一种含甲泼尼龙琥珀酸钠的冻干制剂及制备方法与流程

1.本发明涉及一种含甲泼尼龙琥珀酸钠的冻干制剂及制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.在急性呼吸窘迫综合征(ards)是由肺部炎症损伤引起的。临床上以急性低氧性呼吸衰竭为特征。尽管过去几十年重症监护医学取得了进步，但ards的死亡率仍然很高。失调的炎症是ards的主要特征。
3.甲泼尼龙琥珀酸钠被认为是一种潜在的有益疗法。它是下丘脑-垂体-肾上腺轴的末端效应器，也是最重要的炎症生理抑制剂。它可以影响数百个参与压力相关稳态的基因。甲泼尼龙琥珀酸钠通过在细胞水平激活细胞质热休克蛋白复合糖皮质激素受体发挥其作用。此外，它可以通过与激活的核因子-kb相互作用来阻止dna结合和随后的转录活性。
4.甲泼尼龙琥珀酸钠，化学名称为：11β，17α，21-三羟基-6α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20二酮-21-琥珀酸钠，其结构式如下：分子式：c
26h33
nao8分子量：496.53性状：白色或类白色的无味、吸湿的无定型粉末化学稳定性：1.甲泼尼龙琥珀酸钠母核为孕甾，结构较稳定，可能发生的变异来源于环上的
“‑
oh”和支链，即21号位碳原子连接的支链。c
21
位可能发生酯键的水解，c
21
位支链断裂形成
“‑
oh”;2.从甲泼尼龙琥珀酸钠的结构看出，该结构在常温下较稳定，在水溶液中可能发生不同速率的化学降解，主要影响化学降解的因素为水溶液的ph及配制温度;3.冻干过程中，药液被冻结，水和溶质发生相分离，甲泼尼龙琥珀酸钠在整个冻干过程中均以固态形式存在，因此甲泼尼龙琥珀酸钠的降解不会在冻干过程中发生。
5.故注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的化学降解主要发生在药液配制过程中，药液ph及药液配制温度是影响化学降解的关键因素，氢氧化钠溶液的加入量直接影响药液的ph值大小，药饼所含水分影响产品稳定性。
6.本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠溶液的配制工艺及冻干粉针的制备方法，使用本方法所制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂，产品稳定性良好，单杂与总杂较少，配制工艺简单，过程易于控制，大大缩短了冻干时长，提高生产效率。


技术实现要素：

7.在本发明要解决的技术问题是提供一种甲泼尼龙琥珀酸钠溶液的配制方法，该配制方法确定了氢氧化钠溶液的加入量，控制药液的ph，所制得的药液，杂质含量较少，药液澄清透明，配制方法简单，易于控制。
8.本发明的另一个目的是，提供了上述甲泼尼龙琥珀酸钠冻干制剂的制备方法，该方法高效，过程易于控制，大大缩短了冻干时长，提高生产效率。
9.以下本发明的技术方案：1 一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干制剂，其特征是在于：当为40mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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50.68mg，一水磷酸氢二钠
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1.60mg，无水磷酸二氢钠
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17.46mg，乳糖
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25.00mg，用10%氢氧化钠溶液调剂ph至7.0-8.0，加注射用水至1ml，专用溶剂为0.98ml含8.8g苯甲醇的注射用水;2 当为125mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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158.38mg，一水磷酸氢二钠
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1.60mg，无水磷酸二氢钠
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17.40mg，用10%氢氧化钠溶液调剂ph至7.0-8.0，加注射用水至2ml,专用溶剂为1.95ml含17.6g苯甲醇的注射用水;3 当为500mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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633.50mg，一水磷酸氢二钠
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6.40mg，无水磷酸二氢钠
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69.60mg，用10%氢氧化钠溶液调剂ph至7.0-8.0，加注射用水至4ml或8ml,500mg/4ml专用溶剂为3.75ml含33.7g苯甲醇的注射用水;500mg/8ml专用溶剂为7.8ml含70.2g苯甲醇的注射用水;4 当为1g规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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1.28g，一水磷酸氢二钠
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12.80mg，无水磷酸二氢钠
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239.20mg，用10%氢氧化钠溶液调剂ph至7.0-8.0，加注射用水至8ml或16ml,专用溶剂为7.6ml含66.8g苯甲醇的注射用水;5 当为2g规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：
琥珀酸甲泼尼龙
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2.53g，一水磷酸氢二钠
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25.60mg，无水磷酸二氢钠
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278.00mg，苯甲醇
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273mg，用10%氢氧化钠溶液调剂ph至7.0-8.0，加注射用水至30.6ml;无专用溶剂。
10.本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠溶液的制备方法，其步骤为：1 10%氢氧化钠溶液配制：取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制成10%的氢氧化钠水溶液，备用；2 取总量40%-60%的灭菌注射水加入处方量的无水磷酸二氢钠，一水磷酸氢二钠，乳糖（仅适用于40mg规格）溶解后，降温至8-15℃，加入琥珀酸甲泼尼龙，以3000rpm-5000rpm转速剪切搅拌5-10min，成均匀混悬液；3 在混悬液中加入10%氢氧化钠溶液，以8000rpm-15000rpm转速高速剪切，药液温度保持8-15℃至琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清透明，加入苯甲醇（仅适用于2g规格），搅拌至药液澄清透明后，加注射用水至处方量；4 中间体药液经0.2um滤膜或滤芯过滤后，得散装药液；5 散装药液灌装至注射剂瓶中，半压塞。
11.其特征在于：步骤（2）中琥珀酸甲泼尼龙需在辅料溶液降温至8-15℃后加入；步骤（2）中琥珀酸甲泼尼龙药液经3000rpm-5000rpm高速剪切成为均匀混悬液；步骤（3）中氢氧化钠的加入量与琥珀酸甲泼尼龙加入量的物质量比为0.8-1.0；步骤（3）中加入氢氧化钠溶液后经8000rpm-15000rpm高速剪切1h-3h，至药液澄清透明；步骤（4）中中间体药液经过0.2um滤膜或滤芯；步骤（5）中灌装过程在百级条件下完成；加入原料药前后，药液温度始终保持在8-15℃；散装药液ph范围为7.4-7.7。
12.本发明提供了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干制剂的冻干工艺，其步骤为：冻干工艺包括搁板预冷、预冻、一次干燥及解析干燥四个步骤；(1) 搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(2) 预冻：将导热油理论设置温度为-35℃~-40℃，设定时间1
ꢀ‑
240min，保温60-180min；(3) 一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为5-20 ℃，设定时间1
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60min，保温30-240 min，压力为20~40pa；第二阶段导热油理论设置温度为20-30℃，设定时间30-120min，保温60-240 min压力为20~40pa；(4) 解析干燥：导热油理论设置温度为30 ℃，设定时间1min，保温300-480min。整个过程中，真空度为极限真空;
(5)待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖。
13.其特征在于：（1）采用高温干燥，加快水分升华速率，缩短冻干时间，提高生产效率;（2）步骤（2）至步骤（5）中设定时间为1min代表使用冻干机最快速率升降温至设定温度;（3）此冻干工艺适用于注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg、125mg、500mg、1g及2g五个规格冻干制剂制备。
14.根据权利要求2所述的专用溶剂配制工艺，其特征在于：取一定量的苯甲醇溶解于灭菌注射用水中，用注射用水定容至处方量，并用经过0.2un滤膜或滤芯，得到专用溶剂。
15.各规格专用溶剂处方如下：由于采用上述技术方案，本发明与现有技术相比，其进步在于：本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠溶液的配制工艺及冻干粉针的制备方法，使用本方法所制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂，产品稳定性良好，单杂与总杂较少，配制工艺简单，过程易于控制，大大缩短了冻干时长，提高生产效率。
具体实施方式
16.下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
17.实施例1：本实施例提供了40mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及制备方法；当为40mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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50.68mg，一水磷酸氢二钠
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1.60mg，无水磷酸二氢钠
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17.46mg，乳糖
…………………………………
25.00mg，用10%氢氧化钠溶液
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46.8mg，加注射用水至1ml，专用溶剂为0.98ml含8.8g苯甲醇的注射用水。
18.药液配制：配制药液1000ml(1) 10%氢氧化钠溶液配制：取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制成10%的氢氧化钠水溶液，备用；(2) 取总量60%的灭菌注射水加入处方量的无水磷酸二氢钠，一水磷酸氢二钠，乳糖溶解后，降温至10℃，加入琥珀酸甲泼尼龙，以5000rpm转速剪切搅拌5min，成均匀混悬液；(3) 在混悬液中加入处方量的10%氢氧化钠溶液，以12000rpm转速高速剪切，药液
温度保持10℃，琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清透明，加注射用水至处方量；(4) 中间体药液经0.2um滤膜或滤芯过滤后，得散装药液，药液ph为7.506；(5) 散装药液灌装至注射剂瓶中，半压塞。
19.冻干工艺：(6) 搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(7) 预冻：将导热油理论设置温度为-35℃，设定时间1min，保温60min；(8) 一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为20 ℃，设定时间1 min，保温30 min，压力为40pa；第二阶段导热油理论设置温度为30℃，设定时间60min，保温30 min压力为40pa；(9) 解析干燥：导热油理论设置温度为30 ℃，设定时间1min，保温300min。整个过程中，真空度为极限真空；(10) 待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖，完成冻干操作。
20.专用溶剂配制：取8.8g的苯甲醇溶解于灭菌注射用水中，用注射用水定容至980ml，并用经过0.2un滤膜或滤芯，得到专用溶剂。
21.实施例2：本实施例提供了125mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及制备方法；当为125mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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158.38mg，一水磷酸氢二钠
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1.60mg，无水磷酸二氢钠
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17.40mg，10%氢氧化钠溶液
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146.26mg，加注射用水至2ml，专用溶剂为1.95ml含17.6g苯甲醇的注射用水。
22.药液配制：配制药液1000ml(1) 10%氢氧化钠溶液配制：取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制成10%的氢氧化钠水溶液，备用；(2) 取总量50%的灭菌注射水加入处方量的无水磷酸二氢钠，一水磷酸氢二钠，乳糖溶解后，降温至8℃，加入琥珀酸甲泼尼龙，以4000rpm转速剪切搅拌8min，成均匀混悬液；(3) 在混悬液中加入处方量的10%氢氧化钠溶液，以15000rpm转速高速剪切，药液温度保持9℃，琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清透明，加注射用水至处方量；(4) 中间体药液经0.2um滤膜或滤芯过滤后，得散装药液，药液ph为7.514；(5) 散装药液灌装至注射剂瓶中，半压塞。
23.冻干工艺：(6) 搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(7) 预冻：将导热油理论设置温度为-40℃，设定时间1min，保温60min；
(8)一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为15℃，设定时间1min，保温60min，压力为30pa；第二阶段导热油理论设置温度为30℃，设定时间90min，保温30 min压力为40pa；(9) 解析干燥：导热油理论设置温度为30℃，设定时间1min，保温240min。整个过程中，真空度为极限真空；(10) 待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖，完成冻干操作。
24.专用溶剂配制：取8.8g的苯甲醇溶解于灭菌注射用水中，用注射用水定容至975ml，并用经过0.2un滤膜或滤芯，得到专用溶剂。
25.实施例3本实施例提供了500mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及制备方法；当为500mg规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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633.50mg，一水磷酸氢二钠
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6.40mg，无水磷酸二氢钠
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69.60mg，10%氢氧化钠溶液
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612.63mg，加注射用水至4ml或8ml；500mg/4ml专用溶剂为3.75ml含33.7g苯甲醇的注射用水；500mg/8ml专用溶剂为7.8ml含70.2g苯甲醇的注射用水。
26.药液配制：配制药液1000ml(1)10%氢氧化钠溶液配制：取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制成10%的氢氧化钠水溶液，备用；(2)取总量50%的灭菌注射水加入处方量的无水磷酸二氢钠，一水磷酸氢二钠，乳糖溶解后，降温至10℃，加入琥珀酸甲泼尼龙，以5000rpm转速剪切搅拌8min，成均匀混悬液；(3)在混悬液中加入处方量的10%氢氧化钠溶液，以13000rpm转速高速剪切，药液温度保持10-12℃，琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清透明，加注射用水至处方量；(4)中间体药液经0.2um滤膜或滤芯过滤后，得散装药液，药液ph为7.563；(5)散装药液灌装至注射剂瓶中，半压塞。
27.冻干工艺：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg/4ml规格冻干工艺：(6)搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(7)预冻：将导热油理论设置温度为-40℃，设定时间1min，保温60min；(8)一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为20 ℃，设定时间1 min，保温90 min，压力为30pa；第二阶段导热油理论设置温度为30℃，设定时间90min，保温30 min压力为40pa；(9) 解析干燥：导热油理论设置温度为30℃，设定时间1min，保温270min。整个过
程中，真空度为极限真空。
28.(10) 待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖，完成冻干操作。
29.注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg/8ml规格冻干工艺：(11) 搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(12) 预冻：将导热油理论设置温度为-40℃，设定时间100min，保温60min；(13) 一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为10 ℃，设定时间1 min，保温180 min，压力为30pa；第二阶段导热油理论设置温度为30℃，设定时间120min，保温90 min压力为40pa；(14) 解析干燥：导热油理论设置温度为30℃，设定时间1min，保温390min。整个过程中，真空度为极限真空；(15) 待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖，完成冻干操作。
30.专用溶剂配制：取8.4g的苯甲醇溶解于灭菌注射用水中，用注射用水定容至938ml，并用经过0.2un滤膜或滤芯，得到500mg/4ml规格专用溶剂；取8.8g的苯甲醇溶解于灭菌注射用水中，用注射用水定容至975ml，并用经过0.2un滤膜或滤芯，得到专用溶剂。
31.实施例4本实施例提供了1g规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及制备方法；当为1g规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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1.27g，一水磷酸氢二钠
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12.80mg，无水磷酸二氢钠
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239.20mg，10%氢氧化钠溶液
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1.18g，加注射用水至8ml或16ml；专用溶剂为7.6ml含66.8g苯甲醇的注射用水。
32.药液配制：配制药液1000ml(1) 10%氢氧化钠溶液配制：取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制成10%的氢氧化钠水溶液，备用；(2) 取总量50%的灭菌注射水加入处方量的无水磷酸二氢钠，一水磷酸氢二钠，乳糖溶解后，降温至8℃，加入琥珀酸甲泼尼龙，以4000rpm转速剪切搅拌8min，成均匀混悬液；(3) 在混悬液中加入处方量的10%氢氧化钠溶液，以15000rpm转速高速剪切，药液温度保持9℃，琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清透明，加注射用水至处方量；(4) 中间体药液经0.2um滤膜或滤芯过滤后，得散装药液，药液ph为7.534；(5) 散装药液灌装至注射剂瓶中，半压塞。
33.冻干工艺：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1g/8ml规格冻干工艺：
(6) 搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(7) 预冻：将导热油理论设置温度为-40℃，设定时间180min，保温60min；(8) 一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为10 ℃，设定时间1 min，保温180min，压力为30pa；第二阶段导热油理论设置温度为20℃，设定时间90min，保温120min压力为30pa；(9) 解析干燥：导热油理论设置温度为30℃，设定时间60min，保温360min。整个过程中，真空度为极限真空；(10) 待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖，完成冻干操作。
34.注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1g/16ml规格冻干工艺：(11) 搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(12) 预冻：将导热油理论设置温度为-40℃，设定时间180min，保温120min；(13) 一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为10 ℃，设定时间180 min，保温210min，压力为30pa；第二阶段导热油理论设置温度为20℃，设定时间90min，保温180min，压力为30pa；(14) 解析干燥：导热油理论设置温度为30℃，设定时间60min，保温390min。整个过程中，真空度为极限真空；(15) 待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖，完成冻干操作。
35.专用溶剂配制：取8.4g的苯甲醇溶解于灭菌注射用水中，用注射用水定容至950ml，并用经过0.2un滤膜或滤芯，得到专用溶剂。
36.实施例5本实施例提供了2g规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及制备方法；当为2g规格注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，配方组成为：琥珀酸甲泼尼龙
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2.53g，一水磷酸氢二钠
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25.60mg，无水磷酸二氢钠
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278.00mg，苯甲醇
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273mg，10%氢氧化钠溶液
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2.36g，加注射用水至30.6ml，无专用溶剂。
37.药液配制：配制药液1000ml(1)10%氢氧化钠溶液配制：取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制成10%的氢氧化钠水溶液，备用；(2)取总量60%的灭菌注射水加入处方量的无水磷酸二氢钠，一水磷酸氢二钠，乳糖溶解后，降温至10-12℃，加入琥珀酸甲泼尼龙，以5000rpm转速剪切搅拌10min，成均匀混
悬液；(3)在混悬液中加入处方量的10%氢氧化钠溶液，以15000rpm转速高速剪切，药液温度保持10-15℃，琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清透明，加入处方量苯甲醇，搅拌至药液澄清透明后，加注射用水至处方量；(4)加注射用水至处方量；(5)中间体药液经0.2um滤膜或滤芯过滤后，得散装药液，药液ph为7.543；(6)散装药液灌装至注射剂瓶中，半压塞；冻干工艺：(1)搁板预冷：启动冻干机，对搁板进行预冷，预冷温度设置为10℃，预冷后开始预冻；(2)预冻：将导热油理论设置温度为-40℃，设定时间240min，保温120min；(3)一次干燥：此过程分为两个阶段，第一阶段导热油理论设置温度为5℃，设定时间1 min，保温180min，压力为30pa；第二阶段导热油理论设置温度为20℃，设定时间150min，保温360min，压力为30pa；(4)解析干燥：导热油理论设置温度为30℃，设定时间60min，保温480min。整个过程中，真空度为极限真空；(5) 待冻干机解析干燥完成后，压力升测试通过；冻干程序结束后，充入高纯度氮气至800 mbar后进行压塞轧盖，完成冻干操作。
38.对实施例1至实施例5所得的各规格甲泼尼龙琥珀酸钠冻干制剂进行中间体药液24h稳定性研究（2-8℃保存）、影响因素（高温60℃、光照4500lx）进行研究，结果如下： 表1 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠中间体药液稳定性研究结果表2实施例1影响因素检测结果
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表3实施例2影响因素检测结果表4实施例3影响因素检测结果表5实施例4影响因素检测结果
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表6实施例5影响因素检测结果本发明所制得的甲泼尼龙琥珀酸钠冻干制剂，物理化学性质稳定，药效性能良好，单杂及总杂较少，水分含量较低，适合长期储存；药液配制中确定了氢氧化钠的加入量，简化了制备过程，过程易于控制，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠各规格制剂在30小时内均能完成，大大缩短了冻干时长，提高了生产效率。
39.虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定。