一种乌拉地尔的制备方法与流程

1.本发明涉及一种乌拉地尔的制备方法，属于化学合成技术领域。


背景技术：

2.乌拉地尔是一种选择性α1受体阻滞剂，且有外周和中枢双重降压作用。外周扩张血管作用主要通过阻断突触后α1受体，使外周阻力显著下降而扩张血管。中枢作用则通过激活5-羟色胺-1a受体，降低延脑心血管调节中枢的交感反馈而起降压作用。本品具有阻断突触后α1受体的作用和阻断外周α2受体的作用，但以前者为主。本品对静脉血管的舒张作用大于对动脉血管的作用，并能降低肾血管阻力，对血压正常者没有降压效果，对心率无明显影响。
3.乌拉地尔的化学名称为6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二甲基尿嘧啶，英文名称为6-((3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)propyl)amino)-1，3-dimethylpyrimidine-2，4(1h，3h)-dione。
[0004]
原研takeda专利us3957786披露的两种合成方法如下：
[0005]
路线一：采用3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙胺(iv)与6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶(v)在et3n，k2co3，na2co3，koh或naoh等碱存在的情况下缩合得到目标乌拉地尔。该路线所需原料均已实现工业化生产，试剂价格低廉，但反应时间和生产周期较长，收率也较低。
[0006]
路线二：采用6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基尿嘧啶(ii)与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(iia)或其盐酸盐(iib)缩合得到目标乌拉地尔。该路线所用原料国内无生产，且国外产品价格昂贵。
[0007]
2014年河北一品制药有限公司申请并授权的专利cn104262264b选择了路线一，该专利在合成乌拉地尔时选择了pd/nhc做为催化体系，虽然该制备工艺具有选择性好、收率高等优点，但是该路线需要用到pd催化剂，成本高昂。
[0008]
中国医药工业杂志，2000，31(7)：294-295选择路线二进行了工艺优化，以6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基尿嘧啶和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，水为溶剂，碳酸钠为缚酸剂，经过加热反应制备乌拉地尔。后处理采用在反应液中加水析出产品，然后经过乙醇重结晶获得乌拉地尔纯品。该方法并未提供产品纯度。李雯等人(cn102295607a)对该步骤进行工艺改进。在反应过程中加入相转移催化剂(十六烷基三甲基溴化铵、n，n-二甲基十六烷基叔胺、peg-400、β-环糊精等)，该方法可以高选择性、高纯度的制备乌拉地尔。但是该路线只报道了合成乌拉地尔这一步反应，并且该工艺在乌拉地尔粗品纯化时选择了反溶剂重结晶法，收率未提及，该纯化方法可能对于一些工艺杂质去除效果较差。许佑君等人(中国医药工业杂志，2000，(07)：8-10.)报道了以氰乙酸为原料合成乌拉地尔，主要通过路线二方法，但在合成路线中使用了一类溶剂二氯乙烷，并且未提及中间体以及产品乌拉地尔的纯度。
[0009]
文献arseim forsch drug，1997，10：1895-1897也报道了一种乌拉地尔合成方法。
[0010][0011]
化合物6-(3-(2-(2-甲氧基苯胺基)乙氨基)丙基)氨基)-1，3-二甲基嘧啶与1，2-二溴乙烷反应制备乌拉地尔。该路线副反应较多，且后处理困难，因此只适合实验室的小试反应，没有放大生产的意义。


技术实现要素：

[0012]
为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种乌拉地尔的制备方法。该方法操作简单，试剂便宜易得，副反应少，收率高，并且得到的产品纯度好，有利于工业化生产。
[0013]
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种乌拉地尔的制备方法，该制备方法以1，3-二甲基-6-氨基脲嘧啶为原料，包括如下步骤：
[0014]
步骤1，1，3-二甲基-6-氨基脲嘧啶与3-氨基-1-丙醇反应，制得中间体6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶；
[0015]
步骤2，6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶和氯化亚砜反应，制得中间体6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶；
[0016]
步骤3，6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到乌拉地尔。
[0017][0018]
进一步地，所述步骤1包括如下步骤：
[0019]
步骤11，以1，3-二甲基-6-氨基脲嘧啶为原料，加入3-氨基-1-丙醇中，加入氯化铵，升温至100-150℃反应5-6小时；
[0020]
步骤12，反应完后降至80℃，加入结晶溶剂，冷却至0-10℃，过滤，滤饼洗涤干燥得6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶。
[0021]
其中，步骤12中采用的结晶溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮的一种或多种的组合。
[0022]
进一步地，所述步骤2包括如下步骤：
[0023]
步骤21，6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶溶于溶剂中，加入氯化亚砜，升温至35-55℃反应0.5-1小时；
[0024]
步骤22，反应完后降至室温，过滤，滤饼洗涤干燥得6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶。
[0025]
其中，步骤21采用的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯的一种或多种的组合。
[0026]
进一步地，所述步骤3包括如下步骤：
[0027]
步骤31，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐加入水中，加入无机碱和相转移催化剂，升
温至100℃，分批加入6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶反应1-2小时；
[0028]
步骤32，反应完后加水并冷却至室温，过滤，滤饼洗涤后粗品加入结晶溶剂，加热回流至产品溶清，自然降温至0-10℃，保温养晶0.5-1小时，过滤，滤饼洗涤干燥得到乌拉地尔纯品。
[0029]
其中，步骤31采用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或组合；相转移催化剂选自十六烷基三甲基溴化铵、n，n-二甲基十六烷基叔胺、β-糊精、peg的一种或几种的组合。
[0030]
其中，步骤32中采用的结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的组合。
[0031]
本发明乌拉地尔的制备方法所需原料均已实现工业化生产，价格低廉，操作简单，副反应较少，收率较高，可做放大生产。
附图说明
[0032]
图1为本发明的实施例1中的乌拉地尔的lc-ms。
[0033]
图2为本发明的实施例1中的乌拉地尔的1h nmr。
具体实施方式
[0034]
下述实施例中1h nmr图谱是用bruker仪器(400mhz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1h nmr的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为hz。
[0035]
质谱是用lc/ms仪测定得到，离子化方式为esi。
[0036]
高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞u3000；色谱柱型号：waters xbrige c18(4.6*150mm，3.5μm)；流动相：a：acn，b：water(0.1％h3po4)；流速：1.0ml/min；梯度：5％a for 1min，increase to 20％a within 4min，increase to 80％a within 8min，80％a for 2min，back to 5％a within 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。
[0037]
tlc：薄层色谱法。薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
[0038]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
[0039]
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
[0040]
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
[0041]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
[0042]
实施例中的反应进程的监测采用液相色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：a：石油醚和乙酸乙酯体系；b：二氯甲烷和甲醇体系；c：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
[0043]
实施例1
[0044]
本实施例提供了一种乌拉地尔的制备方法，具体包括以下步骤：
[0045]
步骤1，6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶的合成
[0046]
在一500ml三口瓶中，加入3-氨基-1-丙醇(36.3g，483.9mmol)，机械搅拌下加入氯化铵(8.6g，161.3mmol)和1，3-二甲基-6-氨基脲嘧啶(25.0g，161.3mmol)，加热至100度并搅拌30min，随后加热至150度，搅拌2.5h体系溶清，继续保持温度3h，tlc显示反应完全。冷却至80度并加入75ml乙醇，体系溶清，然后缓慢降温至10度，大量白色固体析出。过滤，滤饼用丙酮(2*100ml)洗涤两次，产品室温晾干得到6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶(24.1g白色固体，收率70.2％)，hplc纯度97.1％。
[0047]
lc-ms：m/z＝214.1[m h]

[0048]
1h nmr(400mhz，cdcl3)δ5.89(s，1h)，4.81(s，1h)，3.99-3.91(m，2h)，3.86-3.81(m，2h)，3.36(s，3h)，3.33(s，1h)，3.32(s，3h)，1.98-1.92(m，2h).
[0049]
步骤2，6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶的合成
[0050]
在500ml三口瓶中，加入ea(140ml)和6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶(24.1g，113.1mmol)，滴加氯化亚砜(20.2g，169.7mmol)，温度升至35-40度，加热至55度并搅拌30min，tlc显示反应完全，降温至室温，反应液过滤，滤饼用ea(100m1)洗涤，固体室温晾干得到6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶(28.1g白色固体，收率以100％算)。
[0051]
lc-ms：m/z＝232.1[m h]
[0052]
步骤3，乌拉地尔的合成
[0053]
在500ml三口瓶中，加入水(100m1)，碳酸钠(30.0g，282.8mmol)和β-糊精(1.3g，1.1mmol)，室温搅拌10min后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(25.9g，113.1mmol)，加热至100度，分三批加入6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶(26.2g，113.1mmol)并搅拌2h，tlc显示反应完全。反应液加入300ml水并冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼用水洗。粗品加入乙醇(50ml)，加热至回流，产品溶清，缓慢降温至10度并搅拌30min，大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇(2*20ml)洗涤两次，产品室温晾干得到乌拉地尔(25.1g白色固体，两步收率57.3％)，hplc纯度99.9％。
[0054]
本实施例的乌拉地尔的lc-ms如图1所示，lc-ms：m/z＝388.3[m h]

。如图2所示，1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.34(s，1h)，7.08-7.00(m，1h)，6.98-6.85(m，3h)，4.79(s，1h)，3.87(s，3h)，3.41(s，3h)，3.31(s，3h)，3.19(dd，j＝9.6，5.6hz，2h)，3.09(s，4h)，2.75(s，4h)，2.69-2.60(m，2h)，1.99-1.84(m，2h)。
[0055]
对比例1
[0056]
本对比例提供了一种乌拉地尔的制备方法，具体包括以下步骤：
[0057]
步骤1，6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶的合成
[0058]
在一500ml三口瓶中，加入3-氨基-1-丙醇(36.3g，483.9mmol)，机械搅拌下加入氯化铵(8.6g，161.3mmol)和1，3-二甲基-6-氨基脲嘧啶(25.0g，161.3mmol)，加热至180度并搅拌30min，随后加热至180度，搅拌2.5h体系溶清，继续保持温度3h，tlc显示反应完全。冷却至50度并加入75ml乙醇，体系溶清，然后缓慢降温至-10度，大量白色固体析出。过滤，滤饼用丙酮(2*100ml)洗涤两次，产品室温晾干得到6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶，hplc纯度66.1％。
[0059]
lc-ms：m/z＝214.1[m h]

[0060]1h nmr(400mhz，cdc13)δ5.89(s，1h)，4.81(s，1h)，3.99-3.91(m，2h)，3.86-3.81(m，2h)，3.36(s，3h)，3.33(s，1h)，3.32(s，3h)，1.98-1.92(m，2h).
[0061]
步骤2，6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶的合成
[0062]
在500ml三口瓶中，加入ea(140m1)和6-(3-羟丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶(24.1g，113.1mmol)，滴加氯化亚砜(20.2g，169.7mmol)，温度升至25度并搅拌30min，tlc显示反应完全，降温至室温，反应液过滤，滤饼用ea(100ml)洗涤，固体室温晾干得到6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶。
[0063]
lc-ms：m/z＝232.1[m h]
[0064]
步骤3，乌拉地尔的合成
[0065]
在500ml三口瓶中，加入水(100ml)，碳酸钠(30.0g，282.8mmol)和β-糊精(1.3g，1.1mmol)，室温搅拌10min后，加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(25.9g，113.1mmol)，加热至120度，分三批加入6-(3-氯丙基氨基)-1，3-二甲基脲嘧啶(26.2g，113.1mmol)并搅拌2h，tlc显示反应完全。反应液加入300ml水并冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼用水洗。粗品加入乙醇(50ml)，加热至回流，产品溶清，缓慢降温至10度并搅拌30min，大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇(2*20ml)洗涤两次，产品室温晾干得到乌拉地尔(收率32.7％)，hplc纯度99.9％。
[0066]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。