一方面，发明人发现碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐还具有对于萘普生和萘普生钠的矫味作用，能改善口感和抑制味道，减轻或消除吞咽时的不适感觉；聚乙烯吡咯烷酮-是一种医用材料，具有增溶作用，能进一步保障本发明萘普生溶液制剂口服液长期存放的过程中无固体沉淀析出，甜味剂和香精能进一步改善萘普生溶液制剂口服液的口感，尤其适用于老人和小孩，顺应性好，也可以添加药用色素制备更适合于儿童的口服制剂。通过上述组分之间的协同作用，使制得的可口服用萘普生溶液制剂化学稳定性好、萘普生溶解度高，口感好，更利于临床上的应用。
18.本发明的一种可口服用萘普生溶液制剂，制备方法简单，例如可以通过如下描述的方法制备。
19.上述任一项所述的可口服用萘普生溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
20.s1、将碳酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种加入到纯化水中溶解，随后加入萘普生，用氢氧化钠或氢氧化钾调节溶液的ph值为10～12，继续溶解，之后加入甜味剂、香精和聚乙烯吡咯烷酮溶解，得到混合液；
21.s2、使用酸碱调节剂调节步骤s1中得到的混合液的ph值，加入纯化水到所需的体积，得到稀释液；
22.s3、将步骤s2中得到的稀释液过滤除菌后，经分装得到所述可口服用萘普生溶液。
23.进一步地，步骤s2中，所述酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾和盐酸中的一种或多种。
24.进一步地，步骤s3中，所述过滤除菌中的滤膜孔径为0.22μm。
25.进一步地，步骤s3中，所述分装过程中使用的分装容器为药用液体玻璃瓶或塑料瓶，所述分装容器的体积为20～500ml，优选为30ml，50ml，100ml，250ml。
26.本发明的最后一个目的在于提供一种可口服用萘普生溶液制剂的应用。
27.上述任一项所述的可口服用萘普生溶液制剂在制备用于治疗疼痛、发热和一些炎症反应药物中的应用。
28.与现有技术相比，本发明具有如下优点：
29.1)本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂是一种均相的透明液体，萘普生和萘普生钠以分子的形式存于在溶液中，不需要固体口服剂的崩列、溶解过程，也避免了混悬剂的溶解过程，可以直接被吸收，发生药效更快、生物利用度更高；
30.2)本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂萘普生含量均匀分布在溶液中,药物服用剂量更准确、疗效更好、安全性更高；
31.3)本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂是一个物理状态稳定的溶液，而非混悬剂的亚稳态，不会发生沉淀现象；该溶液ph接近中性，化学稳定性好，易于长期保存；本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂中的碳酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐都具有抑制萘普生的异味和刺激的作用，没有吞咽时的不适感觉，口感好，利于临床上的应用；
32.4)本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂物料用料少、制备工艺简单、绿色环保，易于大规模化生产；
33.5)本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂无防腐剂，避免了防腐剂的毒性和刺激性对人体的副作用；
34.6)本发明制备的可口服用萘普生溶液制剂适用于儿童、老人和有吞咽障碍的患者。
具体实施方式
35.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
36.实施例1
37.所述的可口服用萘普生溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
38.s1、称取8.3g十二水磷酸钠加入到70ml纯化水中溶解，随后加入5.0g萘普生继续溶解，再加入0.3g糖精钠、0.1g甜橙香精、0.5g聚乙烯吡咯烷酮-k30溶解，得到混合液；
39.s2、使用1.0mol/l氢氧化钠、1.0mol/l氢氧化钾或1.0mol/l盐酸调节步骤s1中得到的混合液的ph值至8.1，加入纯化水稀释到100ml，得到稀释液；
40.s3、将步骤s2得到的稀释液用孔径0.22μm过滤除菌后，得到萘普生浓度为5％(w/v)的无色澄清可口服用萘普生溶液制剂。
41.实施例2
42.所述的可口服用萘普生溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
43.s1、称取5.8g十二水磷酸钠加入到70ml纯化水中溶解，随后加入2.5g萘普生继续溶解，再加入0.1g加入糖精钠、10g蔗糖，0.1g甜橙香精溶解，得到混合液；
44.s2、使用1.0mol/l氢氧化钠、1.0mol/l氢氧化钾或1.0mol/l盐酸调节步骤s1中得到的混合液的ph值至7.4，加入纯化水稀释到100ml，得到稀释液；
45.s3、将步骤s2得到的稀释液用孔径0.22μm过滤除菌后，得到萘普生浓度为2.5％(w/v)的无色澄清可口服用萘普生溶液制剂。
46.实施例3
47.所述的可口服用萘普生溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
48.s1、称取6.3g一水柠檬酸加入到70ml纯化水中溶解，用1.6g氢氧化钠中和反应生成柠檬酸钠，随后加入2.5g萘普生后，加入1.0mol/l氢氧化钠至溶液ph值10～12，再加入0.2g加入糖精钠、0.1g甜橙香精、0.5g聚乙烯吡咯烷酮-k30溶解，得到混合液；
49.s2、使用1.0mol/l氢氧化钠、1.0mol/l氢氧化钾或1.0mol/l盐酸调节步骤s1中得到的混合液的ph值至7.7，加入纯化水稀释到100ml，得到稀释液；
50.s3、将步骤s2得到的稀释液用孔径0.22μm过滤除菌后，得到萘普生浓度为2.5％(w/v)的无色澄清可口服用萘普生溶液制剂。
51.实施例4
52.所述的可口服用萘普生溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
53.s1、称取3.1g一水柠檬酸加入到70ml纯化水中溶解，用2.2g过量的氢氧化钠中和反应生成柠檬酸钠，加入3g碳酸氢钠，随后加入2.5g萘普生后，加入1.0mol/l氢氧化钠至溶液ph值10～12，再加入0.2g加入糖精钠、0.1g甜橙香精溶解，得到混合液；
54.s2、使用1.0mol/l氢氧化钠、1.0mol/l氢氧化钾或1.0mol/l盐酸调节步骤s1中得到的混合液的ph值至7.8，加入纯化水稀释到100ml，得到稀释液；
55.s3、将步骤s2得到的稀释液采用孔径0.22μm过滤除菌后，得到萘普生浓度为2.5％(w/v)的无色澄清可口服用萘普生溶液制剂。
56.实施例5
57.所述的可口服用萘普生溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
58.s1、称取6.5g碳酸氢钠加入到70ml纯化水中溶解，加入0.5g氢氧化钠溶解，随后加入2.5g萘普生继续溶解，加入1.0mol/l氢氧化钠至溶液ph值10～12，再加入0.1g加入糖精钠、0.3g甜橙香精溶解，得到混合液；
59.s2、使用1.0mol/l氢氧化钠、1.0mol/l氢氧化钾或1.0mol/l盐酸调节步骤s1中得到的混合液的ph值至8.0，加入纯化水稀释到100ml，得到稀释液；
60.s3、将步骤s2得到的稀释液用孔径0.22μm过滤除菌，分装得到100ml萘普生浓度为2.5％(w/v)的无色澄清可口服用萘普生溶液制剂。
61.实施例6
62.所述的可口服用萘普生溶液制剂的制备方法，包括如下步骤：
63.s1、2.5g萘普生加入到40ml纯化水中，用1.0mol/l氢氧化钠使其溶解为萘普生钠，加入1.0g碳酸钠、1.0g聚乙烯吡咯烷酮-k30，随后再加入0.5g加入糖精钠、0.1g甜橙香精溶解，得到混合液；
64.s2、使用1.0mol/l氢氧化钠、1.0mol/l氢氧化钾或1.0mol/l盐酸调节步骤s1中得到的混合液的ph值至7.8，加入纯化水稀释到100ml，得到稀释液；
65.s3、将步骤s2得到的稀释液用孔径0.22μm过滤除菌，得到100ml萘普生浓度为2.5％(w/v)的无色澄清可口服用萘普生溶液制剂。
66.实施例7
67.将实施例1～6制得的可口服用萘普生溶液制剂在避光室温的条件下进行稳定性测试，试验结果见表1：
68.表1可口服用萘普生溶液制剂物理稳定性试验结果
[0069][0070]
从表1的结果可以看出，实施例1～6制得的可口服用萘普生溶液制剂，在室温避光的条件下保存12个月没有出现变色、浑浊、沉淀等现象，并且ph值保持不变，稳定性好；
[0071]
实施例8
[0072]
将实施例1～6制得的可口服用萘普生溶液制剂在避光室温保存的条件下进行萘普生总含量测试，结果表明，实施例1～6制得的可口服用萘普生溶液制剂，在室温避光的条件下12个月，萘普生总含量没有检测到任何变化。
[0073]
实施例9
[0074]
将实施例1～6制得的可口服用萘普生溶液制剂进行口味测试，结果发现，实施例1～6制得的可口服用萘普生溶液制剂无刺激性味道，吞咽时没有不适感觉，口感好。
[0075]
以上实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。