盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法与流程

1.本发明涉及化学合成工艺领域，具体而言，涉及一种盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法。


背景技术：

2.目前盐酸多西环素制备中，氢化反应的终点监测的主要方法为薄层层析法和hplc法(高效液相色谱法，high performance liquid chromatography)，取氢化反应液，滤除催化剂，分别取滤液进行hplc含量分析及薄层层析。薄层层析法经展开剂分离展开后，与标准样在紫外灯下确定斑点大小进行比对，确定是否达到氢化反应的终点要求；hplc法经色谱柱分离后，记录特定波长下响应峰的响应值与标准样响应值比较，确定是否达到氢化反应的终点要求。
3.但上述两种监测方法均存在明显的缺点。其中，hplc法分析仪器较为昂贵，耗材昂贵且容易损坏，更换周期短，而且hplc法监测分析时间较长、分析条件苛刻；薄层层析法对操作要求较高，因而对分析人员的技能要求高，分析中用到的层析板价格较贵，且储存条件要求较高。因此，需要提供一种新的盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法，以解决上述问题。


技术实现要素：

4.为解决上述技术问题的至少一个，本发明提供一种盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法。
5.本发明提供一种盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法，所述终点监测方法包括：提取一份氢化反应液；过滤氢化反应液中的催化剂，获得过滤液；向过滤液中加入磺基水杨酸，加热结晶并获取磺基水杨酸磺基水杨酸结晶物；将磺基水杨酸磺基水杨酸结晶物与第一显色剂混合；对容纳磺基水杨酸结晶物和第一显色剂的比色管进行加热，使磺基水杨酸结晶物溶解形成溶液，并混匀溶液；将比色管内的溶液与标准比色管内的标准比色液进行比色，判断氢化反应是否到达终点。
6.进一步的，所述终点监测方法包括：在将比色管内的溶液与标准比色管内的标准比色液进行比色之前，配制标准比色液；所述配制标准比色液的步骤包括：以预设组分比配置标准比色物质和第二显色剂，置于标准比色管内；对标准比色管进行加热，使标准比色物质溶解并与第二显色剂混合均匀，形成标准比色液。
7.进一步的，所述终点监测方法包括：在将比色管内的溶液与标准比色管内的标准比色液进行比色之前，配制标准比色液；所述配制标准比色液的步骤包括：以多个预设组分比配置多组标准比色物质和第二显色剂，并分别置于对应的标准比色管内；对各标准比色管进行加热，使标准比色物质溶解并与第二显色剂混合均匀，形成多种浓度的标准比色液。
8.进一步的，所述多个预设组分比包括1mg:1ml、1mg:0.5ml、1mg:0.25ml、 1mg:0.125ml和1mg:0.0625ml。
9.进一步的，所述标准比色物质为重铬酸钾。
10.进一步的，所述第一显色剂和第二显色剂均为硫酸。
11.进一步的，所述催化剂为钯碳。
12.进一步的，所述终点监测方法包括，在判定氢化反应到达终点后，提取另一份氢化反应液；过滤氢化反应液中的催化剂，获得过滤液；向过滤液中加入磺基水杨酸，加热结晶，获取磺基水杨酸结晶物；将磺基水杨酸结晶物与第一显色剂混合；对容纳磺基水杨酸结晶物和第一显色剂的比色管进行加热，使磺基水杨酸结晶物溶解形成溶液，并混匀溶液；将比色管内的溶液与标准比色管内的标准比色液进行比色，判断氢化反应是否到达终点。
13.进一步的，所述获取磺基水杨酸结晶物的步骤包括：通过抽滤获得混有杂质的磺基水杨酸结晶物，通过乙醇对混有杂质的磺基水杨酸结晶物进行清洗，并压实清洗后的磺基水杨酸结晶物。
14.进一步的，若比色管内的溶液的颜色较标准比色液的颜色深，判断氢化反应未到达终点；若比色管内的溶液的颜色较标准比色液的颜色浅，或比色管内的溶液的颜色与标准比色液的颜色相同，判断氢化反应到达终点。
15.本发明通过标准比色法判断氢化反应是否到达终点，不需要昂贵的监测分析仪器，操作方法简单，人员要求较低，此外反应液价格低且用量少，有利于大幅降低监测成本，提高监测效率。
具体实施方式
16.以下示例性实施方式中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致的装置的例子。
17.在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施方式的目的，而非旨在限制本发明。除非另作定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明说明书以及权利要求书中使用的“第一”“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。“多个”或者“若干”表示两个及两个以上。除非另行指出，“前部”、“后部”、“下部”和/或“上部”等类似词语只是为了便于说明，而并非限于一个位置或者一种空间定向。“包括”或者“包含”等类似词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的元件或者物件及其等同，并不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而且可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。在本发明说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
18.本发明提供一种盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法，用于判断盐酸多西环素氢化反应是否完成。所述终点监测方法包括：提取一份氢化反应液；过滤氢化反应液中的催化剂，获得过滤液；向过滤液中加入磺基水杨酸，加热结晶并获取磺基水杨酸结晶物；将磺基水杨酸结晶物与第一显色剂混合；对容纳磺基水杨酸结晶物和第一显色剂的比色管进行
加热，使磺基水杨酸结晶物溶解形成溶液，并混匀溶液；将比色管内的溶液与标准比色管内的标准比色液进行比色，判断氢化反应是否到达终点。
19.在本实施方式中，盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法包括：
20.步骤s10：配制标准比色液。
21.具体来说，以预设组分比配置标准比色物质和第二显色剂，置于标准比色管内；对标准比色管进行加热，使标准比色物质溶解并与第二显色剂混合均匀，形成标准比色液，标准比色液呈预定的颜色，例如粉红色。
22.优选的，还可以多个预设组分比配置多组标准比色物质和第二显色剂，并分别置于对应的标准比色管内；对各标准比色管进行加热，使标准比色物质溶解并与第二显色剂混合均匀，形成不同的浓度的标准比色液，以用于判断氢化反应到达不同的程度。可选的，预设组分比为标准比色物质的质量与第二显色剂的体积的比值，多个预设组分比包括1mg:1ml、1mg:0.5ml、1mg:0.25ml、 1mg:0.125ml和1mg:0.0625ml。
23.例如，分别取重铬酸钾5mg、10mg、20mg、40mg、80mg，分别加入5ml 浓硫酸(密度约为1.31g/ml)作为第二显色剂，水浴加热比色管，使重铬酸钾溶解，并手动摇匀，形成多种浓度的标准比色液。
24.步骤s11：取一份氢化反应液，例如20ml氢化反应液。在氢化反应液中，未反应的物质为[4s-(4α，4aα，5α，5aα，12aα)]-6-亚甲基-4-(二甲氨基)
ꢀ-
3,5，10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酸胺盐酸盐，其在硫酸中呈深红色，颜色越深越红，表示氢化反应液中未反应的物质的含量越高。
[0025]
步骤s12：过滤氢化反应液中的催化剂，获得过滤液，在氢化反应中，催化剂例如为钯炭，钯碳可通过金属钯粉附着到活性碳上形成。
[0026]
步骤s13：向过滤液中加入磺基水杨酸，加热结晶并获取磺基水杨酸结晶物。磺基水杨酸的质量约为1克，用于实现氢化反应液中溶质的结晶。相对于20ml 氢化反应液来说，1克磺基水杨酸是过量的，过量的磺基水杨酸可保证充分结晶。
[0027]
可选的，在步骤s13中的获取磺基水杨酸结晶物的子步骤中，通过抽滤(利用抽气泵使抽滤瓶中的压强降低，达到固液分离的目的方法)获得混有杂质的磺基水杨酸结晶物，通过乙醇对混有杂质的磺基水杨酸结晶物进行清洗，并压实清洗后的磺基水杨酸结晶物，磺基水杨酸结晶物包含上述未反应的物质。
[0028]
步骤s14：将磺基水杨酸结晶物与第一显色剂混合。可选的，选取步骤s13 中获得的部分磺基水杨酸结晶物(当然也可以是全部磺基水杨酸结晶物)，用滤纸吸干磺基水杨酸结晶物中的乙醇，之后称取10mg磺基水杨酸结晶物加入比色管中，并加入第一显色剂，第一显色剂可选择浓硫酸，例如浓度为75％的硫酸。
[0029]
步骤s15：对容纳磺基水杨酸结晶物和第一显色剂的比色管进行加热，使磺基水杨酸结晶物溶解形成溶液，并混匀溶液。
[0030]
可选的，通过水浴方式对比色管进行加热，溶液可通过手动摇匀，也可以通过电动方式搅拌均匀。
[0031]
步骤s16：将比色管内的溶液与标准比色管内的标准比色液进行比色，判断氢化反应是否到达终点。
[0032]
当比色管内的溶液的颜色较标准比色液的颜色深时，表示未反应的物质含量较
高，判定氢化反应未到达终点；当比色管内的溶液的颜色较标准比色液的颜色浅，或比色管内的溶液的颜色与标准比色液的相同，表示未反应的物质含量较低或无未反应的物质，判定氢化反应到达终点。例如，标准比色液为粉红色，比色管内的溶液的颜色为粉红色或者更浅的其他颜色(例如淡黄色)时，判断氢化反应到达终点；比色管内的溶液的颜色为深红色或者其他深色(例如紫色)时，判断氢化反应未到达终点。
[0033]
需要注意的是，只要保证步骤s10在步骤s16之前进行即可，即步骤s10 可以在步骤s11～s15前进行，也可以在步骤s11～s15后进行，还可以在步骤 s11～s15中的两个步骤之间进行。
[0034]
通过标准比色法判断氢化反应是否到达终点，不需要昂贵的监测分析仪器，操作方法简单且人员要求较低，此外反应液价格较低且用量较少，有利于大幅降低监测成本，提高监测效率。
[0035]
在另一实施方式中，盐酸多西环素氢化反应的终点监测方法包括：
[0036]
步骤s20：配制标准比色液，例如分别取重铬酸钾10mg、20mg、40mg、 80mg、160mg，分别加入10ml浓硫酸作显色剂，水浴加热比色管，溶解重铬酸钾并手动摇匀，作为不同的氢化反应程度的标准比色液。
[0037]
步骤s21：提取另一份氢化反应液，例如40ml氢化反应液。
[0038]
步骤s22：过滤氢化反应液中的催化剂(钯炭)，获得过滤液。
[0039]
步骤s23：向过滤液中加入2g磺基水杨酸，加热结晶，获取磺基水杨酸结晶物。
[0040]
步骤s24：将磺基水杨酸结晶物与第一显色剂混合，第一显色剂例如为硫酸。
[0041]
步骤s25：对容纳磺基水杨酸结晶物和第一显色剂的比色管进行加热，使磺基水杨酸结晶物溶解形成溶液，并混匀溶液。
[0042]
步骤s26：将比色管内的溶液与标准比色管内的标准比色液进行比色，判断氢化反应是否到达终点。
[0043]
本实施方式与前述实施方式的主要区别在于，氢化反应液、第一显色剂、第二显色剂及标准比色物质的量(体积或质量)与前述实施方式不同。
[0044]
当然，倘若氢化反应液在反应釜中分布不均匀，可能存在部分区域的氢化反应已到达终点，其他区域则未到达终点。优选的，在进行步骤s10～s16后且监测的结果为氢化反应到达终点时，取另一份氢化反应液，重复步骤s11～s16，当监测的结果也是氢化反应到达终点时，判定整个反应容器的氢化反应到达终点。可选的，为进一步提高监测的准确性，还可在反应釜更多的区域提取反应液，并重复步骤s11～s16。
[0045]
本发明通过标准比色法判断氢化反应是否到达终点，不需要昂贵的监测分析仪器，操作方法简单，人员要求较低，此外反应液价格低且用量少，有利于大幅降低监测成本，提高监测效率。
[0046]
以上所述仅是本发明的较佳实施方式而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施方式揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施方式，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。