头孢米诺钠化合物的药物制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域；涉及一种头孢米诺钠化合物的药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种头孢米诺钠化合物的前体脂质体及其制备方法。


背景技术：

2.头孢米诺钠为(6r,7s)-7-[(s)-2-[2-氨基-2-羟乙基巯基]-乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1h-四唑-5-基)-巯基]-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐七水合物，分子量为667.66道尔顿；属于β-内酰胺类头孢菌素。
[0003]
头孢米诺钠主要剂型为注射用粉针剂，因抗菌活性强，在体内分布广，临床主要用于治疗敏感细菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染以及败血症等症状，在同类药品中有较高的竞争优势。
[0004]
头孢米诺钠对β-内酰胺酶高度稳定，且与青霉素结合蛋白具有高度亲和性，与之结合可以阻止细菌细胞壁的合成。头孢米诺钠还特有作用于肽聚糖的机制，药物分子7β位侧链末端的d-半胱氨酸与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与外膜结合的蛋白同肽聚糖结合，使细胞壁形成球状突起，从而形成很强的溶菌作用，达到快速杀菌的效果。大量的临床试验证明本品在体内分布范围广，见效快，不良反应较少，安全性较高。
[0005]
中国专利申请cn101623263a公开了一种头孢米诺钠脂质体制剂。该头孢米诺钠脂质体制剂，其为粉针剂，头孢米诺钠被包裹于脂质体内以脂质体的形式，并且是由如下重量份的组分制成：头孢米诺钠0.1-15份，大豆卵磷脂1-50份，胆固醇0.1-40份，抗氧剂0.1-20份，支持剂1-60份。该头孢米诺钠制剂具有良好的制剂稳定性、冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。
[0006]
中国专利申请cn103550171a公开了一种注射用头孢米诺钠组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：头孢米诺钠7.26～9.17份，壳聚糖纳米粒7.02～8.97份，注射用水81.38～87.10份。优点是：1）对肺炎克雷伯菌有良好的抗菌作用，敏感率为91.9%，在产esbls肺炎克雷伯菌中的优势明显；2）组合物有效成分在中央室的浓度增大且循环时间延长，这使药物能更好的发挥全身治疗作用，增强药物在病灶靶部位的疗效；3）对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性增加，体内分布好；4）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了头孢米诺钠蓄积引起不良反应发生的可能性；5）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。
[0007]
中国专利申请cn102973569a公开了一种头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物，其中，所述的药物组合物由头孢米诺钠、无水碳酸钠和苯甲酸钠组成，所述的药物组合物中头孢米诺钠与无水碳酸钠和苯甲酸钠的质量比为100g：0.1～0.5g：0.1～1.0g。该药物组合物通过头孢米诺钠与无水碳酸钠、苯甲酸钠的组合应用，使头孢米诺钠的热稳定性大大提高，同时也提高了头孢米诺钠在溶液状态下的稳定性，从而提高了临床使用的安全性。同时该发明还涉及所述药物组合物的制备方法，其制备方法工艺简单可行，适于工业化大生产。
[0008]
中国专利申请cn110420184a公开了一种头孢米诺钠药物制剂，原料包括作为药物的头孢米诺钠，n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂质材料；还进一步包括酒石酸和固体碳酸氢钠颗粒。此外，还公开了上述前体脂质体的制备方法和使用方法。通过使用固体分散制备前体脂质体药物制剂，结合泡腾技术制备脂质体悬浮液，既能够发挥前体脂质体长时间贮存的稳定性，又能较好地保持脂质体形态一致性，粒径分布较窄，并且包封率无明显下降。
[0009]
然而，现有技术中的上述头孢米诺钠脂质体制剂或冻干粉理化性质不够稳定，流动性不佳；同时长时间贮存（例如3个月以上）后药物包封率出现一定下降。
[0010]
针对上述现有技术缺陷，迫切需要寻找一种改进的头孢米诺钠化合物的前体脂质体及其制备方法。


技术实现要素：

[0011]
本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的头孢米诺钠化合物的前体脂质体及其制备方法。
[0012]
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种头孢米诺钠化合物的前体脂质体，其特征在于，原料包括：头孢米诺钠；n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺；十八胺；1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂（hspc）；甘露醇；胆固醇；酒石酸；固体碳酸氢钠颗粒。
[0013]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺与十八胺的重量比为(2-4)：1。
[0014]
优选地，n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺与十八胺的重量比为(2.2-3.8)：1；更优选地，n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺与十八胺的重量比为(2.5-3.5)：1；以及，最优选地，n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺与十八胺的重量比为 (2.8-3.2)：1。
[0015]
在一个具体的实施方式中，n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺与十八胺的重量比为3：1。
[0016]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，头孢米诺钠与n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(3.5-5.5)。
[0017]
优选地，头孢米诺钠与n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(3.8-5.2)；更优选地，头孢米诺钠与n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(4-5)；以及，最优选地，头孢米诺钠与n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：(4.2-4.8)。
[0018]
在一个具体的实施方式中，头孢米诺钠与n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺的重量比为1：4.5。
[0019]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与胆固醇的重量比为 (0.4-2.6)：1。
[0020]
优选地，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与胆固醇的重量比为(0.6-2.4)：1；更优选地，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与胆固醇的重量比为(0.8-2.2)：1；以及，最优选地，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与胆固醇的重量比为(1-2)：1。
[0021]
在一个具体的实施方式中，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与胆固醇的重量比为1.5：1。
[0022]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与甘露醇的重量比为(4.2-5.8)：1。
[0023]
优选地，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与甘露醇的重量比为(4.5-5.5)：1；更优选地，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与甘露醇的重量比为(4.5-5.2)：1；以及，最优选地，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与甘露醇的重量比为(4.8-5)：1。
[0024]
在一个具体的实施方式中，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂与甘露醇的重量比为4.93：1。
[0025]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(3-7)：1。
[0026]
优选地，酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(3.5-6.5)：1；更优选地，酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(4-6)：1；以及，最优选地，酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为(4.5-5.5)：1。
[0027]
在一个具体的实施方式中，酒石酸与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为5：1。
[0028]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，头孢米诺钠与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为1：(1-3)。
[0029]
优选地，头孢米诺钠与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为1：(1.2-2.8)；更优选地，头孢米诺钠与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为1：(1.5-2.5)；以及，最优选地，头孢米诺钠与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为1：(1.8-2.2)。
[0030]
在一个具体的实施方式中，头孢米诺钠与固体碳酸氢钠颗粒的重量比为1：1.94。
[0031]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，固体碳酸氢钠颗粒的粒径为200-400目，含水率小于3.5%。
[0032]
优选地，固体碳酸氢钠颗粒的粒径为220-380目，含水率小于3%；更优选地，固体碳酸氢钠颗粒的粒径为240-360目，含水率小于2.5%；以及，最优选地，固体碳酸氢钠颗粒的粒径为260-340目，含水率小于2%。
[0033]
在一个具体的实施方式中，固体碳酸氢钠颗粒的粒径为280-320目，含水率为1.7%。
[0034]
在本发明中，a-b目表示固体颗粒能够从a目的筛网漏过，但不能从b目的筛网漏过。例如，200-400目表示固体颗粒能够从200目的筛网漏过，但不能从400目的筛网漏过。
[0035]
根据本发明所述的前体脂质体，其中，原料包括：头孢米诺钠10份；n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺45份；十八胺15份；1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂178.75份；甘露醇36.25份；
胆固醇118.75份；酒石酸96.875份；固体碳酸氢钠颗粒19.375份。
[0036]
另一方面，本发明还提供了一种制备上述头孢米诺钠化合物的前体脂质体的方法，该方法包括：将1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂、甘露醇和胆固醇溶解于氯仿-乙醇混合溶剂中；加入头孢米诺钠、n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺、十八胺和酒石酸，超声使其溶解；加入固体碳酸氢钠颗粒，反应一定时间；除去溶剂，得到固体物质；将固体物质在真空干燥器中固化12-48h，得到前体脂质体。
[0037]
根据本发明所述的制备方法，其中，氯仿-乙醇的体积比为(2-4)：1。
[0038]
根据本发明所述的制备方法，其中，反应温度为35-65oc，反应时间为30-150min。
[0039]
优选地，反应温度为40-60oc，反应时间为60-130min；更优选地，反应温度为45-55oc，反应时间为80-120min。
[0040]
在一个具体的实施方式中，反应温度为50oc，反应时间为90min。
[0041]
与现有技术相比，本发明的头孢米诺钠化合物的脂质体前体流动性更好；同时长时间贮存（例如3个月以上）后药物包封率基本保持不变。
具体实施方式
[0042]
应理解，本发明的具体实施方式仅用于阐释本发明的精神和原则，而不用于限制本发明的范围。
[0043]
实施例1：称量头孢米诺钠化合物的前体脂质体的原料，包括：头孢米诺钠80mg；n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺360mg；十八胺120mg；hspc 1430mg；甘露醇290mg；胆固醇950mg；酒石酸775mg；以及，固体碳酸氢钠颗粒155mg。所述固体碳酸氢钠颗粒使用药用球磨机粉碎并分级得到粒径为280-320目的固体碳酸氢钠颗粒，并干燥至含水率小于1.7%。
[0044]
将处方量的hspc、甘露醇和胆固醇溶解于35ml体积为3：1氯仿-乙醇混合溶剂中；加入头孢米诺钠、n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺、十八胺和酒石酸，超声使其溶解。
[0045]
加入固体碳酸氢钠颗粒反应一定时间；反应温度为50oc，反应时间为90min。减压蒸馏除去溶剂，得到固体物质；将固体物质在真空干燥器中固化24h，得到前体脂质体。
[0046]
将前体脂质体精确称量后置于西林瓶中于4oc条件避光保存。
[0047]
比较例1：
不加入甘露醇，其余条件同实施例1。
[0048]
比较例2：将十八胺替换为同样重量的n-(β-d-吡喃葡萄糖)辛酰胺，其余条件同实施例1。
[0049]
应用实施例流动性采取休止角进行评价；采用固定圆锥法来测定休止角的大小。将一漏斗放置于铁架台上，然后将固体粉末加入到漏斗中，将固体粉末注入到某一有限直径的圆盘中心上，直至固体粉末堆积层斜边的产品沿圆盘边缘自动流出为止，停止加入，此时固体粉末形成的堆与平面的夹角即为休止角（
°
）。
[0050]
将实施例1和比较例1-2的头孢米诺钠化合物的前体脂质体精密称重，分别在贮存0天和3个月（90天）后按照1：10的重量体积比加入5wt%碳酸氢钠溶液；充分振荡，至固体物质完全溶解，并调节ph值为6.0，得到实施例1和比较例1-2的脂质体悬浮液。分别测试0天和90天所得脂质体悬浮液的包封率和平均粒径。
[0051]
其中，采用高速离心法按照下列公式计算包封率：包封率=(药物总量-游离药物重量)/药物总量
×
100%。其中，游离药物重量的测定为：精密量取0.1ml的脂质体悬浮液，置于离心管中，加0.2ml生理盐水稀释，15000rpm转速下离心30min，取上清液0.1ml，稀释至合理倍数，以生理盐水为空白，在215nm处测定吸光度，计算出游离药物重量。药物总量的测定为：精密量取0.1ml的脂质体悬浮液，置于离心管中，加0.9ml，用生理盐水稀释至合理倍数，空白脂质体同法操作，作为空白，测定吸光度，计算得出药物总量。
[0052]
粒径测试采用激光粒度分析仪进行。
[0053]
相关测试结果如下表1和表2所示：表1 第0天各项性能指标 休止角/
°
包封率/%平均粒径/μm实施例134.8
±
1.170.50.98
±
0.15比较例136.7
±
1.469.21.07
±
0.14比较例240.3
±
1.271.61.05
±
0.11表2 第90天各项性能指标 包封率/%平均粒径/μm实施例168.91.06
±
0.19比较例167.11.17
±
0.25比较例269.31.19
±
0.23可以看出，本发明实施例的头孢米诺钠化合物的脂质体前体流动性更好（休止角更小）；同时长时间贮存（例如3个月以上）后药物包封率基本保持不变。
[0054]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。