一种SARM1酶抑制剂及其筛选方法和应用与流程

技术特征：
1.一种sarm1酶抑制剂的筛选方法，其特征在于：包括，将sarm1酶、候选抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和荧光探针混合，制成反应体系，在常温进行反应，检测反应过程中荧光产生的速率，标记为第一荧光速率；如果第一荧光速率小于标准荧光速率，则判断候选抑制剂具有sarm1酶抑制剂活性；第一荧光速率小于标准荧光速率的程度越大，相应的候选抑制剂的抑制活性越强；所述标准荧光速率是指在相同条件下，没有添加候选抑制剂时检测的反应过程中荧光产生的速率，即将相同量的sarm1酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和荧光探针混合，制成反应体系，在相同的反应条件进行反应，检测反应过程中荧光产生的速率，标记为标准荧光速率；所述荧光探针为吡啶环与苯烯基或苯烯基衍生物偶联而成的用于sarm1酶促活性检测的荧光探针。2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于：所述荧光探针为pc1所示结构至pc15所示结构中的至少一种；优选的，所述荧光探针为pc5、pc6、pc7、pc8、pc10或pc11所示结构；更优选的，所述荧光探针为pc6或pc11所示结构。3.根据权利要求1或2所述的筛选方法，其特征在于：还包括在反应体系中添加激活剂，促进反应进行；优选的，所述激活剂为烟酰胺单核苷酸或其类似物。4.根据权利要求1-3任一项所述的筛选方法获得的sarm1酶抑制剂。
5.根据权利要求4所述的sarm1酶抑制剂，其特征在于：所述sarm1酶抑制剂包括硝苯地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、丁酸氯维地平、依拉地平、地尔硫维拉帕米、脱氢亚硝基硝苯地平、脱氢亚硝基尼索地平、脱氢亚硝基尼卡地平、脱氢亚硝基尼莫地平、脱氢氨氯地平、脱氢非洛地平、脱氢丁酸氯维地平、脱氢依拉地平、盐酸表柔比星、奥利万星二磷酸盐、苄索氯铵、盐酸小檗碱、双烯雌酚、帕西替尼、戊酸雌二醇、汞溴红、苹果酸舒尼替尼、甲萘醌、次水杨酸铋、酚酞、碱式没食子酸铋、血根碱盐酸盐、埃文斯蓝、甲紫、西曲溴铵、吡啶硫酮锌、卡铂、两性霉素b、奥美拉唑、己烯雌酚、替加环素、十一烯酸锌、拉帕替尼二糖基一水合物、盐酸阿霉素、金诺芬、盐酸金霉素、异甘草素、利福平、氯化十六烷基吡啶、厚朴酚、原花青素、盐酸四环素、头孢磺啶钠、硫双二氯酚、丁苯羟酸、依帕司他、恩他卡朋、利血平、丹宁酸、卡络磺钠、盐酸甲氟喹、盐酸非那吡啶、阿昔替尼、奥替溴铵、硫链球菌素、孟鲁司特钠、帕比司他、左西孟旦、二甲苯磺酸拉帕替尼、盐酸头孢噻呋、盐酸柔红霉素、甲钴胺、阿法替尼、二巯丁二酸、藏红花素、聚维酮碘、丹参酮ila磺酸钠、盐酸地美环素、拉帕替尼、伽马谷维素、枸橼酸铋钾、丁苯那嗪、骨化二醇、替考拉宁、利福喷丁、曲格列酮、磺胺嘧啶银、托卡朋、度米芬、盐酸依达比星、吡柔比星、马来酸阿法替尼、利福布丁、奥替尼啶盐酸盐、丹曲林钠盐半七水合物、米托蒽醌、磺达肝癸钠、非达霉素、visomitin、(e/z)恩多昔芬、艾尔巴韦、呋喃硫胺、盐酸头孢替安、马拉硫磷、士的宁、硫柳汞、亚甲基蓝、佐他莫司、头孢雷特、顺铂、来那替尼、甲基巴多索隆、pracinostat、视黄醇、番泻苷a、氯吡硫磷、维帕他韦、小檗碱、阿尼芬净和多韦替尼。6.根据权利要求4或5所述的sarm1酶抑制剂在制备治疗轴突变性相关的神经退行性疾病的药物中的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述轴突变性相关的神经退行性疾病包括帕金森疾病、阿尔兹海默症、青光眼、肌萎縮性脊髓侧索硬化症、化疗药物诱导的周围神经病变、糖尿病诱导的周围神经病变和中风诱导的轴突变性中的至少一种。8.一种治疗轴突变性相关的神经退行性疾病的药物，其特征在于：包括权利要求4或5所述的sarm1酶抑制剂。9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于：所述轴突变性相关的神经退行性疾病包括帕金森疾病、阿尔兹海默症、青光眼、肌萎縮性脊髓侧索硬化症、化疗药物诱导的周围神经病变、糖尿病诱导的周围神经病变和中风诱导的轴突变性中的至少一种。10.根据权利要求8或9所述的药物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体。

技术总结
本申请公开了一种SARM1酶抑制剂及其筛选方法和应用。本申请的SARM1酶抑制剂筛选方法包括，将SARM1酶、候选抑制剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和荧光探针混合，常温反应，检测反应过程中荧光产生的速率，如果该荧光速率小于标准荧光速率，则判断候选抑制剂具有SARM1酶抑制剂活性；标准荧光速率是指在相同条件下，没有添加候选抑制剂时检测的反应过程中荧光产生的速率；荧光探针为吡啶环与苯烯基或苯烯基衍生物偶联而成的荧光探针。本申请筛选方法能够简单的获得大量的能有效抑制SARM1酶的活性SARM1酶抑制剂，从而为抑制轴突变性和疾病进程，治疗轴突变性相关的神经退行性疾病，提供了一种新的方案和途径。了一种新的方案和途径。了一种新的方案和途径。


技术研发人员：赵永娟 李汉璋 黎婉华
受保护的技术使用者：北京大学深圳研究生院
技术研发日：2021.11.26
技术公布日：2022/3/3